- Proprietà progettabili
- Uniformità tra i lotti: perché fatti in laboratorio, riproducibili - Non hanno problemi di immunogenicità
- Disponibili in quantità elevate: perché la sintesi è sempre la stessa
- Migliore lavorabilità: si possono lavorare con maggiori tecniche, es. con le proteine non si possono usare alte temperature
- Contengono gruppi funzionali che possono essere idrolizzati
Problema: possono avere minore interazione con la parte biologica, perché a differenza dei materiali naturali, che sono riconosciuti come self e promuovono l’adesione delle cellule, essi possono far scaturire la risposta infiammatoria.
Poli--idrossiacidi: poliesteri alifatici
Rappresentano circa il 90% dei polimeri degradabili commerciali.
Si degradano per idrolisi del legame estere in acido lattico e/o glicolico, che vengono metabolizzati dal corpo umano e smaltiti dalle linee fisiologiche sotto forma di acqua e CO2.
Meccanismo di polimerizzazione: la polimerizzazione è una reazione ad apertura di anello in cui i composti contenenti OH agiscono come iniziatore. I gruppi terminali del poli-lattide/glicolide dipendono
dall’iniziatore usato. Il peso molecolare del polimero viene controllato scegliendo il rapporto tra quantità di iniziatore e quantità di monomero.
I polimeri appartenenti al gruppo dei poli--idrossiacidi vanno incontro a bulk erosion, perdendo in modo omogeneo le caratteristiche su tutto il materiale. In acqua, il peso molecolare del polimero inizia a diminuire per degradazione idrolitica dopo un girono (PGA, PLLA) o dopo poche settimane (PLLA). Non avviene perdita di massa fino a quando le catene molecolari si riducono ad una dimensione che permetta di diffondere liberamente al di fuori della matrice polimerica.
Autocatalisi: I prodotti di degradazione sono acidi, quindi tendono a diminuire il pH, se non vengono allontanati il processo aumenta di intensità (degradazione accelera--> pH ancora più basso), causando una reazione infiammatoria cronica, con pericolo di necrosi dei tessuti circostanti.
PLA : il poli-lattide presenta un atomo di carbonio chirale, quindi si possono ottenere sia una forma levogira (L) sia quella destrogira (D). In realtà le forme in cui si trova il PLA sono la forma L (PLLA) e quella racema (PD,L-LA). Il PD,LLA è amorfo, quindi una volta impiantato avrà una degradazione più rapida perché l’acqua entrerà più facilmente nelle catene (perdita proprietà meccaniche dopo 1-2 mesi e perdita di massa entro 12-16 mesi), Tg = 55-60°C. Il PLLA invece è semi-cristallino, avrà quindi una cinetica di degradazione molto lenta (2-5 anni), Tg = 60-65°C e Tm = -175°C. in entrambi i casi la Tg è superiore alla temperatura del corpo umano, quindi in vivo saranno nello stato vetroso (rigidi, PDLA presenta fase amorfa bloccata quindi risulta più rigido del PLLA).
PGA: presenta una struttura cristallina al 46-50% (più del PLLA), Tg = 36°C (simile a corpo umano, fase amorfa più deformabile) e Tm = 225°C, si degrada in 6-12 mesi, è termoplastico e rigido, è possibile lavorarlo con varie tecnologie e trasformarlo in fibre. Esempio: suture riassorbibili, prima degradazione regioni amorfe, poi cristalline e infine perdita di peso e proprietà meccaniche
PCL: considerato biocompatibile e non tossico, facilmente processabile, semicristallino con Tg = -60°C (flessibile a temperatura del corpo umano) e Tm = 64°C, basse proprietà meccaniche (resistenza a trazione 23MPa, deformazione a rottura 80%), degradazione più lenta del PLA, utile in sistemi a rilascio controllato di farmaci (degradazione in 2-3 anni). Utilizzato in copolimero con PDLA per suture con maggiore velocità
di degradazione o in blend (= unire 2 polimeri realizzando due matrici con catene che si intrecciano, ma non hanno legame chimico per cui si troverebbero i due polimeri sulla stessa catena ) per avere materiali più deformabili.
PHB: poliestere batterico prodotto da molti batteri come fonte energetica, semicristallino, isotattico, Tg = 5-20°C (estremamente deformabile) e Tm = 160-180°C, si degrada attraverso idrolisi con meccanismo di erosione superficiale rilasciando acido idrossibutirrico (normalmente presente nel sangue) a una velocità più bassa rispetto a quella dei poliesteri sintetici. Spesso viene usato in copolimeri per variare le
caratteristiche meccaniche degli altri polimeri
LEZIONE 7 – 24/03/20
Cosa influenza la degradazione : - Struttura e composizione chimica - Peso molecolare e polidispersità
- Presenza di composti a basso peso (oligomeri, plasticizzanti, solventi):solventi possono rimanere nelle maglie
- Morfologia (cristallinità, orientamento, stress residui)
- Metodo di lavorazione e di sterilizzazione: possono far perdere peso molecolare - Condizioni di lavorazione
- Trattamenti termici (es. annealing)
- Metodo di conservazione fino all’impianto - Sito di impianto e individualità del paziente
- Fattori fisico-chimici (forma, dimensione): quantità di superficie esposta, presenza di cavità che possono far entrare liquidi, rugosità della superficie
Processing
La lavorazione dei materiali polimerici biodegradabili è in generale simile a quella degli altri termoplastici, ma con precauzioni:
- Polimero anidro: l’umidità presente nel polimero può interferire con il processo di lavorazione, quindi è necessario eliminare l’acqua attraverso trattamenti termici prima della lavorazione, in questo modo
durante l’intera catena di lavorazione il polimero sarà anidro. Durante la lavorazione la temperatura, se non definita in modo adeguato, può provocare la scissione delle catene macromolecolari, diminuendo il tempo di degradazione. A temperatura ambiente anche l’acqua può portare a scissione durante
l’immagazzinamento in vivo. In entrambi i casi la funzionalità dopo l’impianto diventa imprevedibile.
