Ronald E. Gordon
Direttore del Dipartimento di Patologia della Mount Sinai School of Medicine di New York Prof. Gordon
Mi è stato chiesto di affrontare il concetto di dose dipendenza e i miti e le verità della cancerogenicità legate all’amianto. La verità è che l’amianto provoca la fibrosi oltre ad una varietà di tumori in molti organi, la maggior parte a livello di polmoni, mesotelio, tratto intestinale, peritoneo e ovaie e, in misura molto minore, anche in altri tessuti. E’ stato detto che se si volesse attribuire ad un cancro ai polmoni, eccetto per i carcinoidi, l’esposizione all’amianto, dovrebbe essere presente anche la fibrosi polmonare. Questo è un mito. Si tratta di due diverse entità patologiche che possono essere correlate ma solo in determinate condizioni. Queste condizioni includono un’alta esposizione soprattutto all’amianto di anfibolo. Sebbene ci possano essere meccanismi simili, come le citochine e le specie reattive dell’Ossigeno (ROS) che inducono entrambe a condizioni patologiche, esse non sono collegabili. Nella maggior parte dei pazienti si è notato che, quando le esposizioni e il numero complessivo di fibre sono basse, la fibrosi è presente in quantità minima se non nulla ed è principalmente causata da anfiboli. Tuttavia non è questa la causa dei tumori. Spiegherò meglio questo concetto più avanti, ma con bassi livelli di esposizione protratti per un lungo periodo, le fibre causano tumori ai polmoni e mesoteliomi pur in assenza di fibrosi.
La verità è che per sviluppare tumori, le fibre devono essere in grado di raggiungere i tessuti. Questo avviene attraverso la respirazione, l’ingestione, la spinta nei tumori ginecologici, lo spostamento da una parte all’altra ad opera dei macrofagi verso i linfonodi, la pleura o le altre parti del corpo e/o attraverso la scala mobile muco ciliare fino al tratto intestinale se non vengono espulse tramite la tosse.
La verità
L’esposizione più comune avviene attraverso l’inspirazione di fibre che si possono depositare lungo l’intero tratto respiratorio sia superiore che inferiore e causa tumori in
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tutti i siti. Tuttavia il sito più comune per lo sviluppo di fibrosi e di tumori polmonari è costituito dai condotti bronchiali/respiratori e dai condotti alveolari. Questo è anche il luogo dove i macrofagi alveolari si trovano con più frequenza soprattutto durante i processi infiammatori. Da qui le fibre possono venire trasportate dai macrofagi nei dintorni o migrare attraverso i vasi linfatici verso i linfonodi o la pleura. Una volta raggiunta la pleura i macrofagi possono rilasciare le fibre in caso di decesso o rilasciare ROS o citochine o entrambe che possono causare tumori e proliferazione. Possono essere trasportate anche dai pneumociti di tipo II che agiscono sulla cellula direttamente o indirettamente attraverso il rilascio di ROS e citochine. Ciò può causare fibrosi o cancro.
Meccanismi del cancro
Lo sviluppo del cancro può dipendere da interazioni dirette con i cromosomi durante la divisione cellulare o direttamente dai ROS, durante il trasferimento diretto di DNA. Il DNA può anche subire mutazioni indirettamente dai ROS. I risultati sono: o aneuploidia o DNA mutato. Il classico meccanismo di carcinogenesi avviene tramite l’iniziazione, che è DNA mutato o aneuploidia. Ma per determinare questi cambiamenti all’interno di un tumore, esso deve essere favorito e ci deve essere la progressione del tumore stesso che richiede proliferazione. L’amianto può essere completamente cancerogeno laddove sia possibile sia avviare sia favorire o laddove sia possibile semplicemente avviare e successivamente essere favorito da altri fattori come i ROS, citochine o altri agenti quali talco o silice o infezioni che stimolano la produzione di ROS e citochine.
Questo è solo un grafico che mostra i tipi di mutazione che sono stati osservati e segnalati.
Sapendo tutto ciò, ora possiamo affrontare alcuni dei miti e delle verità sui rapporti “dose dipendenti”.
Diciamo innanzitutto che il concetto di soglia è un mito. E’ possibile che qualsiasi quantità di amianto sia causa dello sviluppo di un tumore. Il concetto che una singola esposizione sia causativa è un mito. Tuttavia è possibile che una singola serie di esposizioni possa essere causativa. Il concetto che solo gli anfiboli siano causativi è un mito completo. Svilupperò più avanti tutti questi concetti per spiegare la verità.
Minore è il numero di fibre nell’esposizione, più tempo ci vorrà per sviluppare un tumore. Come si può vedere dai meccanismi precedentemente descritti, può passare del tempo prima che si verifichi l’avanzamento e la progressione. Un esempio perfetto è l’apertura che si verifica durante una serie di esposizioni che causano aneuploidie o lo sviluppo di mutazioni e poi c’è l’avanzamento dovuto alla produzione di molecole ROS o mutazioni supplementari durante una seconda o terza esposizione ognuna delle quali estremamente importante e responsabile dello sviluppo del tumore. Ancora una volta questo dipende anche dal tipo o dalla tossicità della fibra alla quale si viene esposti e dipende dalla quantità di fibre alle quali il lavoratore o il paziente è stato esposto. Pertanto c’è da sottolineare il fatto che contano tutte le esposizioni, maggiori saranno le
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fibre maggiore sarà il rischio. Entrambe si basano sulla maggiore probabilità di iniziazione e promozione. Chiaramente il tempo è fondamentale in quanto un’esposizione minore alle fibre generalmente impiega più tempo a generare tumori, contrariamente alle esposizioni maggiori che porteranno ad uno sviluppo più accelerato del tumore. Se diamo un’occhiata alla statistica noteremmo che i tassi di sopravvivenza sono critici perché se un paziente esposto morisse per un attacco di cuore o per un’altra malattia non correlata nei primi anni, non potremmo inserirlo nell’analisi statistica perché la latenza potrebbe non corrispondere ai tempi in cui è avvenuta esposizione.
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