Dolore e Terapia del Dolore

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Dolore

EPIDEMIOLOGIA

 L’organizzazione Mondiale della Sanità ritiene che almeno 4 milioni di persone soffrano di dolore da malattia tumorale.

 Circa il 70 % dei pazienti con un tumore in fase avanzata presenta dolore dovuto alla malattia.

 Uno studio dimostra che più del 41% dei pazienti con tumori metastatici solidi lamenta dolori dovuti alla malattia e che il 42% di essi riceve un trattamento analgesico inadeguato.

 Da rilevamenti effettuati nella regione Toscana, nel 1996 ci sono stati 9000 casi di pazienti terminali oncologici 6000-8500 pazienti (il 70-90%) hanno avuto un decorso della malattia caratterizzato da sintomatologia dolorosa.

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(4)

I FARMACI ANALGESICI OPPIACEI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

Il trattamento del dolore da cancro rappresenta un grave problema di salute pubblica in tutto il mondo e si calcola che ogni anno siano 10 milioni i nuovi casi di cancro e 6 milioni le morti per questa malattia.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha evidenziato che la maggior parte dei casi di dolore oncologico potrebbe essere trattata applicando le opportune terapie che derivano dall’evoluzione delle conoscenze mediche.

Nonostante le indicazioni fornite dall’OMS i pazienti affetti da dolore severo non sempre sono curati con le opportune terapie farmacologiche e ciò costituisce una negazione del diritto degli individui di alleviare la propria sofferenza.

I governi dei singoli paesi hanno il dovere morale di garantire agli operatori gli strumenti per poter mettere in atto le indicazioni dell’OMS soprattutto nei paesi industrializzati dove le lacune dei trattamenti possono essere facilmente colmate con l’educazione del personale sanitario e agevolando l’accesso ai farmaci analgesici oppiacei. Alla luce di recenti analisi sul consumo dei farmaci oppiacei,

l’Italia risulta essere un paese che non risponde ai reali bisogni dei pazienti affetti da dolore severo in corso di patologie neoplastiche o degenerative negando loro il giusto sollievo in particolare nella fase terminale.

Al fine di facilitare la prescrizione e l’impiego dei farmaci oppiacei e di supportare gli operatori sanitari è stata emanata la legge 8 febbraio 2001, n.12, corredata da diversi decreti applicativi, il più recente dei quali è il Decreto Ministeriale del 4 aprile 2003.

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Al fine di facilitare la prescrizione e l’impiego

dei farmaci oppiacei e di supportare gli

operatori sanitari è stata emanata

la

legge 8 febbraio 2001

, n.12, corredata

da diversi decreti applicativi, il più recente

dei quali è il Decreto Ministeriale del 4

aprile 2003.

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Terapia del Dolore

RESPONSABILITA’ DEL MEDICO

• Il nuovo corpo normativo è proteso a fornire la necessaria assistenza sanitaria indispensabile nel trattamento delle gravissime patologie accompagnate da dolore severo, assistenza che costituisce spesso l’ultimo rimedio a tutela della dignità umana.

• Tra i principi fondamentali della Costituzione, infatti, c’è la tutela della salute come diritto fondamentale dell’individuo e della collettività. E’ compito del SSN rispondere alle esigenze ed al bisogno di salute della popolazione attuando le misure più adeguate (legge 833/78, art.1).

• La ratio della legge 8 febbraio 2001, n.12 è quella di agevolare la prescrizione e favorire l’uso dei farmaci oppiacei per alleviare le sofferenze di quei pazienti affetti da gravi forme di dolore severo.

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Terapia del Dolore

…agevolato l’impiego nei “pazienti affetti da dolore severo in corso di patologia neoplastica o

degenerativa, ad esclusione del trattamento

Buprenorfina Codeina Diidrocodeina Fentanyl Idrocodone Metadone Morfina Ossicodone Ossimorfone Idromorfone

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Terapia del Dolore

Dobbiamo interpretare queste modifiche al D.P.R.

n. 309 del 9 ottobre 1990 in una ottica più ampia

di quella prettamente legislativa, in quanto

restituiscono dignità alla figura del malato

terminale, che

riacquista il diritto di ricevere un

trattamento capace di alleviare la parte più

disumana della malattia: il dolore.

