Il RUOLO DELL’ETA’ NELLA MALATTIA DI PARKINSON

2.3.1 Sottotipi di Malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è un disordine altamente eterogeneo dal punto di vista clinico, tanto che è stato proposto di parlare di “Malattie di Parkinson”. Diversi Autori si sono proposti di definire sottotipi di Malattia di Parkinson in base a caratteristiche cliniche o demografiche di malattia. Sottotipizzare la malattia rappresenta un’opportunità per poter migliorare i metodi di ricerca, trovare una cura o strategie terapeutiche migliori, oppure per aiutare i clinici a indirizzare pazienti verso strategie terapeutiche già esistenti. Vista la natura cronica, progressiva e sfaccettata della Malattia di Parkinson, sono stati utilizzati diversi modi per definire i sottotipi fenotipici di Malattia. Ad esempio questi possono basarsi su caratteristiche motorie (come il tremore), fattori cognitivi, età di esordio, tasso di progressione o l’insorgenza di un sintomo a un certo punto del decorso clinico (come la demenza). Esistono poi i sottotipi eziologici, ad esempio forme di Malattia geneticamente determinate e forme apparentemente non genetiche. A loro volta i sottotipi eziologici potrebbero corrispondere a un fenotipo distintivo e caratteristico (come succede, per esempio, nei casi di Malattia di Parkinson dovuta alla mutazione del gene per la parkina), mentre in altri casi potrebbero avere un fenotipo simile a quello di Malattia di Parkinson idiopatica (come succede nella Malattia di Parkinson associata a mutazioni di LRRK2). Tuttavia confondere i concetti di sottotipo fenotipico ed eziologico potrebbe essere fuorviante. Le classificazioni dei diversi sottotipi fenotipici possono essere empiriche, basate cioè sull’osservazione clinica dell’eterogeneità di malattia, oppure “data-driven”, cioè induttive, utilizzando relazioni tra variabili per individuare gruppi all’interno degli individui, senza ipotesi a priori su come le variabili dovrebbero contribuire alla sottotipizzazione. I più frequenti sottotipi fenotipici empirici sono: Malattia di Parkinson “tremore dominante” (Tremor dominant – TD) contro “non tremore dominante” (oppure rigido-acinetica; postural instability gait disorder - PIGD) e Malattia di Parkinson a esordio

precoce (Early onset Parkinson Disease - EOPD) contro esordio tardivo (Late onset Parkinson Disease - LOPD). Per quanto riguarda i fenotipi “induttivi”, invece, una metanalisi di van Rooden e colleghi che ha revisionato l’intero spettro clinico di malattia ha individuato i profili “esordio tardivo e malattia a rapida progressione” ed “esordio in giovane età e a lenta progressione”. I sottotipi tremore dominante, PIGD ed indeterminato sono generalmente definiti secondo i metodi usati da Jankovic et al come la somma dei punteggi sul tremore all’UPDRS III (storia clinica di tremore all’arto, tremore di riposo al capo, agli arti superiori, a quelli inferiori, tremore posturale o di azione all’esame clinico) diviso la somma dei punteggi “PIGD” (instabilità posturale e della marcia all’esame clinico, al cammino, freezing e cadute) (Jankovic et al. 1990). Il valore del rapporto così ottenuto individua i sottotipi clinici nel seguente modo:

• ≤ 1 = PIGD; • >1.5 = TD;

• 1.0-1.5 = Indeterminato.

Un’ulteriore classificazione comunemente utilizzata divide i fenotipi in tremore- dominante, rigido-acinetico e misto. I pazienti sono assegnati all’uno o all’altro gruppo in base al giudizio di Esperti oppure in base alla distribuzione degli score UPDRS III tra item legati al tremore e item legati a caratteristiche assiali (parola, espressione facciale, postura, marcia, instabilità posturale). Questi sistemi di classificazione, con le loro variazioni, sono globalmente detti “sottotipizzazione motoria tradizionale”. I cut-off di età considerati per definire i sottotipi di esordio precoce e tardivo variano a seconda degli studi, ma generalmente sono 40 oppure 50 anni (Marras and Lang 2013).

I sottotipi potrebbero riflettere basi eziopatogenetiche diverse di Malattia; al contrario sintomi che tengono a co-insorgere e a progredire insieme, come il fenotipo PIGD e il declino cognitivo, potrebbero rispecchiare basi neruropatologiche comuni o parallele. Per quanto riguarda l’eziopatogenesi, le differenze fenotipiche potrebbero essere dovute a eziologie diverse, con importanti implicazioni nella ricerca di base, o a fattori paziente-specifici in grado di modificare il fenotipo di uno stesso processo morboso. Se i sottotipi di Malattia di Parkinson risultano da cause e processi fisiopatologici indipendenti, allora

possono essere considerate malattie diverse. D’altra parte, se c’è una causa comune allora i sottotipi devono risultare da fattori propri del paziente, come ad esempio l’età, in grado di modificare le manifestazioni di malattia, come la progressione clinica. Questi due modelli hanno importanti implicazioni nella pianificazione degli studi di ricerca. Se i sottotipi hanno fattori causali comuni e le loro differenze stanno in fattori modificatori propri del paziente, studi osservazionali riguardo all’eziologia saranno in grado di individuare i fattori causali all’interno di pazienti di sottogruppi diversi raggruppati insieme. D’altra parte, se i sottotipi hanno alla base eziologie diverse, quando in uno studio osservazionale di coorte i pazienti con sottogruppi diversi sono considerati insieme, gli studi eziologici otterranno una stima falsata del ruolo di determinati fattori causali o, nel peggiore dei casi, saranno completamente incapaci di individuarne. Tuttavia questi due modelli non sono mutuamente esclusivi, e il fenotipo potrebbe dipendere dalla comunione di diversi fattori eziologici e sottotipo-specifici. I sottotipi, inoltre, fornirebbero un ausilio nella ricerca clinica di nuovi trattamenti, permettendo di dividere i pazienti in gruppi con diversa risposta alla terapia. Ad esempio, reclutare insieme pazienti con una verosimile migliore risposta terapeutica riduce le dimensioni del campione. È noto in pratica clinica che esiste una diversa suscettibilità alla terapia dopaminergica con Levodopa e con dopamino agonisti, e variabili risposte sono descritte nel beneficio clinico e nell’insorgenza di complicanze motorie. Nella sezione motoria dell’UPDRS si descrivono punteggi “responsivi a levodopa” e “non responsivi a levodopa”. Mentre la bradicinesia e la rigidità sono i punti maggiormente sensibili alla terapia dopaminerigica, l’instabilità posturale e della marcia ne sono maggiormente resistenti, e di conseguenza il tradizionale sottotipo motore “PIGD” è tendenzialmente meno responsivo alla terapia rispetto ai tipi “TD” o misto. Il tremore parkinsoniano, tuttavia, ha una responsività variabile alla levodopa (Marras and Lang 2013).