Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Delle Nuove
Tecnologie in Medicina e Chirurgia
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CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Tesi di Laurea
MORTE IMPROVVISA NELL’ATLETA
RELATORE
PROF. FERDINANDO FRANZONI
CANDIDATO
FABIO DE JESUS TORRES
Sommario
1. MORTE CARDIACA IMPROVVISA: DEFINIZIONE...
2. EPIDEMIOLOGIA...
3. EZIOLOGIA...
3.1. CAUSE PRIMARIE...
3.1.1. Cardiomiopatia ipertrofica...
3.1.2. Displasia aritmogena del ventricolo destro...
3.1.3. Anomalie congenite delle coronarie...
3.2. CAUSE SECONDARIE...
3.2.1. Aritmie maligne post-traumatiche...
3.2.2. Rottura dell'aorta nella sindrome di Marfan...
3.2.3. Miocarditi...
3.2.4. Valvulopatie...
3.2.5. Canalopatie ioniche cardiache...
3.2.5.1. Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica...
3.2.5.2. Sindrome di Brugada...
3.2.5.3. Sindrome del QT lungo...
3.2.5.4. Sindrome del QT breve...
3.2.6. Cause non cardiache: sostanze...
INTRODUZIONE
Nell’atleta i meccanismi fisiologici quali la respirazione, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, il precarico ed il post-carico, vengono portati a limite e talvolta anche oltre; l’organismo per permettere il raggiungimento di determinate condizioni necessita di un metabolismo adatto, una buona riserva
coronarica, un adeguato trasporto dell’ossigeno, una idratazione adeguata ecc. Negli sport agonistici questi aspetti sono portati alla loro massima espressione ed aumenta il rischio di superare i limiti fisiologici e sfociare nella patologia e nel danno d’organo.
L’organismo sottoposto a sforzi ripetutamente nel tempo, si condiziona e diventa più efficiente nelle sue attività; un esempio è rappresentato dal cosiddetto “cuore d’atleta”, condizione di ipertrofia miocardica benigna in cui aumenta il volume della gittata sistolica e in cui la frequenza cardiaca a riposo scende
drasticamente sotto i limiti che vengono considerati fisiologici per la popolazione generale (60-100). Questa condizione, che è del tutto benigna, è dipendente dallo stile di vita e tende a tornare alla normalità in caso di interruzione dell’attività fisica per qualche mese; va distinta da condizioni patologiche (HCM, BAV, ecc.) La presenza di condizioni subcliniche non note può rappresentare negli atleti un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale, per l’insorgenza di scompensi organici ed anche per l’insorgenza di morte improvvisa; Oltre a queste condizioni patologiche ci sono dei comportamenti a rischio, che talvolta possono portare a conseguenze nefaste, come l’utilizzo di sostanze anabolizzanti, alcuni integratori vegetali,
antistaminici, farmaci antiinfiammatori e COXIB oltre che sostanze illecite e d’abuso, che sono state causa di episodi di SCD registrati in letteratura.3,4
La morte improvvisa nell’atleta rappresenta un evento raro, ma dagli esiti catastrofici. La possiamo
distinguere in traumatica e non traumatica e di quest’ultima categoria le cause cardiache rappresentano la frazione maggiore; cause non primariamente cardiache sono quelle polmonari, da sostanze, da ipertermia, ecc.
Negli ultimi anni sono stati registrati due episodi in squadre di calcio toscane, il più recente è stato il caso di Davide Astori, difensore della Fiorentina, trovato senza vita nella camera del centro sportivo dove si
allenava nel 2018; prima di lui il centrocampista del Livorno Piermario Morosini in cui la sintomatologia è esordita durante la partita e che è deceduto poco dopo. Entrambi questi episodi sono stati ascritti alla cardiomiopatia aritmogena.
Lo scopo del lavoro di tesi è quello di riepilogare le cause cardiache più frequenti ed alcune delle cause secondarie di morte improvvisa nell’atleta, i dati epidemiologici, le tecniche diagnostiche e preventive specifiche e le strategie terapeutiche secondo i più recenti dati della letteratura.