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indica la sua origine da un’anomalia funzionale del

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(11)

L’informazione nocicettiva nasce in periferia in seguito a diversi stimoli ed è convogliata al midollo spinale (corno posteriore) da fibre afferenti amieliniche di tipo C a conduzione lenta (dolore sordo, non localizzato) e da piccole fibre mieliniche A, tipo delta (dolore acuto).

Le fibre afferenti entrano nel midollo spinale attraverso le radici dorsali e terminano nelle corna posteriori (sostanza grigia).

Dal midollo spinale, l’informazione nocicettiva arriva ai centri corticali (talamo) ad opera di neuroni di trasmissione.

Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive trasmesse dal talamo ed integrate a livello corticale e limbico.

Le strutture coinvolte sono la corteccia (anteriore cingolata, somatico-sensoriale, prefrontale), l’ipotalamo, il talamo, la

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Dolore

Events sensitization, and spread of sensitization leading to activation, of primary afferent nociceptor terminals.

A. Direct activation by intense pressure

and consequent cell damage. Cell damage induces lower pH (H+) and leads to release of potassium (K+) and to synthesis of prostaglandins (PG) and bradykinin (BK). Prostaglandins increase the sensitivity of the terminal to bradykinin and other pain-producing substances. B. Secondary activation. Impulses generated in the stimulated terminal propagate not only to the spinal cord but also into other terminal branches where they induce the release of peptides, including substance P (SP). Substance P causes vasodilation and neurogenic edema with further accumulation of bradykinin. Substance P also causes the release of histamine (H) from mast cells and serotonin (5HT) from platelets.

A

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Controllo della sensibilità dolorosa

“Gate control”

• Per la complessa rete neuronale esistente nel midollo spinale, la stimolazione ripetuta delle terminazioni dolorifiche “apre” il cancello (autofacilitazione) ed aumenta l’attivazione delle vie ascendenti spino-talamiche.

• Stimoli sensoriali non nocicettivi e informazioni discendenti “chiu-dono” il cancello e diminuiscono la sensibilità dolorosa.

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LA TERAPIA DEL DOLORE

Da sempre l’uomo ha cercato nuove strade per far fronte al dolore. Normalmente, per il trattamento del dolore si fa una distinzione tra :

•

• Dolore acuto

• Dolore cronico benigno • Dolore cronico da cancro

L'entità della percezione del dolore e la sua valutazione in termini emotivi è il risultato di eventi complessi che coinvolgono strutture e meccanismi non sempre del tutto noti.

Ogni stato algico comprende aspetti

cognitivi (attenzione),

interpretativi (finalizzazione, informazione) ed

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LA TERAPIA DEL DOLORE

Dolore acuto Il dolore acuto è causato da un trauma tissutale e dall’attivazione dei recettori periferici nel punto di lesione. Il trauma altera le risposte caratteristiche dei nocicettori e le loro connessioni centrali coinvolgendo il sistema simpatico. In genere i sistemi riparativi dell’organismo intervengono e portano alla guarigione della lesione con scomparsa del dolore.

•Post operatorio

•Trauma Viscerale (infarto, colica) •Muscolare

•Parto

•Manovra diagnostica o terapeutica

Si utilizzano FANS ed oppiacei, a seconda della gravità del doloreFANS ed oppiacei Tempo di somministrazione breve ed effetti collaterali trascurabili

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Dolore cronico Anch’esso scatenato da un evento traumatico ma può continuare per fattori che, sia dal punto di vista patogenetico che da quello fisico, non sono direttamente correlati alla causa iniziale. Il trauma può superare la capacità di guarigione del corpo e il dolore diventa esso stesso malattia.

DOLORE CRONICO BENIGNO

• Articolare

• Neuropatico (Post-herpetico, trigemino) • Centrale

• Cefalea

A differenza del dolore da cancro, il trattamento è di lunga durata e gli effetti collaterali sono importanti.

I farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori), il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF, gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti.

Si sta facendo strada l’impiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno, soprattutto:

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IL DOLORE CRONICO da cancro

Si utilizza la scala OMS.

