La Figura 6 illustra il meccanismo della reazione di condensazione al- deide-ammina primaria.
Figure 6. Il meccanismo della reazione di condensazione di Schiff, che prevede tre gradini reversibili.
La reazione va avanti attraverso tre gradini reversibili (v. Figura 6): (i) attacco nucleofilo dell’azoto amminico all’atomo di carbonio del carbonile a dare un intermedio a cariche separate; (ii) trasferimento intra molecolare di un H+ dall’ammonio all’ossigeno del carbinolato a formare la carbi- nolammina; (iii) eliminazione di una molecola d’acqua con formazione dell’immina.
L’intero processo è reversibile: il legame C=N (doppio legame cova- lente) è forte, ma è suscettibile di idròlisi, secondo una reazione di equili- brio e la sua formazione è quindi sotto controllo termodinamico. Si deve considerare che il legame covalente (es. il legame singolo C-C o C-N) è tipicamente un legame forte: difficile a formarsi, difficile a rompersi. Lo si definisce inerte e irreversibile: la sua formazione avviene sotto controllo cinetico. All’opposto ci sono le interazioni non-covalenti: (prima fra tut- te il legame di idrogeno): deboli, si stabiliscono velocemente, altrettanto velocemente si rompono, secondo processi di equilibrio: sono interazioni reversibili e labili, la loro formazione è sotto controllo termodinamico. Il legame imminico (C=N) presenta delle proprietà uniche: è forte (è un legame covalente, per di più multiplo), ed è contemporaneamente labile (come il legame di idrogeno). Questa caratteristica consente la sintesi di molecole strutturalmente complesse a partire da una varietà di aldeidi e ammine primarie, secondo reazioni cosiddette one-pot: i reagenti tutti in- sieme nello stesso recipiente che, attraverso una serie di processi reversibili,
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danno il prodotto desiderato in buona resa.
Figure 7. La sintesi della gabbia bistren.
Un esempio è offerto dalla reazione illustrata in Figura 7, che conduce alla formazione di un composto macrobiciclico a forma di gabbia [7].
Due molecole della tetrammima ramificata tren vengono fatte reagire con tre molecole di 1,3-tolil dialdeide. Si forma una molecola a forma di gabbia contenente 6 legami imminici. Tali legami sono soggetti a idrolisi, la gabbia è pertanto instabile e può decomporsi nei reagenti, per esempio all’aggiunta di acido. I legami imminici possono essere facilmente idro- genati, per esempio con NaBH4 in MeOH, a dare l’esammina macrobi- clica detta ‘gabbia bistren’. I legami C-N che si formano sono inerti e la molecola è indefinitamente stabile. Il fatto che cinque molecole si siano organizzate spontaneamente a dare una struttura complessa è reso possi- bile dalla natura reversibile del legame imminico. Infatti i legami C=N si formano e si rompono continuamene e velocemente finché, attraverso un meccanismo trial & error, si ottiene la struttura termodinamicamente più stabile, quella a gabbia. Isolato il prodotto insaturo, si ‘immobilizzano’ i legami imminici attraverso l’idrogenazione.
Le gabbie bistren possono comportarsi da contenitori o ospiti attivi di piccole molecole e ioni e l’ampiezza della cavità ospitante può essere mo- dulata scegliendo opportunamente la dialdeide, che funziona da spaziatore tra le due subunità tetramminiche. Se si vogliono includere anioni, biso- gna rendere appetibile la gabbia dotandola di carica positiva. Lo si può fare
sciogliendo l’esammina in una soluzione a pH 2: in queste condizioni ven- gono protonati i 6 gruppi amminici secondari e lo ione esammonio LH66+ è capace di includere anioni. Per esempio, il recettore LH66+ illustrato in Figura 8 include stabilmente lo ione 99mTcO
4- [8]. La struttura ai raggi X nella stessa Figura mostra che nel complesso [LH6×××99mTcO
4]5+ gli atomi di ossigeno dell’anione stabiliscono interazioni a legame di idrogeno con i gruppi ammonio della cavità.
Figure 8. Una gabbia esa-ammonica che include l’anione 99mTcO
4-. La formula di strut-
tura del recettore LH66+ e la struttura ai raggi X del complesso [LH
6×××99mTcO4]5+ [8]
99mTcO
4- è la specie chimica più facilmente accessibile dell’isotopo me- tastabile 99mTc, emittitore gamma () con un t
1/2 di 6 h, usato in medicina come tracciante radio attivo in decine di milioni di procedure diagnostiche per anno.
Un altro modo di rendere appetibile agli anioni una gabbia bistren è quello di introdurvi preliminarmente due ioni CuII. Ciascun ione CuII va a occupare una subunità tren, stabilendo interazioni coordinative con i quat- tro gruppi amminici. Lo ione rame(II) predilige la penta coordinazione e ha quindi una posizione di coordinazione vacante. Le due posizioni vacanti, una per centro metallico, possono essere occupate dagli atomi donatori di uno ione ambidentato per dare un complesso di inclusione [9]. La Figura 9 mostra la formula di struttura del complesso dinucleare di rame(II) che può comportarsi da recettore per anioni e la struttura ai raggi X del corri- spondente complesso ternario, la cui cavità include uno ione N3- [10].
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Figura 9. Una gabbia ottamminica bistren che include due ioni CuII e, tra i due centri
metallici, un anione coordinante ambidentato: nel caso, lo ione azoturo [10].
Figura 10. A sinistra: M. C. Escher (1896-1972), Stars, 1948, xilografia, 32 cm × 26 cm; a destra: copertina relativa all’articolo in ref. [12].
Nel nostro laboratorio sono state sintetizzate una varietà di gabbie bi- stren con diversi spaziatori e quindi con cavità di diverse dimensioni, capa- ci di includere anioni di diversa natura, tra cui anioni inorganici mono- e poli-atomici, polifosfati, dicarbossilati lineari, nucleosidi, operando con interazioni a volte elettrostatiche, a volte coordinative [11].
Una domanda: le gabbie bistren e i loro complessi metallici sono mo- lecole esteticamente gradevoli? Difficile a dirsi. Quasi mai la gabbia ha ispirato artisti e artigiani, probabilmente per la sua poco nobile funzione di sottrazione della libertà, costrizione in uno spazio angusto, forzata esibizio- ne della vita privata di chi vi è rinchiuso. Per di più di solito il prigioniero è uno dei più teneri e indifesi esseri viventi: un uccellino. Gli umani usano
le gabbie per loro divertimento, ma non ne vanno fieri e non ritengono tali oggetti degni dell’espressione artistica. Un’eccezione tuttavia esiste ed è rappresentata dalla xilografia di M. C. Escher in Figura 10. Gli ospiti delle gabbie sono esseri viventi, due camaleonti, ma non sembrano particolar- mente teneri e non muovono a compassione.
Quest’opera notevole ci ha suggerito un’analoga rappresentazione delle gabbie bistren, riportata sulla destra della Figura 10 e apparsa come coper- tina in un numero della rivista Organic and Biomolecular Chemistry [12]. Al di là dell’analogia formale, l’impatto artistico è ben più modesto.