TROMBOCITOPENIA ALLOIMMUNE FETO-NEONATALE (AIT)

La trombocitopenia alloimmune feto-neonatale è la forma più frequente di piastrinopenia severa fetale e neonatale, interessando approssimativamente 1 gravidanza ogni 1000. È considerata il corrispettivo piastrinico della malattia emolitica feto-neonatale60,61_.

Alla base della patogenesi, infatti, troviamo la produzione di allo-anticorpi materni che reagiscono contro antigeni piastrinici fetali (HPA) di derivazione paterna. Nell’80-95% dei casi si ha la produzione di anticorpi anti-HPA-1a, in circa il 15% dei casi di anticorpi anti-HPA-5b e in circa il 5% dei casi si ha la produzione di anticorpi che reagiscono verso altri HPA.

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Circa il 2% delle donne caucasiche è HPA-1a negativo (solitamente sono HPA- 1b1b) e l’8-12% di queste sviluppa, nel corso della gravidanza, allo-anticorpi diretti contro l’antigene HPA-1a fetale, meccanismo che sta alla base della trombocitopenia alloimmune feto-neonatale61,62_.

La patologia si manifesta con piastrinopenia severa fetale e neonatale che non trova altra spiegazione e sintomi emorragici. Solitamente si ha lo sviluppo di petecchie e porpora, ma non è infrequente lo sviluppo di sanguinamenti maggiori. La patologia, però, può anche non essere evidente alla nascita e venir diagnosticata incidentalmente con l’esecuzione di un esame emocromocitometrico al neonato per altri motivi, tipicamente per il sospetto di sepsi, con il riscontro di un basso valore di conta piastrinica.

La diagnosi di AIT diventa molto probabile nel riscontro di valori di PLT al di sotto di 50 x 10⁹/L. Fissando questo valore come valore soglia è stato calcolato che vengono diagnosticate correttamente circa il 90% delle AIT60_.

Anche in questo caso, il maggior rischio è quello legato allo sviluppo di un’emorragia intracranica (ICH). La ICH si sviluppa in circa l’11-21% dei bambini affetti da AIT e spesso si sviluppa già durante la vita intrauterina.

Questo sanguinamento maggiore può essere visibile, spesso in associazione ad altre anomalie come il distacco di placenta e la restrizione di crescita intrauterina (IUGR), con l’utilizzo di tecniche di imaging (ultrasonografia e RM) applicate al feto.

L’ICH più frequente nei nati pretermine è l’emorragia intraventricolare e periventricolare, distinte in quattro gradi di severità.

Sebbene l’ultrasonografia non sia un esame sensibile per l’individuazione di piccole emorragie periventricolari, è il primo approccio verso questa complicanza che necessita, successivamente, di ulteriore studio tramite la RM.

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Nei nati a termine la forma di ICH più frequente risulta essere, invece, l’emorragia subdurale, subaracnoidea e parenchimale.

Lo sviluppo di ICH è legato alla debolezza dei vasi fetali, sebbene non sia stato chiarito ancora il tipo di insulto che porti poi al sanguinamento.

La ICH è una grave condizione clinica che può portare a morte fetale o a grave disabilità neurologica63_.

A differenza della malattia emolitica feto-neonatale, nella AIT abbiamo lo sviluppo di allo-anticorpi già dalla prima gravidanza, nonostante nelle gravidanze successive la patologia risulti più grave con piastrinopenia più severa e precoce e maggior rischio di ICH in utero60_.

La AIT viene sospettata in presenza di una conta piastrinica molto bassa (inferiore a 50x 10⁹/L) rilevata nelle prime 72 ore di vita con o senza sintomi emorragici.

In questo caso la diagnosi differenziale deve essere fatta con la sepsi, la coagulopatia intravascolare disseminata, trisomie 13,18, 21, trombocitopenie ereditarie.

Se la piastrinopenia è più lieve, ossia con un valore di PLT superiore a 50 x 10⁹/L bisogna prendere in considerazione anche l’insufficienza placentare come diagnosi differenziale60,64_.

La diagnosi viene poi confermata da test laboratoristici atti ad evidenziare la presenza di allo-anticorpi materni (test MAIPA) e l’incompatibilità tra il siero materno e le piastrine paterne.

Il test della ricerca di anticorpi materni può dare falsi negativi. In caso di forte sospetto di AIT, in presenza di un test negativo, è opportuna una sua nuova esecuzione a distanza di qualche settimana, soprattutto in previsione di una

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futura gravidanza.

Dopo aver dimostrato la presenza di anticorpi nel siero materno è poi necessaria la tipizzazione antigenica sia della madre che del padre64_.

Per concludere l’inquadramento diagnostico è necessario, inoltre, che tutti i neonati con sospetta AIT ricevano un’ecografia transcranica ed eventualmente una RM.