In relazione all’aumentare del dolore: • A) FANS

• B) Oppiodi deboli (agonisti parziali: Ossicodone, buprenorfina, codeina, tramadolo)

• C) Oppiodi forti con o senza adiuvanti per il controllo degli effetti collaterali, del dolore incidente e per la qualità di vita

Si deve ricordare che è un trattamento limitato nel tempo

Il 35-45% dei pazienti prova dolore ad uno stato precoce o già al momento della diagnosi di tumore o di altre malattie degenerative.

• Circa il 70% dei pazienti ha dolore in uno stadio avanzato

della patologia.

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Farmaci per la terapia del dolore

Analgesici Non Oppioidi

• Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidi

• Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) • Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo)

• Agonisti / antagonisti(pentazocina) • Agonisti parziali (buprenorfina)

• Farmaci Adiuvanti

• Antidepressivi triciclici • Antiepilettici

• Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone) • Farmaci noradrenergici (clonidina, terazosina) • Miorilassanti

• Corticosteroidi • Anestetici locali

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Analgesici periferici antiinfiammatori

• Antiinfiammatori non steroidei (FANS),

compreso il paracetamolo che non ha

effetto antinfiammatorio, ma esercita una

azione antidolorifica centrale.

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Analgesici periferici antiinfiammatori

(22)

Analgesici periferici antiinfiammatori

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• Antidolorifici potenti, i farmaci del malato di

cancro, ma anche farmaci da usare in una

serie di situazioni non così drammatiche e

finali come il dolore del malato terminale

• Morfina

e derivati dell'oppio

• Molecole di sintesi morfino-mimetiche

:

levorfano, pentazocina, buprenorfina

• Succedanei della morfina

: petidina, metadone

Analgesici oppioidi

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Leu-encefalina

Oppio, oppiacei ed

oppiodi

Oppio, oppiacei ed

oppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri già nel 3400 a. C.

• Solo nel 1803 un chimico tedesco, Friedrich Sertuener, identificò il principio attivo, la morfina.

• Nel 1827 la Meck & Co. iniziò a produrre la morfina per scopi commerciali.

• La morfina, gli altri alcaloidi naturali dell’oppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiacei.

• L’unico uso legale degli oppiacei è il trattamento del

dolore post-operatorio.

Morfina

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Le sostanze oppioidi agiscono su recettori specifici a livello del midollo spinale e del tronco cerebrale (sostanza grigia delle corna dorsali e sostanza gelatinosa di Rolando).

Questi recettori (mu, delta, kappa) sono responsabili non solo degli effetti positivi (analgesia) ma anche degli effetti collaterali (depressione respiratoria, prurito,vomito etc).

Gli oppiodi agiscono da agonisti su recettori specifici distribuiti sul SNC, la

cui identità è stata chiarita con molto ritardo rispetto ad altri ed in seguito all’isolamento e la caratterizzazione dei loro leganti endogeni: le endomorfine (o endorfine), cioè composti analgesici endogeni.

Dopo la scoperta delle endomorfine (1975-80) e la clonazione di molte delle classi recettoriali venne usato il termine “recettori degli oppiodi ”

per la loro capacità di legare anche composti chimicamente non correlati alla morfina.

Oppio, oppiacei ed

oppiodi

Oppio, oppiacei ed

oppiodi

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Contro la tosse e per curare l’asma…

morfina per sedare i pianti dei bimbi..

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Agonisti puri: - Morfina - Codeina - Meperidina - Metadone - Tramadolo - Fentanyl - Ossicodone Agonisti parziali: - Buprenorfina Agonisti-antagonisti: -Pentazocina Antagonisti: - Naloxone

Analgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIA

• OPPIOIDI AGONISTI PURI: hanno un effetto stimolante sul loro recettore, che

viene attivato in modo massimale.

Presentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tetto.

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Recettori per gli oppiodi

NH₂ COOH II GDP GTP GTP

Proteina G

_i_i G

K

+

G 

Ca

2+

cAMP cAMP Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

(29)

Recettori per gli oppiodi

μ: analgesia con sede prevalente sopraspinale

depressione respiratoria, costipazione, miosi (in parte

attribuibili all’inibizione del rilascio di acetilcolina), sensazione di benessere o euforia

k: analgesia con sede prevalente spinale

sedazione (narcosi … catalessi) effetti da disforici a psicotominetici

δ: analgesia con sede spinale e sopraspinale

riduzione dell’attività motoria altri effetti più o meno in comune con i μ

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La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni). L'effetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori.

b) sopraspinale (bulbo, ponte, mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie.

