L’utilizzo della creatininemia risulta poco utile nell’identificare un danno precoce in quanto assistiamo a modifiche significative solo in caso di danno avanzato; più sensibile risulta essere l’utilizzo della clearance della creatinina calcolata attraverso la scintigrafia renale (difficile da attuare di routine) o le varie formule (CKD-EPI, MDRD, Crockfort-Gault). Nell’ultimo decennio molti ricercatori hanno posto l’attenzione sul possibile utilizzo di metodiche non invasive e ripetibili (come l’ecocolorDoppler dei vasi renali) come marcatori di danno renale precoce nella SS e in altre patologie autoimmuni.
Uno dei primi lavori volti ad analizzare il possibile ruolo dell’ecocolorDoppler dei vasi renali in questa popolazione di pazienti è quello di Rivolta e coll. Questo studio comprendeva un gruppo di controllo e un gruppo di 25 pazienti (16 con forma limitata, 9 con forma diffusa) non ipertesi né diabetici, con durata media di malattia di 8 anni, nessuno con danno renale rilevabile attraverso gli esami ematici e delle urine. I due gruppi, sovrapponibili per le principali caratteristiche antropologiche, avevano una significativa differenza se confrontati per IRR che risultava incrementato nei pazienti con SS. Nello studio è stato misurato l’IRR a vari livelli (arteria renale, arterie interlobari) e i risultati dimostrano una riduzione significativa dell’IRR tra le arterie interlobulari e i vasi corticali, esprimendo un aumento della resistenza al flusso a valle delle arterie interlobulari; tale dato è in accordo con i reperti istologici renali nella SS, che mostrano un restringimento diffuso e simmetrico del calibro dei vasi di piccolo e medio calibro. Nei pazienti sclerodermici l’entità dell’aumento dell’IRR risultava correlato alla durata di malattia. In questo primo studio non era presente una correlazione tra IRR e clearance della creatinina né tra IRR e severità di malattia (Rivolta, 1996).
Nel 2001 Aikmbaev e coll hanno effettuato uno studio su un piccolo gruppo di pazienti sclerodermiche analizzando il comportamento dell’IRR in relazione al coinvolgimento renale. Hanno arruolato 22 pazienti suddividendole in due gruppi in base alla presenza di ridotta funzione renale dimostrando che quando era presente coinvolgimento renale si registrava un incremento dell’IRR. In questo studio l’IRR correlava anche con età e durata di malattia. (Aikmbaev 2001).
Il gruppo di ricerca che più di tutti ha pubblicato lavori sulla relazione tra IRR e SS è quello romano di Rosato e Gigante.
Nel 2012 hanno arruolato 30 pazienti (età media 44 anni (range 23-69), 9 con forma limitata, 21 con forma diffusa) non in trattamento con ACE inibitori e senza malattia renale nota. La funzionalità renale è stata ottenuta tramite esami ematici (eGFR) e scintigrafia renale con TC99mDTPA (mGRF); sono stati inoltre acquisiti i pattern capillaroscopici per ogni
paziente. I risultati hanno dimostrato che la rigidità vascolare nel rene del paziente con SS è superiore rispetto ai controlli e che esiste una correlazione tra mGFR e IRR e tra aumento di IRR e riduzione di mGFR col progredire del danno vascolare alla videocapillaroscopia. Il valore medio di IRR era 0.60. Gli autori spiegano la presenza di valori di IRR relativamente bassi con l’assenza di coinvolgimento renale nella loro popolazione e ipotizzano che nelle fasi iniziali di malattia renale nel paziente sclerodermico mGFR e IRR siano sostanzialmente normali. Un altro dato che emerge da questo lavoro è che l’incremento dell’IRR e la riduzione della mGFR sono correlati con l’avanzamento del quadro capillaroscopico: questo suggerisce che il meccanismo alla base questi eventi sia il danno micro vascolare (Rosato 2012).
Nel 2013 lo stesso gruppo di ricerca ha utilizzato l’IRR per monitorare la crisi renale sclerodermica pubblicando un caso clinico dal quale si deduce che, in caso crisi renale sclerodermica, si assiste ad un aumento precoce e prolungato dell’IRR che può essere utilizzato per il monitoraggio della risposta alle terapie (Rosato 2013).