Definizione
Per morte cardiaca improvvisa (SCD) si definisce come morte non traumatica, dovuta alla perdita della funzione contrattile del cuore, che sopraggiunge inaspettatamente nell’individuo in buone condizioni di salute nelle 6 ore precedenti. È spesso associato a sport agonistici intensi che possono favorire lo sviluppo di tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare negli individui portatori di alterazioni patologiche subdole.1-3,5
La SCD per essere tale deve sopraggiungere entro un’ora dallo sviluppo dei sintomi, ma data la natura del fenomeno, non è sempre possibile avere tutti i dati relativi alla tempistica con cui è avvenuta (vedi il caso Astori), viene pertanto accettata anche la definizione di morte cardiaca (da accertare necessariamente con autopsia) che avviene entro 24 ore dall’ultima volta che l’individuo è stato visto in assenza di sintomi e in buona salute.6
Epidemiologia
L’incidenza di SCD nei giovani atleti differisce nei vari studi a causa della discordanza sulla definizione della definizione relativa alla SCD negli atleti di sport agonistici e amatoriali; anche l’assenza di un sistema di segnalazione obbligatoria può essere alla base della differenza registrata.7-9
Il rischio generale di SCD negli atleti è basso: tra 0,1 e 38/100.000 persona-anno.10
L’incidenza stimata di SCD negli atleti, pur non conoscendo il valore esatto, si pensa essere di 16/100.000 individui.7-9
Anche sul rischio tra atleti e non atleti non c’è concordanza; in uno studio italiano effettuato nel 2003, il rischio negli atleti era significativamente più alto (2,3 su 100.000/anno) rispetto ai non atleti (0,9/100.000) e fortemente legato a patologie cardiache subcliniche.11
Il dato è stato confermato da uno studio sempre italiano che ha integrato i risultati ottenuti a seguito di uno screening obbligatorio per gli atleti in cui è stata registrata una incidenza di 3,2/100.000/anno tra il 2003 e il 2004 di 0,4/100.000 in meno rispetto alla incidenza stimata negli anni tra il 1979 e il 1980
(3,6/100.000/anno); il tasso di incidenza tra i non atleti, non cambiò significativamente, affermandosi sullo 0,79/100.000/anno.12
Questo dato resta comunque controverso in perché in contrasto con altri studi epidemiologici in cui talvolta emerge addirittura una prevalenza maggiore nei non atleti.13
Dati americani più recenti (2014) hanno registrato una incidenza di 1,2/100.000/anno. Le SCD sono risultate 5 volte superiori negli afroamericani rispetto ai soggetti di etnia caucasica (3,8 VS 0,7/100.000/anno) e che i dati non erano diversi dalla popolazione generale a parità di caratteristiche; quest’ultima acquisizione è in contrasto con le precedenti.14
Le differenze tra gli atleti afroamericani e i caucasici sono state confermate in uno studio di Hamon et al. dai dati riguardanti il periodo tra il 2003 e il 2013 del database NCAA (National Collegiate Athletic Association).15
Anche questo dato è in realtà controbattuto da vari articoli secondo i quali, questa differenza
rappresenterebbe un bias di selezione dovuto alla maggiore partecipazione degli atleti afroamericani agli sport agonistici rispetto ai caucasici (circa il 40% in più).7,16,17
I dati epidemiologici relative alle differenze di genere indicano che i maschi sono più colpiti delle femmine con un rapporto variabile tra 5:1 e 9:1,18 ma anche questo potrebbe dipendere da un bias di selezione (dovuto alla maggiore partecipazione dei maschi agli sport agonistici)7,16,19 oppure potrebbe dipendere da una maggiore espressione fenotipica nei maschi di malattie cardiovascolari, come le cardiomiopatie20-22 La maggior parte delle morti improvvise non traumatiche insorte durante lo sport è attribuita ad anomalie cardiache23; il meccanismo più comune, con cui una anomalia cardiaca porta alla SCD, è lo sviluppo di tachicardia ventricolare (VT) indotta dall’esercizio fisico.9,24
Nel 2017, Landry et al. hanno pubblicato un esteso studio retrospettivo effettuato a partire dai dati del database della Rescu Epistry sull’arresto cardiaco improvviso (e non sulla SCD) che riguardava