A questi effetti post- (diminuzione del firing neuronale) e pre-sinaptici (per diminuita produzione o liberazione di altri neurotrasmettitori) si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore è meno intenso e più sopportabile.

Meccanismo d’azione

(31)

c) periferico. Il dolore associato all’infiammazione sembra essere particolarmente sensibile a queste azioni periferiche. Recettori µ funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali supporta questa ipotesi.

La stimolazione dei recettori periferici µ diminuisce l’attività del neurone sensoriale e la liberazione del neurotrasmettitore. La somministrazione periferica di oppioidi (es. nel ginocchio di pazienti sottoposti ad artroscopia) ha dimostrato efficacia clinica.

Lo sviluppo di oppioidi selettivi per siti periferici potrebbe essere importante per il trattamento del dolore infiammatorio.

Meccanismo d’azione……

(32)

Effetti degli oppioidi

Siti e meccanismi di azione

• Inibizione diretta del sistema nocicettivo

ascendente (

k, µ

)

• Attivazione del sistema di controllo del dolore

discendente (

k, µ

)

• Inibizione della trasmissione algica a livello

talamico (

µ

)

• Inibizione periferica della liberazione di mediatori

infiammatori dalle cellule immunitarie (

µ

)

(33)

Effetti clinici degli oppioidi

Analgesia

• Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su

quello

cronico,

con

notevole

attenuazione o scomparsa completa e

sensazione di sollievo psichico. Efficacia

minore sul dolore neuropatico.

• Gli oppioidi inducono analgesia senza

perdita di conoscenza, con possibile

effetto euforizzante.

(34)

Affinità farmaci per i recettori

oppioidi

Farmaco Recettore  Morfina +++ + ++ Metadone +++ Fentanil +++ + Sufentanil +++ + + Meperidina ++ Codeina + + + Tramadolo +-Buprenorfina +++AP --Pentazocina - AP +

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Oppioidi forti

• La morfina è il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico.

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi: analgesia, depressione respiratoria, nausea, vomito, modulazione endocrina, antitosse, rallentamento del transito intestinale, effetti sul sistema immunitario. La durata di azione della morfina è di circa 4 ore; sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore.

• Il metabolismo è prevalentemente epatico, dove si coniuga con l’acido glicuronico dando luogo a due metaboliti, la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-morfina-3-glicuronide (M-6-G).

• La M-3-G non ha più l’azione farmacologica degli oppioidi • La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti

(analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina.

(36)

Morfina

• Eliminazione per via renale. Molecola idrofila: passaggio lento della barriera emato-encefalica

• La dose terapeutica presenta una notevole variabilità individuale (entità e tipologia del dolore, farmaci

precedentemente assunti, età del soggetto, funzionalità renale) • Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione • Iniziando un trattamento con morfina orale ad immediato

rilascio si può partire con una dose pari a 5-10 mg ogni 4 ore salendo, se necessario, con incrementi di dose del 25- 50%, valutando continuamente efficacia ed effetti collaterali.

• Non “effetto-tetto”

• Vie di somministrazione : os, ev, im, sc, rettale e più raramente epidurale, spinale, intrarticolare

(37)

Morfina a rilascio rapido (ORAMORPH):

vantaggi

Morfina a rilascio rapido (ORAMORPH):

vantaggi

• 20 mg/ml di morfina solfato, disponibile in flaconi da 20 ml e 100 ml • sciroppo contenente 2 mg/ml di morfina solfato.

• rapidità d'azione (concentrazioni plasmatiche massime entro la prima ora)

• breve durata d'azione (4 ore)

• risultano utili anche per l'uso "al bisogno" nei pazienti che sono già in trattamento con le compresse a lento rilascio

• La dose iniziale dipende dal trattamento analgesico precedente.

• Il trattamento può essere poi proseguito con i discoidi e le capsule a cessione controllata che hanno un picco di concentrazione più lento e una durata d'azione più prolungata (12 ore).