Uno studio su 19 pazienti condotto da Gigante e coll nel 2014 ha messo in relazione la disfunzione autonomica del paziente sclerodermico con l’IRR. In particolare è stata effettuata l’analisi delle variazioni della frequenza cardiaca registrata all’Holter ECG delle 24h ed è stato visto come i pazienti con mancata bradicardizzazione durante le ore notturne presentavano elevati libelli di IRR rispetto ai pazienti con conservato ritmo
circadiano. Gli autori mettono questi dati in relazione all’iperattività simpatica che si riflette in una vasocostrizione del microcircolo (Gigante 2014).
A sostegno dell’evidenza di una correlazione tra danno sclerodermico e aumento della rigidità del microcircolo possiamo citare i dati dello studio di Gigante e coll dove emerge la correlazione tra IRR e riduzione del rapporto tra ventilazione per minuto e emissione di CO2 (VE/VCO2) e tra IRR e picco di uptake dell’ossigeno al test cardiopolmonare. Suddividendo i pazienti secondo il grado di danno capillaroscopico si otteneva una correlazione tra ridotta performance al test cardiopolmonare e pattern capillaroscopico. Questi risultati dimostrano che il danno strutturale vascolare si verifica in vari distretti ed è alla base del danno renale, polmonare e cardiaco (Gigante 2015).
In un ulteriore studio Gigante e coll hanno analizzato la correlazione tra iperuricemia e danno microvascolare, dimostrando che ad un incremento della concentrazione sierica di acido urico corrisponde un valore di IRR aumentato; l’iperuricemia inoltre correlava con valori di PAPs più elevati e ridotta clearance della creatinina (Gigante 2016). La relazione iperuricemia e rigidità vascolare è stata dimostrata da numerosi autori. In particolare il gruppo di Boddi e coll e Viazzi e coll avevano già evidenziato un incremento dell’IRR nei pazienti ipertesi come espressione del danno vascolare e tubulo-interstiziale precoce (Berni 2010, Viazzi 2007).
Sempre Gigante e coll hanno studiato la presenza del danno renale e cardiaco nel paziente sclerodermico con l’intento di identificare dei marker precoci di danno per poter diagnosticare precocemente la sindrome cardio-renale, spesso presente nel paziente con sclerosi sistemica. In un loro studio hanno descritto che il rapporto tra massa miocardica e superficie corporea (LVM/BSA) correla con la rigidità arteriosa intraterale espressa dalla correlazione di questo valore con incremento degli indici Doppler (IRR, PI); in particolare, nel paziente sclerodermico, questi valori sono aumentati rispetto al soggetto sano. Tali valori aumentano soprattutto nel sottogruppo di pazienti con storia di ulcere digitali rispetto a quelli senza ulcere (Gigante 2016).
Sono stati effettuati anche studi per verificare la risposta dell’IRR alla somministrazione di agenti vasodilatanti come Iloprost. In un tessuto normale le prostacicline sono rilasciate nel tessuto dalle piastrine e dall’endotelio vascolare e inibiscono la produzione di endotelina, un potente vasocostrittore. I pazienti con SS hanno elevati livelli di endotelina I e sono noti per essere inclini alla tossicità da ciclosporina, un agente che causa
vasocostrizione e l'incremento dell'endotelina I. Inoltre ci sono evidenze che l’endotelina I giochi un ruolo nella SRC (Denton 2009). Iloprost è un analogo della prostaciclina con effetto vasodilatatore e antiaggregante; a livello renale determina un incremento del flusso renale dilatando l’arteriola afferente e efferente, senza modificare la clearance della creatinina. Scorza e coll hanno comparato l’effetto di Iloprost e nifedipina a livello renale e hanno dimostrato che l’IRR si riduce in maniera significativa dopo infusione di iloprost mentre questo non avviene dopo somministrazione di nifedipina (Scorza 1997).
Come si evince dai lavori citati precedentemente, gran parte degli studi disponibili sull’IRR nel paziente sclerodermico si sono concentrati sul ruolo di questo indice nel rappresentare un aumento della rigidità del microcircolo a livello renale, espressione di una rigidità arteriosa presente in diversi distretti (polmonare, cardiaco e cutaneo). Mancano lavori che indaghino il ruolo dell’IRR come espressione del rimaneggiamento del compartimento tubulo-interstitiale con incremento della componente fibrotica legata alla sclerosi sistemica.