Recentemente si è sviluppata l’idea che il lattato, un prodotto del metabolismo cerebrale, possa fungere da gliotrasmettitore. Oltre ai trasmettitori “classici”, infatti, gli astrociti possono produrre e rilasciare anche acido lattico; esistono prove sempre più consistenti di una sua azione nella cosiddetta “volume
transmission” a livello del SNC (Bergersen e Gjedde, 2012). Gli astrociti ricavano il
lattato dalla glicolisi o dal glucosio trasportato nel circolo sanguigno. Il lattato si diffonde secondo un gradiente di concentrazione 1) a livello intracellulare, 2) attraverso le gap junctions tra gli astrociti, 3) nello spazio extracellulare attraverso i trasportatori di acidi monocarbossilici (MCT), 4) nello spazio extracellulare lungo i processi neuronali e astrocitari e 5) nei neuroni vicini e in altri tipi cellulari attraverso MCT (Gundersen et al., 2015). Il lattato liberato dagli astrociti mediante i meccanismi appena elencati potrebbe agire come mediatore autocrino sui recettori degli astrociti stessi, oppure come mediatore paracrino sui recettori di neuroni o di altre cellule distanti (Bergersen e Gjedde, 2012). All’interno del tessuto nervoso il lattato è in grado di raggiungere distanze notevoli dal punto in cui è stato liberato (Cruz et al., 1999).
29
Durante la formazione dell’acido lattico a partire dal piruvato viene rigenerato anche il NAD+, necessario per alimentare la glicolisi; i trasportatori MCT co-trasportano il lattato con i protoni, in un processo facilitato dal gradiente di concentrazione generato con la produzione del lattato stesso (Mookerjee et al., 2015).
I cambiamenti nel pH che accompagnano questa reazione possono determinare effetti su un’ampia gamma di recettori e canali ionici (Wemmie, 2011), tra cui anche i recettori del glutammato (Makani e Chesler, 2007; Traynelis e Cull-Candy, 1991). Il pH può andare perfino a modificare l’acetilazione degli istoni, e influenzare perciò l’espressione genica (McBrian et al., 2013). Dunque il lattato, attraverso l’aumento del rapporto NADH/NAD+, è in grado di incrementare l’attività dei recettori NMDA, aumentando i livelli intracellulari di Ca2+ e quindi stimolando l’espressione di geni coinvolti nella plasticità sinaptica sia in vitro che in vivo (Yang et al., 2014). Da diversi anni è stato scoperto nel cervello un recettore per il lattato, ovvero il recettore GPR81 accoppiato a proteine G, conosciuto anche come recettore 1 dell’acido idrossicarbossilico (HCA1 o HCAR1) (Bergersen et al., 2012; Bozzo et al., 2013;
Lauritzen et al., 2014). In fettine di ippocampo di ratto, il recettore per il lattato inibisce la produzione di cAMP stimolato dalla forskolina (Lauritzen et al., 2013); nelle colture primarie corticali di topo, invece, è in grado di inibire l’attività dei principali neuroni, anche di quelli GABAergici (Bozzo et al., 2013). Da questi studi emerge come il recettore per il lattato possa controllare l’eccessiva attività neuronale, per esempio in una situazione di stress. Il lattato verrebbe rilasciato dagli astrociti in seguito all’attivazione dei loro recettori adrenergici e andrebbe ad agire sui recettori HCAR1 dei neuroni. Ma finora si tratta di un’ipotesi ancora da verificare (Gundersen et al., 2015). In contrasto con questa regolazione negativa, un altro lavoro ha invece attribuito al lattato un ruolo come mediatore nella regolazione positiva del rilascio di norepinefrina dai neuroni del locus coeruleus: il lattato prodotto dagli astrociti provoca una up-regolazione del cAMP in questi neuroni (Tang et al., 2014).
Gli astrociti sono le uniche cellule del SNC che contengono una grande quantità di glicogeno, rappresentando quindi una chiara sorgente di lattato (Peters et al., 1991). Secondo l’ipotesi della “navetta” del lattato dagli astrociti ai neuroni (the astrocyte-to-neuron lactate shuttle hypothesis o ANLS), l’acido lattico prodotto dalla glicolisi, e utilizzato dagli astrociti come fonte di energia per l’uptake del glutammato liberato dalle sinapsi, è trasportato in entrambe le direzioni dai neuroni attivi (Pellerin e Magistretti, 2012).
30
I neuroni sembrerebbero dipendenti dall’approvvigionamento di lattato per la trasmissione sinaptica (Nagase et al., 2014) e per svolgere funzioni essenziali come la formazione della memoria (Suzuki et al., 2011). Un altro studio ha sottolineato il coinvolgimento del lattato nella plasticità sinaptica: Robinet e Pellerin hanno infatti osservato che il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) aumenta l’espressione del trasportatore per il lattato MCT2, così come l’espressione di altre proteine postsinaptiche (Robinet e Pellerin, 2011). Grazie alle gap junctions gli astrociti hanno una più veloce capacità di assorbire e diffondere il lattato rispetto al trasferimento del lattato ai neuroni vicini; possono inoltre veicolare il glucosio ai neuroni (Gandhi et al., 2009).
I processi astrocitari più sottili che circondano le sinapsi non contengono mitocondri ma utilizzano le riserve di glicogeno o i composti ad alta energia contenenti fosfato, che diffondo negli astrociti fino a questa sede, come fonte di energia. I processi di glicogenolisi e glicolisi a livello dei processi astrocitari portano ad un aumento sia intracellulare che extracellulare (attraverso i trasportatori MCT) delle concentrazioni di lattato (Lavialle et al., 2011).
Anche i neuroni attivati sarebbero in grado di produrre acido lattico a partire dal glucosio fornito loro dall’ambiente, senza ricorrere alla glicogenolisi; questo meccanismo è stato riportato nel cervelletto a livello delle fibre rampicanti in seguito a stimolazione dei recettori AMPA delle cellule del Purkinje (Caesar et al., 2008). L’attivazione di questi neuroni si traduce in un aumento del lattato extracellulare, delle correnti postsinaptiche, del flusso sanguigno e del consumo di glucosio e ossigeno; questo effetto viene inibito con l’impiego del CNQX, antagonista dei recettori AMPA, ma non bloccando la glicogenolisi (Caesar et al., 2008).
Riassumendo, il lattato extracellulare rilasciato dalle sinapsi eccitatorie o dai processi astrocitari sarebbe in grado di attivare il recettore HCAR1 e verosimilmente altri recettori per il lattato presenti su diversi neuroni, attraverso il meccanismo della
volume transmission da e verso gli astrociti. La localizzazione selettiva del
trasportatore per il lattato MCT2 (Bergersen et al., 2005) così come del recettore per il lattato HCAR1 (Lauritzen et al., 2014) a livello della membrana postsinaptica, e nei compartimenti intracellulari delle spine dendritiche glutammatergiche, suggeriscono che il lattato costituisce un punto d’incontro tra la trasmissione sinaptica e quella neurogliale (Gundersen et al., 2015).
31