• La morfina ha un sapore molto amaro. La soluzione non contiene edulcoranti e nel caso in cui il paziente non la gradisca può essere

(38)

Morfina orale a cessione controllata (MS

Contin

)

: vantaggi

Morfina orale a cessione controllata (

MS

Contin

)

: vantaggi

• è agevole da somministrare (ogni 12 ore),

• elimina il disagio della dose notturna,

• è bene accetta dal personale infermieristico,

• il paziente la può assumere senza

l'intervento di altre persone.

• non presenta effetto-tetto per cui è possibile

aumentare la posologia al bisogno.

• Le compresse di MS CONTIN devono essere

ingerite intere, non suddivise in parti e non

masticate

(39)

• Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha ottima

biodisponibilità orale. Non ha “effetto tetto”

• Il metadone è 6/7 volte più potente della morfina.

• Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore, ma l’effetto

analgesico è più precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola, che consente un facile superamento della barriera

emato-encefalica

• Si lega alle proteine plasmatiche, e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva, una specie di deposito a lento rilascio. Questi aspetti correlati anche a una durata media dell’effetto analgesico più breve e pari a 4-8 ore, possono essere causa di accumulo del farmaco; ciò accade se si usano dosi

ripetute o somministrazioni troppo ravvicinate.

• Attualmente, il metadone sta trovando un impiego sempre più comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio.

Metadone (

Eptadone

)

(40)

• Il fentanyl (Fentanest, Leptofen) (derivato della meperidina) è un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina).

• Può essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilascio. • E’ un agonista puro per i recettori degli oppioidi, possedendo

elevata affinità per i recettori mu

• Elevata rapidità d’azione (30 sec dopo ev) e limitata durata d’azione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)

• Il catabolismo è interamente epatico e non dà luogo a metaboliti attivi

• L’elevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esterno

• Vie di somministrazione: im, epidurale, spinale, transdermica e trans-mucosale

• No somministrazione per os: effetto di primo passaggio pari al 70%

• La meperidina (petidina) è un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi.

(41)

• Il cerotto va sostituito ogni 72 ore • Assorbimento lento

• Concentrazioni ematiche relativamente costanti

• Se non era in atto alcuna terapia

antalgica sono necessarie circa 24 ore per raggiungere lo steady state da

parte del fentanyl; utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione • Se era già in atto un trattamento con

oppioidi può accadere una fase di “scopertura analgesica” con una possibile fase di astinenza; utile ridurre l’oppioide di partenza fino al

Somministrazione transdermica

Sezione schematica del cerotto

(42)

Fentanyl

Presente in commercio in Italia come:

Formulazione iniettabile 0.05 mg/ml:

Fentanest.

Sistema TTS: Durogesic 25, 50, 75, 100 mcg/h.

Oral trans-mucosal fentanyl citrate OTFC-

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•Il tramadolo (Contramal®, Fortradol®)

(derivato della codeina) è un debole agonista del recettore oppiaceo µ, ma ha anche la capacità di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici. L’effetto analgesico del tramadolo è comparabile a quello della codeina, ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici, con il potenziamento delle vie serotoninergica e noradrenergica. Questo particolare meccanismo di azione potrebbe essere alla base di alcune sue caratteristiche, come la minore tendenza alla depressione respiratoria, la stimolazione del sistema immunitario e la scarsa tendenza alla tolleranza.

•Potenza farmacologica: 1/5-1/10 della morfina •Biodisponibilità orale: 70-100%

• Emivita : 5-6 ore

•Metabolismo: epatico

Oppioidi deboli nel trattamento del dolore…

(44)

•TRAMADOLO (Contramal® , Fortradol®) INDICAZIONI

••Cervicalgie

••Dolori articolari

••Dolore associato ad osteoporosi ••Dolore post operatorio

••Dolore da colica

••Dolore da cancro (II scalino) ••Dolore ostetrico

••Dolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolore…

(45)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolore…

• La codeina, è circa dieci volte meno potente della morfina, ma ne

condivide tutti gli effetti. Rispetto alla morfina, la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale. Bassa affinità per i recettori mu

• Buona disponibilità per os.

