La frequenza dell’autismo infan- tile è aumentata del 600% nelle ul- time 3 decadi. La sindrome di Rett rappresenta un modello biologico unico fra i disordini dello spettro autistico che ha attratto da tempo l’attenzione dei ricercatori.
La ma lattia viene descritta per la prima volta in Austria nel 1966 dal Dott. Andreas Rett, ma è stata riconosciuta come entità nosologica solo dal 1983. La con-
dizione colpisce quasi esclusivamente il ses- so femminile dove, per quanto rara, rappresen- ta la seconda causa di ritardo mentale grave.
La malattia è ripro- ducibile su modelli mu- rini nei quali, nel 2007, ne è stata dimostrata la potenziale reversibilità. Finora non esiste una
cura in grado di arrestare o recuperare la regres- sione neurologica.
La forma classica della malattia è causata nel 95% dei casi dalla mutazione di un singolo gene sul braccio lungo del cromosoma X, il MeCP2 (methyl-
CpG binding protein 2) e si presenta generalmente
entro il 1° anno di vita con una regressione neuro- logica dopo uno sviluppo apparentemente normale.
La mutazione in geni differenti dal MeCp2 (CDKL5 e FOXG1) causa 2 delle 3 varianti atipi-
che della malattia (vedi Tabella 1). Lo spettro fe- notipico Rett mostra una ampia variabilità.
Complessivamente, la metà delle pazien- ti della forma classica (progressione in 4 stadi successivi) non riesce a camminare, la quasi to- talità non parla né riesce ad utilizzare le mani in modo fi nalizzato.
CLAUDIO DE FELICE1, CINZIA SIGNORINI2, SILVIA LEONCINI2,3, ALESSANDRA PECORELLI2,
GIUSEPPE VALACCHI4,5, LUCIA CICCOLI2, JOUSSEF HAYEK3
1 U.O.C. di Terapia Intensiva Neonatale, Policlinico Le
Scotte, AOU Senese, Siena
2 Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e
Salute Pubblica, Università di Siena
3 U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile, Policlinico Le Scot-
te, AOU Senese, Siena
4 Dipartimento di Biologia Evolutiva, Università di Ferrara 5 Department of Food and Nutrition, Kyung Hee University,
Seoul, South Korea
Claudio De Felice è pediatra neonatologo presso la Terapia In- tensiva Neonatale, di Siena. Postdoctoral Fellow in Endocri- nologia Pediatrica e Metabolismo, Tokyo. Autore di 120 articoli su riviste scientifi che internazionali, 100 relazioni a congressi internazionali e 60 nazionali. Esperien- za in neonati ad alto rischio e perinatolo- gia. Recente interesse per sindrome di Rett e autismo infantile.
Tabella 1 – Frequenza percentuale dei sintomi e segni clinici nello spettro della sindrome di Rett (casistica della Neuropsi-
chiatria Infantile , Azienda Ospedaliera, Siena).
Fenotipo Clinico Forma Classica Variante “a Linguaggio conservato”
Variante con convulsioni
precoci Variante congenita
Gene mutato MeCp2 MeCP2 CDKL5 FOXG1
Frequenza 1:10 000 Femmine sconosciuta ca. 90 casi noti ca. 15 casi noti
N° casi esaminati 175 13 13 4
Regressione neurologica 100 100 100 100
Difetto crescita somatica 45.1 0 38.4 25
Microcefalia 94,3 50 15,4 75
Assente Deambulazione 54,9 7,7 69,2 75
Perdita uso fi nalizzato delle
mani 84,6 46,2 76,9 75
Scoliosi 46,8 30,8 0 25
Assente Linguaggio verbale 97,2 0 92,3 100
Disfunzione respiratoria 62,8 30,8 23,1 50
Stereotipie 98,3 15,4 30,8 25
Convulsioni 51,4 30,8 100 50
Toscana Medica 1/13
Ricerca e clinica
Le stereotipie delle mani sono una caratteri- stica praticamente costante della malattia in for- ma classica, mentre possono mancare nelle forme atipiche.