l’osservazione di 18,5 milioni di persone-anno25; dallo studio è emerso che la causa principale di SCA negli atleti tra i 35 e i 45 anni è rappresentata dalla Coronaropatia (CAD) e dalla Cardiomiopatia ipertrofica (HCM); mentre negli atleti sotto i 35 anni le cause principali erano la Cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e anomalie del ritmo. Inoltre, è emerso che la prevalenza di aterosclerosi coronarica fosse più alta negli atleti rispetto ai non atleti, ma che le placche negli atleti sono più stabili.10
Le cardiomiopatie, tra cui HCM e la Displasia aritmogena del ventricolo destro (ARVC/D) sono, tra le cause cardiache, le più comuni eziologie riscontrate nelle SCD;26 HCM da sola rappresenta circa un terzo dei casi,27 seguita dalla CAD, responsabile del 14-17%.16,18
Molte altre cause di SCD nell’atleta con meno di 35 anni contano epidemiologicamente <5%, e sono (escluse HCM e ARVC/D) :
1. Anomalie coronariche (congenite o acquisite, come la malattia di Kawasaki) 2. Infiammatorie: endo-mio-peri-carditi
3. Cardiomiopatia dilatativa (DCM)
4. Rottura dell’aorta (complicanza della Marfan) 5. Coartazione della Aorta
6. Valvulopatie (stenosi aortica, bicuspidia aortica e prolasso mitralico) 7. Sindrome da preeccitazione (WPW)
8. Blocchi atrioventricolari 9. Patologie dei canali ionici18
CAUSE PRIMARIE
Cardiomiopatia ipertrofica
Figura 1125 . Cardiovascular causes of sudden death in competitive athletes, United States (A) and Italy (B). Note the prevalence
of myocarditis and DCM. ARVC, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy; AS, aortic stenosis; CAD ATH, otherosclerotic coronary artery disease; HCM, hypertrophic cardiomyopathy; LV, left ventricular; MVP, mitral valve prolapse.
La Cardiomiopata Ipertrofica (HCM) è stata descritta per la prima volta nel 1959 da Marrow e Braunwald in 3 pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto che riportavano elevati gradienti pressori documentati in assenza di ostruzione valvolare28,29
La HCM è una cardiomiopatia ereditaria a carattere AD. L’elemento anatomopatologico caratteristico è rappresentato dalla disorganizzazione dei miociti30. Alla base di questa alterazione vi è una mutazione a carico di almeno uno degli 8 geni che codificano per le proteine del sarcomero:
1. MYH7 - codifica per la catena pesante della betamiosina 2. MYBPC3 - codifica per la cardiac myosin binding protein-C 3. TNNT2 - codifica per la Troponina T
4. TNNI3 - codifica per la Troponina I 5. TPM1 - codifica per la alfa-Tropomiosina 6. ACTC1 - codifica per la alfa-Actina
7. MYL2 - codifica per la catena leggera regolatoria della miosina 8. MYL3 - codifica per la catena leggera essenziale della miosina)
Le prime due nell’elenco rappresentano da sole circa il 50% di tutti i casi di HCM. Inoltre, ci sono 11 geni che potrebbero essere aggiunti alla lista, ma con un minore grado di certezza.28,31-34
CRITERI DIAGNOSTICI
I criteri diagnostici della HCM prevedono:
1) Spessore parietale del ventricolo sinistro (LV) ≥15mm, indipendentemente dalla modalità di acquisizione del dato
2) Assenza di dilatazione del lume del LV
3) Ipertrofia ventricolare sinistra non altrimenti giustificabile31,32
Data la eterogeneità del fenotipo della malattia, che si esprime con manifestazioni sovrapponibili ad altre condizioni sistemiche, e quindi poco specifiche, è necessario relazionare questi criteri alle altre
caratteristiche cliniche del soggetto; i parametri che vengono indagati, sono: • La morfologia dell’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH)
• Anamnesi familiare • ECG
• Imaging cardiaco pluri-strumentale (ECC, cMRI…) • Analisi genetica
L’importanza di questi dati emerge ulteriormente in caso di diagnosi incerta, come ad esempio uno spessore del LV di 13-15mm o incongruenza dei dati tra le modalità di imaging. L’ipertrofia ventricolare sinistra è tipicamente asimmetrica con severo coinvolgimento del setto interventricolare a livello della base.