• Metabolismo epatico: il 10% viene demetilata a morfina.

• Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore; 10 mg sono sufficienti a determinare un’attività antitussigena

• “Effetto-tetto” per dosi complessive giornaliere di 360 mg • L’associazione di Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg • (Co-efferalgan,Tachidol), produce un buon sinergismo.

• Opportuna una riformulazione del rapporto tra i due farmaci, per fornire la codeina a pieno dosaggio senza elevare a livelli tossici le dosi di paracetamolo.

(46)

• Il destropropoxifene

(Liberen)

è un

analgesico

molto

più

debole

del

metadone, di potenza paragonabile a

quella della codeina, caratterizzato però

dalla stessa lunga durata di azione del

metadone; è generalmente usato in

associazione ai FANS.

(47)

La buprenorfina (Subutex, Temgesic, Transtec) è bene assorbita per via orale. Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualità analgesiche.

• E’ un oppioide potente agonista parziale con elevata affinità per i recettori mu e k: è 25-50 volte più potente della morfina, ma meno efficace. E’ antagonista dei recettori k

• Se somministrato insieme ad un agonista puro può antagonizzare

gli effetti dell’agonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu, con possibile comparsa di crisi di astinenza.

(48)

La buprenorfina…

• A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: tale effetto sembra comparire a dosaggi > 4 mg/die.

• Ulteriori aumenti di dosi provocano un aumento degli effetti collaterali, parzialmente reversibili con naloxone. • Attualmente in Italia è utilizzata in somministrazione per

via sublinguale alla dose di 0.2-0.4 mg ogni 6-8 ore, con un’azione

• analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale da 0.3 mg per via ev.

• Da alcuni mesi anche in Italia è disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (Transtec 35, 52.5, 70 mcg/h pari rispettivamente a 0.8 mg, 1.2 mg, 1.6 mg nelle 24 ore)

(49)

Effetti collaterali degli oppioidi

• Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi) (non va incontro a tolleranza);

• Nausea, vomito;

• Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno, della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale (non va incontro a tolleranza);

• Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari);

• Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporea;

• Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina, diminuzione del precarico, effetto inotropo e cronotropo negativo;

• Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori;

(50)

L’exitus per sovradosaggio è dovuto all’effetto inibitorio sui centri respiratori e quindi a depressione respiratoria!!!

… E’ la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è MOLTO RARA!

Non si manifesta se gli oppioidi sono usati correttamente Esiste un ANTIDOTO: il naloxone (Narcan)

(51)

Strategia per il controllo degli effetti

collaterali da oppioidi - 1

Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi

utile in situazioni di sovradosaggio (errore

posologico) o di accumulo acuto e grave con

rischio di depressione respiratoria

grave bradipnea

stato di coscienza obnubilato miosi

(52)

Somministrazione di farmaci

sintomatici sugli effetti indesiderati:

Stipsi: incremento dell’idratazione e

somministrazione di farmaci lassativi

(lassativi osmotici e derivati della senna)

Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici

(metoclopramide, alloperidolo, scopolamina,

ondansetron)

Depressione respiratoria: da trattare con

naloxone ev

Strategia per il controllo degli effetti

collaterali da oppioidi - 2

(53)

Rotazione degli oppioidi o switching:

quando ?

 Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili

per il paziente.

 Il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile

aumentare la dose di oppioide a causa degli effetti collaterali.

 Il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il

continuo incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti collaterali severi.

perché ?

 migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione

Strategia per il controllo degli effetti

collaterali da oppioidi - 3

(54)

Interazioni con altri farmaci

• SEDATIVI IPNOTICI

- Potenziamento della depressione del sistema nervoso centrale e in particolare della depressione respiratoria. • TRANQUILLANTI ANTIPSICOTICI

- Aumentata sedazione. Effetti variabili sulla Depressione Respiratoria. Potenziamento degli effetti cardiovascolari (azioni antimuscariniche ed alfa-bloccanti).

• MAO-INIBITORI

- Controindicazione assoluta all’uso di tutti gli analgesici stupefacenti per l’elevata incidenza di coma iperpiretico Aumentata incidenza di ipertensione.