Stress ossidativo e sindrome di Rett
Il fatto che il nostro organismo utilizzi l’ossi- geno molecolare come accettore terminale per la produzione di energia ha sicuramente modellato la nostra storia evolutiva e la nostra fi siologia, così come le nostre malattie.
La generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è regolata dalla produzione endogena (es. mitocondri), dall’attività delle difese antiossidan- ti e dall’azione di noxae ambientali. In condizioni normali esiste un equilibrio dinamico fra produ- zione e “smaltimento” dei ROS che mantiene la normale omeostasi redox cellulare.
Entro il range fi siologico i ROS servono nel- la normale funzione cellulare, mentre una loro superproduzione porta allo stress ossidativo che contribuisce al processo di invecchiamento e allo sviluppo di numerose patologie. Lo stress ossida- tivo però è tutt’altro che semplice da misurare e i marker fi nora proposti e utilizzati non hanno né lo stesso signifi cato biologico né la stessa validità scientifi ca.
Il nostro gruppo si è concentrato sulla misu- razione su campioni di sangue degli isoprostani (IsoP; complessa famiglia di prodotti d’ossida-
Tabella 2 – Marker di Stress Ossidativo nella Rett classica e nelle varianti atipiche
Isoprostani plasmatici NPBI Addotti
4-HNE con proteine plasmatiche
Principali caratteristiche fenotipiche F2-IsoP F4-NeuroP F2-Diomo-IsoP Plasmatico
Intraeritroci- tario Rett classica
Stadi clinici
I ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ « Regressione neurologica a 6-18 mesi d’età
II ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ Tratti autistici
III ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ Stadio “pseudostazionario”
IV ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ Stadio della “sedia a rotelle”
Rett atipiche Variante con
convulsioni precoci ↑↑↑ ↑ N.D. ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ Esordio precoce delle convulsioni
Variante “a linguaggio conservato”
« ↑↑ N.D. ↑ « ↑↑↑
Regressione tardiva; presenza del linguag- gio verbale; comportamento autistico, Q.I. fi no a 50
Variante congenita ↑ N.D. N.D. ↑ ↑↑ «
Regressione precoce, grave ritardo psico- motorio, frequente e grave microcefalia, specifi che anomalie del movimento Legenda: « invariato; lieve aumento (1.0 < Z-Score ≤1.5 or 1.0 < MoMs ≤1.5); moderato aumento (1.6≤ Z-Score ≤3 or 1.6≤ MoMs <3); marcato aumento (>3 Z-Score or >3 MoMs); N.D.: Non determinato.
zione di acidi grassi polinsaturi), ferro non legato a proteine, redox-attivo (NPBI) e addotti proteici del 4-idrossi-nonenale (4-HNE-PA).
I nostri risultati (Tabella 2) ottenuti nell’arco di tre anni indicano sorprendentemente che lo stress ossidativo è una presenza costante nei vari stadi clinici della forma classica e che la severità clinica del fenotipo Rett è strettamente correlata alla sua entità.
Attualmente stiamo approfondendo i meccani- smi che conducono dalla mutazione alla patolo- gia, anche su modelli animali e sistemi cellulari in coltura. Il nostro percorso di ricerca ci ha fi - nora condotto ad un concreto miglioramento del- la qualità di vita delle pazienti, specie nella fase precoce della malattia, grazie alla supplementa- zione di acidi grassi poliinsaturi omega 3 a dosi elevate.
L’analisi accurata dei meccanismi che gene- rano lo stress ossidativo in questa rara malattia può quindi permettere di illuminare molti aspet- ti fi nora sconosciuti di condizioni patologiche più comuni quali le malattie neurodegenerative dell’adulto che, almeno in parte, ne condividono i meccanismi patogenetici.
Bibliografi a
Le voci bibliografi che possono essere richieste a: geniente@gmail.com
Francesca Mori. Di- rigente medico pres- so la SOD di Aller- gologia della AOU “A.Meyer” di Firenze. Si occupa prevalente- mente di allergie ali- mentari complesse e allergie a farmaci nel bambino, argomenti per i quali è autrice di numerose pub- blicazioni su riviste nazionali e interna- zionali.