La conoscenza della mutazione genetica, dello spessore parietale del LV ≥25 mm o dello spostamento sistolico anteriore del lembo anteriore della valvola mitrale (SAM -Systolic Anterior Motion) non sono necessari per la diagnosi, ma sono aspetti integrativi che possono essere utili nei casi di diagnosi incerta.28,32 Il SAM è la causa più frequente di ostruzione della porzione di efflusso del LV (LVOT) nella HCM; un terzo dei pazienti affetti da HCM sviluppa questo tipo di ostruzione in condizioni di riposo, un altro terzo in condizioni di stress fisiologico e solo in un terzo dei casi non si verifica l’ostruzione.31,32 Quindi identificare questa alterazione ha una utilità prognostica; infatti il SAM si associa ad una sintomatologia più marcata e ad un alto rischio di fibrillazione atriale, ictus e SCD35,36
La diagnosi differenziale nei pazienti adulti affetti da HCM include solitamente la ipertrofia cardiaca da aumentato post-carico associata ad un rimodellamento cardiaco adattativo allo sforzo fisico, detta tipicamente “cuore d’atleta”.32
Vengono valutate la anamnesi fisiologica e patologica del paziente e il livello di intensità a cui vengono eseguiti gli sforzi; successivamente vengono considerati gli imaging; nel cuore d’atleta e nelle LVH secondarie ad aumentato post-carico, l’ipertrofia è simmetrica e <15mm. Questi pazienti avranno una causa primaria che giustifichi il sovraccarico, come l’ipertensione (HT) sistemica o una stenosi aortica. Il diametro telediastolico del LV negli atleti può essere di >55mm, senza che vi sia associata una dilatazione dell’atrio sinistro. In periodi di decondizionamento, il volume dell’ipertrofia si reduce e questo
dimostrerebbe la sua dipendenza dal condizionamento atletico.37
Altre cause meno frequenti di LVH sono le malattie mitocondriali, metaboliche, neuromuscolari e infiltrative.28
Storia naturale dei pazienti affetti da HCM e SCD
Le manifestazioni cliniche della HCM possono essere molteplici e di diversa entità anche tra i membri della stessa famiglia aventi la stessa mutazione. I sintomi vanno dalla totale asintomaticità, caso più frequente, fino anche allo sviluppo di scompenso cardiaco (HF) e SCD.28,38 Le cause più frequenti di mortalità e morbidità sono la fibrillazione atriale (AF) (20-25% dei casi), HF (22%) e HF di classe C/D (3%) e SCD (1%). 34-39 [12-17]; la sintomatologia che si manifesta è sovrapponibile a queste condizioni, comprendendo quindi, in ordine di frequenza:
• Dispnea
• Dolore toracico sotto sforzo • Palpitazioni
• Lievi giramenti di testa • Sincopi40
SCD
La HCM non solo rappresenta la prima causa di SCD negli atleti7,41, ma ha una certa rilevanza, anche se meno significativa,42 tra le cause di SCD nella popolazione non sportiva.43 Attualmente il tasso di mortalità per SCD annuo sembra essere compreso tra lo 0,7%44 e lo 0,23%45. Il tasso di mortalità totale per HCM e il ricorso al trapianto si sono ridotti grazie all’utilizzo del ICD.46,47
[Tabella 1 Linee guida degli ultimi anni]
2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular
arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death31
Class I
• Survival of cardiac arrest due to VT or VF • Spontaneous sustained VT causing syncope or hemodynamic compromise
Class IIa
• Presence of ≥1 of the following risk factors: o Maximum LV wall thickness ≥30 mm
o SCD due to HCM in 1 or more first-degree relatives o ≥1 episode of unexplained syncope in the last 6 months • Spontaneous NSVT AND ≥1 risk modifier or patient from high-risk subset
• Abnormal blood pressure response with exercise AND ≥1 risk modifier or patient
from high-risk subset Class IIb
• Spontaneous NSVT or abnormal blood pressure response with exercise, without additional
risk factors Class III 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic
cardiomyopathy9
• HCM genotype and no other SCD risk factors
Class I
• Survival of cardiac arrest due to VT or VF
• Spontaneous sustained VT causing syncope or hemodynamic compromise
Class IIa
• Estimated 5-year risk ≥6% by HCM Risk-SCD model