(55)

• Per tolleranza Si intende la necessità di dosi di farmaco più elevate per mantenere inalterata

l’efficacia nel tempo (analgesia, effetto euforizzante, ma anche effetti collaterali, in particolare depressione

respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè è estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

• Il meccanismo non è metabolico (diminuito assorbimento, aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

(56)

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

Tolleranza acquisita

farmacocinetica: variazioni, nel tempo, della distribuzione,

della clearance, della degradazione, etc.

farmacodinamica: cambiamento della risposta delle cellule

ai farmaci (coinvolge recettori)

appresa: 1) comportamentale,acquisizione di strategie atte

a conservare una data funzione nonostante lo stato

tossico (es.: imparare a percorrere una linea retta) e 2)

condizionata, tolleranza al farmaco anche in assenza di

(57)

• Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilità che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della

somministrazione di una sostanza e e sindrome di astinenza

in seguito ad una brusca riduzione nella dose o alla • somministrazione di un antagonista degli oppioidi.

• La dipendenza psichica è invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha all'idea di "interrompere" l'uso di una sostanza.

• Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza è fisica oltre che psichica e l'interruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza, spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza.

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da

oppioidi

(58)

OPPIACEI:

Sindrome d’Astinenza

 Manifestazione clinica dovuta alla sospensione di eroina in un soggetto che ne è fisicamente dipendente.

 Sintomatologia speculare ed opposta a quella causata dall’intossicazione acuta.

 Non pericolosa per la vita.

 Ansia, craving e disforia dopo 6-12 ore dall’ultima assunzione di eroina.

 Accentuazione progressiva con picco alle 36-72 ore

 Attenuazione e scomparsa in 7-10 giorni.

 Sindrome di astinenza “protratta” della durata anche di molti mesi.

(59)

OVERDOSE

E’ la causa più comune di exitus, può verificarsi:

•in soggetti che fanno uso per la prima volta della sostanza;

•per diminuita tolleranza dopo un periodo di astinenza; •per l'immissione sul mercato di preparati più puri della sostanza.

•Altra evenienza è quella che può capitare ai “Body Stuffers” : per trasportare clandestinamente la droga questa viene confezionata in piccoli contenitori di

plastica che vengono ingeriti, la rottura dei quali può determinare casi di intossicazione letali.

(60)

OVERDOSE

Il paziente in overdose da oppiacei si presenta: con pupille puntiformi areattive allo stimolo luminoso;

depressione respiratoria grave con due/tre atti respiratori al minuto;

riflessi osteotendinei osteotendinei ridotti o assenti; ipotermico;

in coma;

alcune volte è riscontrabile anche rabdomiolisi; l'evoluzione è l'arresto cardiorespiratorio.

(61)

• Naloxone (Narcan) E’ antagonista su tutti i recettori.

Ha una emivita di circa 1-2 ore, l’effetto si ottiene già dopo 1-2 min.

Già a dosi di 1 mg sopprime l’azione degli oppiacei. Utilizzato nelle sindromi da overdose da oppiacei.

La sua breve emivita rende necessaria la somministrazione ripetuta, in casi di avvelenamenti gravi.

• Naltrexone (Antaxone, Nalorex, Narcoral) Emivita più lunga, quindi basta una sola somministrazione.

Può essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura preventiva nei confronti di recidive.

Antagonisti degli oppiacei

(62)

MORFINA: PREGIUDIZI COMUNI E MITI

DA SFATARE

•La morfina utilizzata nel dolore da cancro

comporta raramente depressione respiratoria e

solo in caso di errori grossolani di dosaggio.

•La morfina specie se data per os non genera

dipendenza psichica (tossicomania).

•La morfina non instaura una rapida ed

incontrollata tolleranza.

•La somministrazione di morfina non comporta

fenomeni disforici.

•La morfina non accorcia la vita.

(63)

Cannabis e cannabinoidi

9-THC Anandamide Cannabis sativa

(64)

Cannabinoidi

• Analoghi della anandamide

• Derivati

cannabinioidi

inducono

nell’uomo

sensazione di benessere, aumento dell’appetito,

bradicardia, vasodilatazione, bronco-dilatazione

e controlla la nausea indotta dai chemioterapici

antineoplastici.

• Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi

multipla.

