PIPELINE DI NUOVI ANTIBIOTICI IN COMMERCIO (fonte EMA)

Fidaxomicina

Antibiotico macrociclico a spettro ristretto, prodotto dall’actinomicete Dactylosporangium aurantiacum. Ha azione battericida selettiva verso il Clostridium difficile, inibisce la sintesi dell’RNA da parte dell’enzima bat-terico RNA polimerasi. Attualmente solo Metronidazolo e Vancomicina vengono impiegati con successo nelle infezioni da Clostridium difficile.

La Fidaxomicina si è dimostrata non inferiore alla Vancomicina in termini di efficacia clinica (risoluzione della manifestazione clinica, prevenzione delle recidive), in virtù della selettività verso Clostridium difficile contri-buisce a mantenere in equilibrio la flora intestinale prevenendo le infe-zioni ricorrenti. Viene somministrata per via orale a intervalli di 12 ore, ha un’azione locale e non viene assorbito significativamente nel circolo sistemico. Analogamente ad altri antimicrobici di recente introduzione (es. ceftolozane-Tazobactam), la prescrizione della Fidaxomicina prevede la compilazione di una scheda di monitoraggio che garantisce l’appro-priatezza del trattamento. Tale modalità prescrittiva rispecchia lo sforzo dell’autorità regolatoria a limitare l’uso dei nuovi antibiotici al fine di pre-servarne l’efficacia limitando lo sviluppo di patogeni resistenti.

Ceftarolina

Cefalosporina di 5ª generazione ad ampio spettro, tempo dipendente, attiva contro batteri Gram-negativi e Gram-positivi, incluso MRSA

(Staf-filococco aureo Meticillino-Resistente). La Ceftarolina è il primo antibioti-co beta-lattamiantibioti-co antibioti-con attività intrinseca anti-MRSA. Viene somministrata per via parenterale come Ceftarolina fosamil (profarmaco), convertito dalle fosfatasi sieriche in Ceftarolina attiva, che viene eliminata per via re-nale con un’emivita di 2-3 ore. La Ceftarolina non ha attività verso batteri produttori di ESBL e verso Pseudomonas aeruginosa. È indicata nel tratta-mento della polmonite acquisita in comunità (CAP) e nelle infezioni com-plicate della cute e dei tessuti molli. Si segnala che lo studio registrativo nel trattamento delle CAP è uno studio di non inferiorità con Ceftriaxone come comparator. La Ceftarolina ha un buon profilo di sicurezza, con un’incidenza di reazioni avverse (diarrea, nausea, rash le più comuni) pa-ragonabile con quella dei gruppi di controllo nei trial clinici (vancomicina + aztreonam nelle infezioni cutanee, Ceftriaxone nella CAP).

Telavancina

Antibiotico lipoglicopeptidico con attività verso batteri Gram-positivi, compreso MRSA. La Telavancina è indicata nel trattamento delle infezioni complicate di cute e tessuti molli e nelle polmoniti da MRSA nosocomiali e associate a ventilazione assistita. La Telavancina è un derivato semisinte-tico della Vancomicina, con cui condivide il meccanismo d’azione, inibisce la crescita della parete cellulare legandosi ai precursori di stadio avanza-to del peptidoglicano, prevenendo la polimerizzazione dei precursori e la formazione dei legami crociati, ha inoltre un effetto depolarizzante sulla membrana cellulare. L’attività è di tipo battericida, concentrazione dipen-dente, Telavancina viene somministrata una volta al giorno e ha un’elimi-nazione prevalentemente renale.

Tedizolid

Antibiotico di 2ª generazione della classe degli ossazolidinoni, è indica-to nel trattamenindica-to delle infezioni acute della cute e della struttura cutanea causate da batteri sensibili, tra cui S. aureus, compreso MRSA,

Strepto-ribosomiale batterica 50S. Negli studi registrativi si è osservata in alcu-ni soggetti una riduzione della conta piastrialcu-nica, neutrofila e dei livelli di emoglobina dopo trattamento con Tedizolid, con ritorno ai valori pretrat-tamento dopo interruzione della terapia. L’effetto mielosoppressivo cor-rela con la durata del trattamento.