Class IIb
• Estimated 5-year risk ≥4% and b6% by HCM Risk-SCD model
• Estimated 5-year risk b4% by HCM Risk-SCD model AND ≥1 clinically important feature:
o Multiple family members with sudden death
o Abnormal blood pressure response with exercise
Class III
2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of
hypertrophic cardiomyopathy10
• Estimated 5-year risk b4% by HCM Risk-SCD method
Class I
• Survival of cardiac arrest due to VT or VF
• Hemodynamically significant VT
Class IIa
• Presence of 1 or more of the following risk factors:
o ≥1 first-degree relative with HCM-related sudden death
o Maximum LV wall thickness ≥30 mm
o ≥1 episode of unexplained syncope
• Abnormal blood pressure response to exercise AND ≥1 risk factor or risk modifier
Class IIb
• NSVT or abnormal blood pressure response to exercise without additional risk factors
Class III
2008 guidelines for device-based therapy of cardiac
rhythm abnormalities30
Secondary prevention
• HCM genotype without risk factors
• Strategy to allow patients with HCM to participate in competitive athletics
• Survival of cardiac arrest due to VT or VF
• Spontaneous sustained VT causing syncope or hemodynamic compromise
Primary prevention
• Presence of at least one established risk factor
Prevenzione di SCD e altre considerazioni terapeutiche
La SCD può rappresentare la prima manifestazione di HCM; sono state pertanto elaborate negli ultimi 20 anni delle indicazioni per l’impianto del defibrillatore (ICD).28,39,48,49
Nella tabella [cfr. TAB 1 da table 128] sono riportate le 4 più recenti linee guida. La decisione di utilizzare il ICD per la prevenzione primaria utilizza 2 modelli di stratificazione del rischio: l’identificazione dei fattori di rischio presenti oppure il calcolo del rischio individuale (cfr. Tabella 228).
Le tre attuali line guida delle società americane approvano il modello dei fattori di rischio classico. L’impianto del defibrillatore (ICD) è raccomandabile (Classe IIa) nei pazienti con storia di SCD, sincopi sine causa, e spessore del LV ≥ 30mm. Due fattori di rischio, che sono stati ridimensionati nelle attuali linee
• gli anomali decrementi/valori pressori sviluppati sotto sforzo, un abbassamento della pressione sistolica (PAS) di 20 mmHg o l’incapacità di aumentare di almeno 20mmHg la PAS durante l’allenamento
• la tachicardia ventricolare non sostenuta
Questi, da soli, non costituiscono più una indicazione al ICD, ma è richiesta la presenza di almeno un altro fattore di rischio di classe IIa; la loro presenza deve essere valutata caso per caso, prima di essere attribuita alla HCM.32,50,51
Nelle line guida della ESC del 2014, viene utilizzato un modello diverso per la stratificazione del rischio di SCD nei pazienti con HCM.52 In questo modello viene utilizzato un singolo fattore di rischio per identificare i pazienti ad alto rischio col rischio di sovrastimarlo e di sottoporre a terapia con ICD pazienti che non ne avrebbero avuto bisogno.53
Sulla base di questi parametri viene stimato il rischio di SCD dei 5 anni successivi: 1) età
2) spessore del ventricolo sinistro massimo 3) diametro atriale
4) gradiente LVOT
5) anamnesi familiar di SCD
6) tachicardie ventricolari non sostenute 7) sincopi senza causa nota
Le linee guida della ESC raccomandano l’impianto (ICD) per pazienti con un rischio a 5 anni ≥6%. (Classe IIa), quando il rischio è tra 4 e 6%, la raccomandazione è di classe IIb. Non è consigliato l’impianto del
defibrillatore (ICD) per I pazienti con rischio ≤4.31
Sebbene si pensi che il Late Gadolinum Enhancement (LGE) alla cMRI possa evidenziare aree di probabile genesi delle aritmie ventricolari (sia la presenza che l’area del LGE), è ancora un dato non convalidato da studi prospettici e il suo valore aggiunto resta indeterminato.54,55
Trattamento
Il trattamento si avvale dell’uso di
• Beta bloccanti, che devono essere titolati e utilizzati per mantenere la frequenza cardiaca a circa 60 bpm ottenendo un effetto cardioprotettivo ed attenuando le aritmie ventricolari indotte dal simpatico.
