CAPITOLO 2 – Monitoraggio terapeutico
2.2 Monitoraggio endoscopico
2.2.1 Definizione dell’attività endoscopica di malattia
Il Crohn's disease endoscopic index of severity (CDEIS)345 e il Simple Endoscopic Score of Crohn’s Disease (SES-CD)346 sono gli indici endoscopici di attività di malattia a livello luminale utilizzati correntemente nei trials clinici, in quanto altamente riproducibili e validati prospettica- mente, ma sono scarsamente implementati nella pratica clinica routinaria per la loro relativa complessità e il tempo richiesto per il loro calcolo. Data la stretta correlazione esistente tra i due (CDEIS = 0.76 x SES-CD + 0.29), la maggior praticità di utilizzo del SES-CD ha reso quest’ultimo indice lo strumento preferito per la quantificazione endoscopica del carico di malattia. Per calcolare il SES-CD occorre dividere l’intestino esplorato in 5 segmenti (ileo terminale, colon ascendente,
trasverso, discendente e sigma-retto) e per ciascuno di essi valutare le 4 variabili mostrate in Tabel- la 2.4 assegnandovi un punteggio da 0 a 3. Tabella 2.4 – SES-CD Variabile Punteggio 0 1 2 3 Dimensioni delle
ulcere Ulcere assenti
Ulcere aftoidi (diametro 0.1 - 0.5 cm) Ulcere grandi (diametro 0.5 - 2 cm)
Ulcere molto grandi (diametro > 2 cm)
Superficie ulcerata 0% < 10% 10 - 30% > 30%
Superficie affetta 0% < 50% 50 - 75% > 75%
Stenosi Assenti Singola, valicabile Multiple, valicabili Non valicabile/i
A seconda dello score ottenuto dalla somma di quelli dei 5 segmenti (totale 0 - 60) è possibile clas- sificare la malattia come segue (Tab. 2.5):337
Tabella 2.5 – Decodifica SES-CD
Punteggio Significato
0 - 2 Remissione endoscopica 3 - 6 Attività endoscopica lieve 7 - 15 Attività endoscopica moderata
> 15 Attività endoscopica severa
L’attività endoscopica della MC, a differenza di quella clinica, sembra possedere rilevanza progno- stica, per esempio nel predire rischio di complicanze. Come dimostrato da Allez et al. la presenza di colite severa, con ulcere profonde, è associata a un maggior rischio di colectomia nei successivi 8 anni.347
Il Rutgeerts score (Tab. 2.6)348 è specificamente dedicato a stimare il rischio di re-intervento chirurgico misurando la severità endoscopica della ricorrenza post-resezione ileo-ciecale della MC a livello anastomotico, nel neo-ileo terminale. Nonostante la mancanza di una validazione formale, il Rutgeerts score offre importanti informazioni prognostiche in quanto il grado di recidiva endo- scopica (che può rimanere del tutto asintomatica) risulta predittiva/proporzionale dell’outcome clinico: la probabilità di riacutizzazione clinica o “chirurgica” cresce esponenzialmente a partire dal grado i2, mentre è trascurabile in caso di remissione (i0) o di minima (i1) ricorrenza endoscopica. A tal proposito, la modulazione del trattamento in funzione dei reperti della sorveglianza endosco- pica post-resettiva (ogni 6-12 mesi) è diventata una pratica comune allo scopo di ottenere una remissione sostenuta.349
Tabella 2.6 – Rutgeerts score
Grado Reperto endoscopico
i0 Assenza di lesioni anastomotiche e nel neo-ileo terminale i1 ≤ 5 ulcere aftoidi
i2 > 5 ulcere aftoidi con mucosa normale tra le lesioni o aree focali con lesioni più estese o ulcere sino a 1 cm confinate alla rima anastomotica ileo-colica
i3 Ileite aftoide estesa, con mucosa diffusamente infiammata i4 Infiammazione diffusa, con ulcere ampie, nodularità e/o stenosi
2.2.2 Mucosal healing
Constatato il fallimento della strategia terapeutica focalizzata alla RC, l’identificazione di nuovi target terapeutici in grado di modificare precocemente la storia naturale della MC è attualmente un ambito di ricerca in continua espansione. Se la maggior parte della letteratura è concorde nel consi- derare i dati endoscopici i principali (ma non unici) strumenti per adempiere allo scopo, vi è molta meno chiarezza riguardo al grado di attività endoscopica che è opportuno raggiungere.338 La mera risposta endoscopica, ovvero la riduzione del SES-CD o del CDEIS di almeno il 50%, non sembra sufficientemente incisiva sugli outcomes, così come la troppo generica remissione endoscopica, che l’International Organization of inflammatory bowel diseases (IOIBD) definisce come un SES-CD di 0-2 punti.350,351
