CAPITOLO 2 – Monitoraggio terapeutico
2.3 Verso un monitoraggio integrato
Dato il carattere transmurale e ipoteticamente ubiquitario della MC, il rilievo di una guarigione meramente mucosa a livello ileo-colico può non riflettere il carico lesionale infiammatorio globale, particolarmente nei casi di malattia fistolizzante e stenosante. Pertanto per stimare il livello di guarigione extra-mucosa ed extra-luminale in generale si rende necessaria l’integrazione di molte- plici modalità diagnostiche, tra cui biomarcatori di infiammazione e tecniche di cross-sectional imaging. Tale strategia trova riscontro anche nella pratica clinica, in cui sempre più spesso la deci- sione di intraprendere uno step-up terapeutico viene presa in funzione di criteri non solo clinici, bensì di tipo clinico, laboratoristico e strumentale, per migliorare l’outcome del paziente, come è stato dimostrato anche dal CALM trial (Effect of tight control management on Crohn's disease).362 Inoltre attualmente è in corso un’ulteriore evoluzione degli obiettivi terapeutici nella MC, che si stanno sempre più focalizzando sull’importanza del conseguimento di una remissione completa e trans-murale, la cosiddetta deep remission. Fin da una sotto-analisi dell’EXTEND trial che si prefiggeva di indagare la capacità di ADL di indurre e mantenere un CDAI < 150 associato al pieno MH,363 sono state proposte svariate definizioni di deep remission (comprendenti una variabile
combinazione di elementi tra: MH, RC, strumentale, istologica e normalizzazione dei markers infiammatori), ma nessuna è stata ancora formalmente validata, né è stato stabilito con certezza se perseguire tale obiettivo sia la miglior strada per migliorare la storia naturale della MC.344
Gli indici flogistici più utilizzati nel monitoraggio della MC sono la PCR e la CF. I livelli sierici di PCR sono proporzionali all’estensione della malattia e correlano più fedelmente al grado di attività endoscopica rispetto a quello di attività clinica. Una metanalisi suggerisce un livello di PCR > 5 mg/dl come indice surrogato di infiammazione mucosa attiva, con ottima specificità ma bassa sensibilità.364 Oltretutto fino a ¼ degli affetti da MC presentano sempre valori normali, anche in fase di acuzie, a causa di un polimorfismo del gene della PCR che ne riduce la produzione. Nonostante queste limitazioni, la PCR mantiene un utile ruolo predittivo del rischio di riacutizza- zione, di chirurgia e di risposta ai trattamenti. In particolare, una sua rapida normalizzazione è stata associata all’efficacia della terapia con IFX, mentre la mancata riduzione può predire la perdita di risposta e la presenza di bassi trough levels.365
La CF correla con l’attività endoscopica di malattia meglio del CDAI e della PCR.366 Può essere considerata una valida alternativa all’endoscopia nel predire il MH, la ricorrenza post-operatoria e in generale i flares della MC.367,368 Ad esempio, l’incremento progressivo dei livelli di CF in dosag- gi seriati precede le riacutizzazioni nei pazienti in remissione che hanno interrotto i farmaci anti- TNF,369 mentre bassi livelli predicono una RC prolungata con maggior accuratezza persino dei reperti istologici bioptici di flogosi.370
Tra le tecniche strumentali di monitoraggio della MC si è imposta l’entero-RM, in quanto essa permette di valutare contemporaneamente la malattia murale ed extra-murale, nel tenue come nel colon, senza esporre a radiazioni ionizzanti. Sono stati sviluppati molti indici di RM in grado di quantificare l’attività di malattia, anche se non sempre in modo riproducibile, come il MaRIA score, il Clermont score, il Crohn’s Disease MRI Index (CDMI) e il Magnetic Resonance Entero- graphy Global Score (MEGS).371 Rimola et al. hanno proposto e validato il primo e principale score (MaRIA), basandosi su parametri di RM dimostratisi predittori indipendenti dell’attività endoscopica di malattia valutata con il CDEIS.372 Il MaRIA score segmentale correla con il CDEIS per ciascuno dei sei tratti in cui viene diviso l’intestino: ileo distale, colon ascendente, trasverso, discendente, retto, e viene calcolato con la seguente formula:
1.5 × spessore parietale (mm) + 0.02 × RCE* + 5 × presenza di edema° + 10 × presenza di ulcere˜ * relative contrast enhancement della parete intestinale, definito come [(intensità di segnale parietale post-gadolinio – intensità pre-gadolinio)/(intensità pregadolinio)] x 100 x (SD del rumore di fondo pre-gadolinio/SD post-gadolinio)
° definito come iperintensità parietale nelle sequenze T2-pesate rispetto al segnale del mu- scolo psoas
Il MaRIA score totale, ottenuto dalla somma dei punteggi parziali, mostra una correlazione signifi- cativa con il CDEIS globale (r = 0.83, P < 0.001), i livelli di PCR e l’attività clinica di malattia. Per ogni segmento intestinale, uno score ≥ 7 identifica una MC attiva, mentre la presenza di MC seve- ra è contraddistinta da un punteggio ≥ 11.373
Tutti gli indici clinici, endoscopici e strumentali esaminati finora, pur fornendo preziose informazioni prognostiche indirette, non permettono di inferire alcunché sull’effettivo andamento del carico di danno accumulantesi in anni di malattia, poiché sono delle misure puntuali, ovvero valutano soltanto l’attività e l’estensione della malattia in un determinato momento. Poiché i nuovi trattamenti si propongono un ruolo di disease-modifiers, vi sarà sempre più necessità di dimostrare la loro efficacia nel prevenire l’instaurarsi di danno strutturale progressivo e irreversibile. Il Crohn's disease digestive damage score, o Lèmann index, è stato proposto come possibile strumen- to di monitoraggio del carico lesionale cumulativo in modo longitudinale.147 Il complesso calcolo del Lémann index prevede la suddivisione dell’intero canale alimentare in molti tratti (esofago, stomaco, duodeno, cieco, colon ascendente, trasverso, discendente, sigmoideo, retto, canale anale; il digiuno e l’ileo vengono dividi in tratti di 20 cm) e l’assegnazione di uno score variabile da 0 a 3 ad ogni segmento per ciascuno dei tre “parametri di danno” seguenti: procedure chirurgiche, steno - si, fistole. Questi devono essere valutati di volta in volta con la metodica endoscopica e/o strumen- tale più appropriata a seconda della sede e del tipo di danno. Il punteggio finale si ottiene dalla media dei punteggi dei vari segmenti, moltiplicati per opportuni fattori di correzione.374 Essendo uno score di danno e non di attività di malattia, il Lémann index non è influenzato dal CDAI né dal SES-CD ma solo dagli esiti di tutte le passate fasi di attività della MC, quindi dal tempo trascorso dall’esordio della malattia e dal suo grado di controllo complessivo.