• Calcio antagonisti non-diidropiridinici, che possono essere utili anche perché riducono i sintomi, nei pazienti che non tollerano i beta bloccanti, i diidropiridinici invece esacerbano l’ostruzione e sono sconsigliati
• Disopiramide, come terapia aggiuntiva, in caso di sintomatologia refrattaria alle prime 2 classi31,32 La mioectomia settale e la ablazione settale alcolica sono tecniche invasive che in pazienti selezionati, come i pazienti sintomatici refrattari a terapia farmacologica, possono avere buoni risultati.56
Riepilogo e prospettive future
La HCM rappresenta dunque la causa più comune di cardiomiopatia ereditaria. Negli ultimi due decenni sono stati fatti dei progressi nel campo del trattamento e della prevenzione di SCD. Il ruolo del trattamento medico chiamato Mavacamten è stato studiato negli attuali trial clinici. La stratificazione del rischio di SCD si sviluppa continuamente, i dati attuali suggeriscono che la cMRI può essere presa in considerezione, anche se il suo ruolo nella valutazione del rischio è tuttora poco chiaro. Recenti aggiornamenti hanno
mostrato che i pazienti con diagnosi posta prima dei 40 anni e quelli con mutazione patogenetica, hanno più probabilità di sviluppare aritmie maligne e SCD.34 Ulteriori approfondimenti sull’impatto del genotipo sulla prognosi e sulla stratificazione del rischio, fanno parte attualmente di uno studio prospettico, chiamato Hypertrophic Cardiomyopathy Registry (HCMR) - Novel Markers of Prognosis in Hypertrophic Cardiomyopathy (NCT01915615), il cui scopo è quello di valutare l’utilizzo di cMRI e mutazioni genetiche, in aggiunta alle variabili cliniche e demografiche, inserendole eventualmente uno score di rischio di SCD.
CARDIOMIOPATIE ARITMOGENE
Displasia aritmogena del ventricolo destro ARVC/D, sinistro e biventricolare
La Displasia Aritmogena del ventricolo destro (RV) rappresenta una delle cause principali di SCD negli atleti al di sotto dei 35 anni.57 Questa condizione è una cardiomiopatia ereditaria caratterizzata da una
alterazione strutturale del RV, che comporta una perdita progressiva di cardiomiociti ed una sostituzione fibro-adiposa, a cui consegue una dilatazione del ventricolo destro, un ritardo nello sviluppo dei potenziali elettrici.58
La scoperta di questa entità patologica risale ad uno studio del 1970 in cui sono stati sottoposti a
mappaggio epicardico guidato chirurgicamente dei pazienti con tachicardia ventricolare con focus destro refrattari a terapia. Successivamente la ARVD/C è stata inserita nella classificazione dell’European group for cardiomyopathies nel 1994. La terminologia con cui riferirci a questa patologia è stata spesso dibattuta tra ARVD ed ARVC a causa della duplice fisiopatologia: ARVD esprime meglio il processo degenerativo, mentre ARVC quello caratterizzato dallo sviluppo di anomalie strutturali. Ciononostante, ARVD è stato accettato per oltre 40 anni. Negli ultimi 10 anni, gli screening genetici e l’analisi del fenotipo/genotipo hanno studiato lo spettro clinico e genetico di questa malattia. Ad oggi con il termine “arrhythmogenic cardiomyopathies” (ACM) ci si riferisce non solo alla ARVC/D, ma anche alle aritmie a dominanza ventricolare sinistra (ALVC) ed alle biventricolari (Biventricular ACM).59
EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza di ACM è di 1/500058 ma è risultata diversa in alcuni paesi europei (Germania ed Italia) in cui è 1/2000.60 In Italia è la più frequente causa di SCD negli atleti sotto i 35 anni, mentre è meno prevalente in Australia e USA.43
La ACM si registra prevalentemente dopo la pubertà, la maggior parte delle diagnosi si fa in soggetti tra I 20 e i 50 anni, anche se questo dato risulta variabile in altri studi in cui la diagnosi di ACM è posta in soggetti tra i 12 ed i 63 anni.61
L’espressione fenotipica è più comune nei maschi con un rapporto 2-3:162; La ACM si manifesta tipicamente durante l’adolescenza, ma può anche insorgere prima; negli atleti sotto ai 35, le ACM rappresentano la seconda causa più comune di SCD, essendo responsabili del 22% di tutte le SCD.il meccanismo con cui può provocare SCD è lo sviluppo di tachiaritmie ventricolari;60
ARVC/D è la forma classica e rappresenta la maggioranza delle forme di ACM, ALVC/D e ACM a dominanza biventricolare hanno prevalenze più basse.63
EZIOPATOGENESI
La patogenesi della ACM è caratterizzata da una perdita progressiva a livello del ventricolo di miocardiociti e dalla infiltrazione di tessuto adiposo e fibrotico.58
Il processo di degenerazione muscolare e di sostituzione fibro-adiposa progredisce dall’epicardio verso l’endocardio; Quando coinvolge il ventricolo destro (RV), anche detto ACM a dominanza destra, porta ad un
assotigliamento parietale e ad una dilatazione aneurismatica nel cosiddetto “Triangolo della displasia”, regione compresa tra
1. porzione di afflusso del RV, sotto alla valvola tricuspide 2. porzione di efflusso del RV, infundibolo
3. apice del RV, che raramente presenta cicatrizzazione e raramente è sede di tachicardia ventricolare (TV)
viene invece risparmiato il setto.64
Le ACM a dominanza sinistra sono invece caratterizzate da un precoce coinvolgimento del ventricolo sinistro (LV), mentre il RV è funzionante e risparmiato.