Lavorando il polimero a bassa temperatura per un tempo elevato aumenta l’umidità e si va incontro all’abbassamento del peso molecolare. Aumentando la temperatura e diminuendo il tempo di lavorazione, il materiale non interagisce con l’acqua che evapora e quindi non subisce cambiamenti di peso.
- Evitare stress residui: la lavorazione può introdurre stress residui nel materiale dovuti a orientamento indotto, per far rilassare le catene si possono effettuare trattamenti termici a una temperatura vicino alla Tg del materiale. es. PLA e PGA hanno una Tg di circa 45-60°C, a 37°C la struttura si rilassa (= modifiche geometriche soprattutto nei tipi amorfi)
- Cambiamenti nella cristallinità: si può passare da cristallino ad amorfo per quenching, ovvero un raffreddamento molto rapido che blocca le catene in una determinata posizione senza formare domini cristallini. Durante l’immagazzinamento si può avere ricristallizzazione per annealing (riscaldamento prolungato), cioè un trattamento tale per cui le catene si possono muovere e disporre per formare zone
cristalline. Durante la degradazione può aumentare la cristallinità a causa della rottura delle catene (catene più corte) che si allineano e si muovono più velocemente, poi la degradazione prosegue e porta a rottura.
La fase cristallina degrada più lentamente di quella amorfa.
- Stampaggio ad iniezione/estrusione: quando il materiale fuoriesce dalla matrice dell’estrusore o viene iniettato nello stampo subisce sforzi di taglio a elevata temperatura (simile a T di rammollimento o di melting se c’è fase cristallina), ciò porta a degradazione specialmente in presenza di riempitivi o umidità - Solidificazione: dopo la lavorazione il materiale viene fatto solidificare, se il processo è difettoso la degradazione viene accelerata perché durante il raffreddamento possono formarsi pori a causa dell’evaporazione di acqua o alla bassa pressione di solidificazione. Nei pori può avvenire autocatalisi perché l’ambiente è ristagnante.
Sterilizzazione
Non fa parte del processo di lavorazione, avviene dopo.
Non esiste un processo di sterilizzazione ottimale, ma lo si sceglie rispetto al materiale in modo tale che bilanci la perdita di proprietà e la certezza che il materiale sia sterilizzato.
I metodi a umido (autoclave) non vengono utilizzati perché le catene si possono rompere e può calare il peso. Le tecniche sfruttano calore a secco invece non possono essere utilizzate perché le alte temperature (sopra Tm o Tm cristallina) provocherebbero la fusione o il rammollimento del materiale.
La sterilizzazione mediante radiazioni (ionizzazione o gamma) usa basse temperature (no variazione geometrica), ma può favorire la reticolazione o la rottura delle catene. I raggi gamma producono una variazione del peso molecolare (riduzione) proporzionale all’entità della radiazione, nonostante ciò si è visto che la forza in flessione non diminuisce drasticamente, probabilmente perché le catene si allineano rispetto alla forza e sono più corte. I gas sterilizzanti (ossido di etilene) sfruttano anch’essi basse
temperature, ma possono rimanere intrappolati nella struttura macromolecolare, è necessario quindi eliminare il gas residuo prima di utilizzare il dispositivo. L’ossido di etilene inoltre agisce da plastificante (favorisce lo scorrimento tra le catene riducendo la viscosità e rendendo il materiale più deformabile) e riduce la Tg del polimero (porosità causata dalla temperatura vicino a Tg che influenza l’organizzazione macromolecolare). La sterilizzazione mediante ozono è compatibile con i polimeri in quanto permette la sterilizzazione a temperature basse e non provoca reticolazione o rottura delle catene (no PU). Un’altra tecnica adatta ai polimeri è la sterilizzazione mediante plasma a freddo/basse temperature, ma ha basso potere di penetrazione e potrebbe non sterilizzare l’intera massa del dispositivo.
Applicazioni:
- Ferite: fili di sutura (in PGA o copolimero PGA+PLA a seconda del tempo di degradazione), graffette, clips, adesivi (cerotti o forma viscosa di polimero per rimarginare ferite), membrane per wound healing (non promuovono rigenerazione ma la supportano)
- Ortopedia: pins (sistemi per fissare altri dispositivi come legamento), viti e placche, mezzi di osteosintesi - Dentale: membrane per la rigenerazione guidata del tessuto osseo, che fanno traspirare tessuto
sottostante che deve ricevere liquidi e gas, ma che non promuovono l’adesione batterica. Si potrebbe usare gorotex, ma dovrebbe essere rimosso, usando i polimeri biodegradabili si evita un secondo intervento - Cardiovascolare: stent (di solito in metallo, funzione esaurita in 1 anno, ma rimane a vita in vaso) - Sistemi per la veicolazione e il rilascio controllato di farmaci o cellule (drug/cell delivery): nella somministrazione convenzionale il rilascio avviene in modo pulsatile, con questi sistemi invece può avvenire in modo graduale e continuo. La quantità di farmaco viene ridotta perché i sistemi vengono posizionati nel sito desiderato e il farmaco non viene disperso durante il percorso per arrivarci.
- Supporti per l’ingegneria dei tessuti (scaffold)
LEZIONE 8 – 30/03/20