Data la grave condizione clinica, nel sospetto di AIT viene intrapreso immediatamente il trattamento nel caso in cui:

• il neonato presenti un valore di conta piastrinica inferiore a 50 x 10⁹/L in presenza di sintomi emorragici;

• un valore inferiore a 30 x 10⁹/L anche se asintomatico; • un valore inferiore a 100 x 10⁹/L in caso di ICH.

Queste soglie diagnostiche devono poi essere rapportate al peso alla nascita, all’età gestazionale alla nascita e all’eventuale presenza di patologie concomitanti.

Il trattamento d’emergenza si basa su trasfusioni piastriniche da donatori random AB0 compatibili e sull’infusione endovenosa di immunoglobuline con un dosaggio di 0,4-1 g/Kg/die per 2-5 giorni.

Possono essere utilizzate anche piastrine HPA-compatibili, se disponibili, oppure possono essere utilizzate le piastrine materne dopo esser state opportunamente lavate e irradiate.

Nel caso in cui il neonato presenti una trombocitopenia più lieve (PLT sopra 30 x 10⁹/L) in assenza di sintomi emorragici può essere intrapreso un trattamento di sole IVIg con una dose totale di 2 g/Kg suddivisa in 2-5 giorni. Questi pazienti necessitano di uno stretto monitoraggio con esame

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emocromocitometrico ed ecografia transcranica60,64,65_.

Attualmente l’unico fattore predittivo per la AIT è aver avuto la patologia in una precedente gravidanza. Le successive gravidanze vengono distinte in:

• rischio estremamente elevato, se nel precedente figlio si è sviluppata ICH prima di 28 settimane di gestazione;

• alto rischio, se nel precedente figlio si è sviluppata ICH dopo 28 settimane di gestazione;

• rischio standard, nel caso in cui il precedente figlio abbia sviluppato AIT senza ICH64_.

Nelle successive gravidanze può essere intrapreso un trattamento antenatale a base di immunoglobuline endovena e corticosteroidi a partire dalla 12esima settimana nel rischio molto elevato, dalla 20esima settimana in caso di alto rischio o dalla 32esima settimana in caso di rischio standard.

Un altro trattamento efficace si basa sull’utilizzo di trasfusioni intrauterine di piastrine compatibili. Questo trattamento, sebbene efficace, è correlato ad un rischio dell’1-2% di aborto o nascita prematura, per cui oggi viene utilizzato solo come terapia di salvataggio64,65_.

1.4.4. TROMBOCITOPENIA ALLOIMMUNE (AIT) o AUTOIMMUNE (AITP)? Sia la trombocitopenia autoimmune che la trombocitopenia alloimmune sono tipiche della gravidanza e hanno una patogenesi immunitaria.

In entrambe le forme si assiste alla formazione di anticorpi diretti contro antigeni piastrinici con conseguente distruzione piastrinica e, quindi, comparsa di piastrinopenia66_.

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fetale/neonatale, sebbene nella AIT questo rischio sia elevato (11-21% dei casi)63 _{mentre nella AITP sia basso (<1% dei casi).}

Entrambe le forme di piastrinopenia neonatale vanno incontro a risoluzione nell’arco di settimane o mesi e vengono trattate allo stesso modo, ossia con trasfusione piastriniche, IVIg e corticosteroidi.

Nonostante questo, le due patologie sono molto diverse soprattutto dal punto di vista clinico, in particolar modo per quanto riguarda la morbilità e la mortalità fetale e neonatale, strettamente legate allo sviluppo di ICH e quindi maggiormente collegate alla forma alloimmune.

La piastrinopenia fetale risulta essere più precoce e grave tendenzialmente nella AIT. Per questa forma, però, esistono test diagnostici che si basano sulla determinazione della presenza di allo-anticorpi materni e la tipizzazione antigenica piastrinica. Non esistono invece ancora oggi test sensibili e specifici per la AITP, così come per la ITP.

Nella AIT il valore di PLT materno è nel range della normalità, mentre nella AITP la madre presenta piastrinopenia autoimmune (ITP).

Per questo motivo, la AITP può essere sospettata nel caso in cui la madre soffra di ITP, mentre la AIT insorge improvvisamente durante la prima gravidanza, non esistendo un test di screening per tale condizione.

Nelle successive gravidanze i secondogeniti possono presentare piastrinopenia in entrambe le forme, con una differenza: nel caso di AITP solitamente la piastrinopenia del secondogenito risulta di pari entità, mentre nel caso di AIT il secondogenito presenterà una patologia più precoce e grave. Nonostante questo, nel caso di AIT del secondogenito può essere eseguito un trattamento antenatale attraverso la somministrazione di IVIg e corticosteroidi alla madre66_.

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2. SCOPO DELLO STUDIO

Lo scopo del presente studio è stato valutare le diverse forme di piastrinopenia osservabili in pazienti con e senza patologie autoimmuni, unitamente al rischio di emorragia materna e di piastrinopenia neonatale.