Nella ACM biventricolare, i ventricoli sono dilatati e determinano uno scompenso cardiaco congestizio e le aritmie ventricolari si generano da entrambi i ventricoli, precocemente rispetto a quelle del RV e LV.
In queste ultime due forme, epidemiologicamente più atipiche,63 le anomalie parietali sinistre sono comuni, mentre le tachicardie ventricolari (VT) ad origine sinistra sono rare; questo è in parte dovuto alla mancanza di applicabilità dei criteri diagnostici TFC elaborati specificatamente per la ARVC/D, poiché in questi casi la diagnosi è genetica.58,65
EZIOLOGIA: genetica
Alla base dello sviluppo di ACM, vi è un insieme di mutazioni di geni che codificano per proteine strutturali dei dischi intercalati. La maggior parte (80%) delle mutazioni che predispongono allo sviluppo di ACM, riguardano proteine desmosomiali anche se recenti studi hanno evidenziato il ruolo che hanno proteine non desmosomiali.59
I desmosomi sono delle proteine di membrana che permettono la adesione intercellulare e sono anche importanti per il mantenimento della integrità strutturale dei tessuti soggetti a sollecitazioni meccaniche. Il complesso desmosomiale è composto da
1. Proteine transmembranarie 1.1. caderine
1.2. desmocollina-2 (DSC2) 1.3. desmogleina-2 (DSG2) 2. Desmoplakina (DSP)
3. Linker armadillo proteins (mediano il legame tra la DSP e le caderine) 3.1. Placoglobina (JUP – junction protein)
3.2. Placofilina-2 (PKP2)60
Mutazioni a livello di PKP2, DSP, e DSG2 sono state trovate nell’80% dei casi di patogenesi genetica accertata. Queste mutazioni alterano la struttura tridimensionale dei desmosomi, la loro lunghezza e anche il numero totale di queste proteine nei dischi intercalati. Ne deriva un rimodellamento dei dischi stessi che a sua volta altera la stabilità meccanica e l’accoppiamento elettrico tra le cellule, ne altera altresì l’espressione nucleare e nello specifico, vengono alterate le vie di trasduzione del segnale che segue il pathway delle beta-catenina risultando in un aumento di espressione di adipogenesi e di fibrogenesi, che sono alla base della patogenesi.66 Questo rimodellamento si ripercuote negativamente sulla conducibilità elettrica, che viene rallentata a livello della cicatrice, intorno ad essa si creano dei circuiti di miocardio non alterato che predispongono allo sviluppo di circuiti di rientro capaci di innestare una VT; il meccanismo è simile a quello del post-infarto.67
Le aritmie ventricolari possono anche essere attribuite ad altri meccanismi, che nascono a livello molecolare e cellulare; Questo perché i desmosomi, i canali del sodio e le gap-junction-proteins interagiscono sinergicamente a livello del disco intercalato, costituendo il cosiddetto “Connexoma” che regola l’adesione, l’eccitabilità e l’accoppiamento Elettrico.66
Quindi la perdita di espressione delle proteine desmosomiali nel connessoma può alterare la ampiezza e la cinetica delle correnti del sodio; inoltre la riduzione e la restrizione della connessina 43, che è una proteina giunzionale (gap-junction-protein), può contribuire alla genesi di una aritmia ventricolare.