• Gli antagonisti inducono iperalgesia e la

presenza dei recettori nei tessuti tende a

dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero

contribuire al controllo della sensibilità dolorosa.

Cannabinoidi

(65)

Recettori per i

cannabinoidi

Recettori per i

cannabinoidi

NH₂ COOH II GDP GTP GTP

Proteina G

G

K

+

G 

Na

+

cAMP cAMP Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

(66)

Effetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centrale.

Innalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore).

Efficaci sul dolore neuropatico.

Effetto antinocicettivo periferico

di tipo antinfiammatorio, mediato dall'inibizione del rilascio di sostanze algogene proinfiammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario.

(67)

Altri farmaci nel trattamento del dolore cronico

• Si tratta di farmaci, che pur non essendo propriamente analgesici, vengono utilizzati insieme agli analgesici

tradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose •Corticosteroidi • Antidepressivi • Anticonvulsivanti • Bisfosfonati • Alfa 2 agonisti • Calcio-antagonisti

(68)

Steroidi

• Desametasone (Decadron

_{Desametasone (Decadron}



) e Prednisone

(Deltacortene



_

)

• attivi nel controllo del dolore:

• da compressione di nervi e tessuti molli

• da compressione peridurale del midollo

spinale

• metastasi ossee

• dolore da tensione capsulare

• edema cerebrale

(69)

Antidepressivi triciclici

• Sono attivi come antidolorifici forse perché interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina, due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore.

• Riducono ansia e depressione • Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (<tolleranza)

(70)

Antidepressivi triciclici

• Gli

antidepressivi triciclici sono usati nel dolore

di origine neuropatica

. Possono anche essere

utilizzati per potenziare l’effetto analgesico della

morfina, ma questo impiego va attentamente

valutato alla luce dei loro effetti collaterali che

vengono ad aggiungersi a quelli dell’oppiaceo.

Potranno ad esempio essere associati quando

nel dolore da cancro si riconosca una

componente neuropatica per compressione o

lesione di tessuto nervoso.

(71)

Anticonvulsivanti (antiepilettici)

• Carbamazepina

_{Carbamazepina}

(Tegretol)

• Fenitoina

_Fenitoina

(Dintoina)

• Acido valproico

_{Acido valproico}

(Depakin)

appartengono al

gruppo dei

bloccanti del

sodio

Utili nel dolore neuropatico

(72)

• INDICAZIONI:

• Trattamento dell’ipercalcemia

• Trattamento del dolore da metastasi ossee

• Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee

• In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia : 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa : 4 mg in 15-20 minuti una volta al mese)

• Inibiscono l’attività degli osteoclasti, esercitano un effetto antiinfiammatorio e possono provocare l’apoptosi degli osteclasti

Bifosfonati

(73)

Bloccanti degli Amminoacidi

eccitatori

• Ketamina

: Questo farmaco, utilizzato

soprattutto in anestesia, è tuttavia noto per

i suoi effetti disforici che ne limitano

l’impiego a casi molto particolari ed in

ambito specialistico ha anche effetti

antinocicettivi.

(74)

WHO

• If pain occurs, there should be prompt oral administration of drugs in the following order: nonopioids (aspirin and paracetamol); then, as necessary, mild opioids (codeine); then strong opioids such as morphine, until the patient is free of pain. To calm fears and anxiety, additional drugs – “adjuvants” – should be used. To maintain freedom from pain, drugs should be given “by the clock”, that is every 3-6 hours, rather than “on demand”. This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90% effective. Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective. (Last update: May 3, 2002)

(75)

Uso dei farmaci

analgesici

(WHO “ladder”)

Uso dei farmaci

analgesici

(WHO “ladder”)

Oppioidi deboli

+/- Non oppioidi +/-

Adiuvanti

Dolore persistente o aumentato

Oppioidi forti

+/- Non oppioidi +/-

Adiuvanti

Libertà dal dolore

(76)

(77)

(78)

(79)

(80)

Dalla terapia del dolore alle

cure palliative

Le Cure Palliative sono la cura totale prestata alla persona affetta da una malattia non più responsiva alle

terapie aventi come scopo la guarigione. Il controllo del dolore,degli altri sintomi e delle