Il più semplice endpoit terapeutico candidato ad assurgere al ruolo di fattore prognostico a lungo termine sembra essere la completa guarigione mucosa intestinale (mucosal healing, MH) con il seguente razionale: il precoce raggiungimento del MH impedirebbe l’inesorabile accumulo di danno tissutale sub-clinico che in ultima analisi può essere responsabile di riacutizzazioni, compli - canze e disabilità. Inoltre il MH è una misura più oggettiva degli indici clinici e non influenzabile dall’effetto placebo quando utilizzato come endpoit nei trials clinici.352 Anche se è stato stabilito che la modalità più appropriata per valutare il MH è la ileo-colonscopia con il SES-CD o il CDEIS,353 non vi sono ancora definizioni validate di MH nella MC, complice anche l’effettiva difficoltà nella sua determinazione rispetto alla RCU, a causa delle possibili localizzazioni digiuno- ileali di malattia non facilmente raggiungibili dall’endoscopia. In questi casi, una serie di altri para - metri, come biomarcatori fecali, VCE ed entero-RM, sono stati classicamente usati alla stregua di surrogati del MH, ma sempre in assenza di validazione.354 La maggior parte degli Autori raccoman- da di considerare il MH come l’assenza di qualsiasi ulcerazione endoscopica o come una condizio- ne di SES-CD pari a 0, tuttavia molti studi clinici introducono il concetto nebuloso di MH parziale perché, secondo questa categorica definizione, in una MC severa ed estesa la guarigione di tutte le lesioni tranne una piccolissima ulcera aftoide superficiale verrebbe considerata un mancato raggiungimento dell’endpoit.352
Dopo una iniziale fase di risultati sfavorevoli, con l’introduzione dei potenti farmaci biologi- ci in grado di raggiungere il MH in una proporzione maggiore di pazienti, molti studi hanno evidenziato la correlazione esistente tra MH e robusti outcomes a lungo termine, anche se per la maggior parte si tratta di lavori retrospettivi o analisi post-hoc, e vi sono pochi studi di coorte ampi.355–358. Recenti metanalisi e revisioni sistematiche della letteratura hanno dimostrato in modo incontrovertibile che il raggiungimento del MH riduce il rischio di chirurgia, ospedalizzazione, riacutizzazione clinica, con un beneficio prognostico ulteriore, sempre più significativo con il passare del tempo, del MH completo nei confronti di quello parziale negli studi che hanno operato questa distinzione.354,359,360 Essendo associato a una maggior probabilità di ottenere una RC sostenu- ta in assenza di terapia steroidea, il MH è diventato un importante criterio decisionale per conside- rare la sospensione di importanti trattamenti come i farmaci anti-TNF. Infatti la sospensione di IFX si è dimostrata più sicura (in termini di rischio di riacutizzazione) se è raggiunta la piena guari- gione mucosa.361 Nonostante questo crescente corpus di evidenze sperimentali, attualmente l’approccio predominante al monitoraggio terapeutico è ancora di tipo strettamente clinico: ovvero l’opportunità di intraprendere un’intensificazione del trattamento viene presa in considerazione solo in base al mancato raggiungimento della remissione sintomatologica, o in base all’occorrenza di una ricaduta clinica. Per modificare radicalmente la pratica clinica sarebbe necessario dimostrare la superiorità dell’approccio terapeutico guidato dal MH indipendentemente dai reperti clinici, tramite studi prospettici disegnati ad hoc, come il trial REACT2 (Enhanced Algorithm for Crohn’s Treatment Incorporating Early Combination Therapy) attualmente in corso.