Oritavancina

Glicopeptide semisintetico strutturalmente correlato alla Vancomi-cina. L’Oritavancina è indicata nel trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea. Rispetto alla Vancomicina ha una maggiore attività e uno spettro più ampio nei confronti di bat-teri Gram-positivi, una attività batbat-tericida concentrazione dipendente e un’emivita di eliminazione più lunga. Agisce inibendo due passaggi fondamentali nella sintesi della parete cellulare, la tranglicosilazione e la transpeptidazione, interrompe inoltre l’integrità della membrana cellula-re, portando a depolarizzazione e permeabilizzazione, con conseguente morte cellulare. Viene somministrata come infusione endovenosa in sin-gola dose di 1200 mg, non sono necessarie dosi di mantenimento perché l’Oritavancina viene eliminata molto lentamente per via renale (emivita di 245 ore), senza subire alcuna modificazione.

Ceftolozane/Tazobactam

Ceftolozane è una cefalosporina con attività battericida, si lega alle PBP (Penicillin Binding Protein) inibendo la sintesi della parete cellulare batte-rica e provocando morte cellulare. Tazobactam è un beta-lattamico strut-turalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di buona parte della beta-lattamsi di classe molecolare A. L’efficacia è stata dimostrata verso batteri Gram-negativi (Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Proteus mira-bilis, Pseudomonas aeruginosa) comprese le Enterobacteriaceae produttrici ESBL, Gram-positivi (Streptococcus spp). Test in vitro indicano che Staphylo-coccus aureus, EnteroStaphylo-coccus faecalis e EnteroStaphylo-coccus faecium non sono sen-sibili a Ceftolozane/Tazobactam. Viene impiegato nel trattamento di infe-zioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta, infeinfe-zioni complicate del tratto urinario. Ceftolozane/Tazobactam è un antibiotico tempo dipen-dente, la somministrazione è per via endovenosa, 3 volte al giorno. La pre-scrizione è soggetta alla compilazione di una scheda di monitoraggio clinico.

Ceftazidime/Avibactam

Associazione di Cefalosporina di III generazione e inibitore non beta-lattamico delle beta-lattamasi. Viene impiegato nel trattamento delle infezioni da batteri Gram-negativi multi resistenti, tra cui infezioni com-plicate intra-addominali, infezioni comcom-plicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite acuta). Ceftazidime/Avibactam è attivo nei confronti delle En-terobacteriaceae, inclusi i ceppi Ceftazidime-resistenti. Altri batteri Gram-negativi come Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanii posso-no posso-non essere sensibili a Ceftazidime/Avibactam a causa di altri meccanismi di resistenza oltre alla produzione di beta-lattamasi. Avibactam è in grado di inibire le carbapenemasi KCP (Klebsiella pneumoniae carbapenemasi).

Dalbavancina

Antibiotico lipoglicopeptidico semisintetico di seconda generazione, pensato per migliorare i glicopeptidi naturali Vancomicina e Teicoplani-na. Dalbavancina è attivo contro batteri Gram-positivi compresi MRSA e MRSE, approvato per il trattamento delle infezioni acute della cute e della struttura cutanea. Dalbavancina agisce legandosi al terminale D-Ala-D-Ala dell’estremità peptidica del peptidoglicano, prevenendo il cross-linking. Viene somministrato per via endovenosa in 2 singole dosi, a distanza di 1 settimana. Lo studio registrativo è uno studio di non inferio-rità di Dalbavancina nei confronti della terapia combinata Vancomicina/

Linezolid. La Dalbavancina ha un buon profilo di sicurezza, sono state ri-portati tassi limitati di nausea, cefalea, diarrea, rash.

Fosfomicina iniettabile

La fosfomicina è un antibatterico scoperto nel 1969, con attività bat-tericida, impiegato per via orale nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie da patogeni sensibili. Agisce inibendo la formazione del pepti-doglicano in una fase di sintesi antecedente a quella dei beta-lattamaci,

zioni dell’apparato urinario, respiratorie, dei tessuto molli, delle strutture osseo-articolari, delle infezioni chirurgiche. La Fosfomicina è bene tolle-rata anche a dosaggi elevati, consentendone l’impiego in infezioni gravi quali setticemie, meningiti e ustioni. La Fosfomicina è un antibiotico tem-po dipendente, viene somministrata per via endovenosa al dosaggio di 2-4 g ogni 6-8 ore.

4.2 PIPELINE DI NUOVI ANTIBIOTICI NON ANCORA IN