Nelle ACM, l’esercizio fisico strenuo aumenta pressione, post-carico e stress parietale più nel RV che nel LV; questo squilibrio può gravare sull’accoppiamento meccanico dei miociti e quindi dare una progressione della malattia ed anche aritmie ventricolari maligne.59,60,66
GENETICA
Le mutazioni alla base della patogenesi delle ACM sono nella maggior parte dei casi autosomiche dominanti a bassa penetranza, infatti solo in un terzo delle mutazioni desmosomiali osservate nei parenti, si
riscontrano i criteri diagnostici della Taskforce.68
Sono altresì note anche mutazioni a carattere autosomico recessivo, responsabili di gravi forme di ACM; tra queste la Malattia di Naxos, dovuta ad una mutazione della Placoglobina (JUP) che insieme alle anomalie cardiache si caratterizza anche per Cheratosi palmo-plantare e per capelli lanosi; e la Sindrome di Carvajal, causata invece da una mutazione del gene DSP, che porta anch’essa ad anomalie cardiache e cutanee.66 Attualmente sono noti 16 geni diversi associati alle ACM, quindi è riconoscibile una mutazione solo nel 50-60% dei casi di ACM.59 La mutazione più frequente è quella della PKP2, che porta alla ACM a dominanza destra, la forma classica, nota come ARVC/D. Mutazioni a carico della DSP possono invece avere delle espressioni fenotipiche diverse di dominanza destra, sinistra o biventricolari e si associano ad un alto rischio di sviluppo di aritmie ventricolari (VA), SCD, coinvolgimento del ventricolo sinistro e sindromi cardiocutanee (Carvajal). Le mutazioni troncanti del DSP danno un rischio ancora più alto di scompenso cardiaco di grado D.59
Le mutazioni DSG2 sono invece caratterizzate da un fenotipo a dominanza più frequentemente
biventricolare (20-50%) con un più alto rischio di scompenso di grado D; questi pazienti necessitano più frequentemente di un trapianto cardiaco rispetto ai portatori di mutazioni PKP2.
Le mutazioni di JUP e DSP hanno solitamente un fenotipo di espressione cardio-cutanea (Naxos e Carvajal) e dominanza destra o biventricolare.
In più del 20% dei casi di ACM, è stata rilevata una eterozigosi plurigenica o almeno digenica. Nei casi in cui le mutazioni sono omozigoti, i pazienti con uno stato genetico complesso59 hanno un fenotipo più severo, più alta penetranza, un precoce sviluppo di VA, un rischio di SCD aumentato, un coinvolgimento del ventricolo sinistro maggiore e sviluppo di HF.
Alcune forme di ACM hanno invece origine da geni non desmosomiale; Queste mutazioni meritano una particolare attenzione a causa delle caratteristiche con cui si presentano, della distribuzione geografica e della stessa espressione fenotipica di cardiomiopatie o di canalopatie.59 Tra queste riconosciamo mutazioni di:
• CTNA3 (codificante per la Alfa-T-catenina) – distribuita in Italia • CDH2 ( codifica per la N-caderina) – distribuita in Sud Africa
• TMEM43 (codifica per la proteina della membrana nucleare LUMA) – Distribuita in Canada – Associata ad alta penetranza ed alto rischio di SCD, HF, ridotta progressione dell’onda R nelle precordiali, dilatazione del ventricolo sinistro – un ICD è fortemente indicato in questi pazienti • LMNA (codifica per la proteina della membrana nucleare Laminina)
• DES (codifica per il filamento intermedio: Desmina) – Associato ad ACM a dominanza biventricolare o destra; Alterazioni di conduzione cardiache, tra cui disfunzioni del nodo del seno atriale (NSA) e del nodo atrio-ventricolare (NAV); frequenti VA; HF di grado elevato (C e D); possibile distrofia muscolare
• PLN (codifica per il Fosfolambano, implicato nella regolazione del Calcio) – distribuita in Olanda – si associa ad ACM a dominanza destra o biventricolari.
• SCN5A (codifica per il canale sodio volaggio dipendente NaV1.5) – si associa ad una ACM caratterizzata da un QRS slargato.
• RYR2 – associato classicamente alla tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT), in cui i pazienti nell’esercizio fisico presentano aritmie indotte che hanno caratteristiche di CPVT e ACM a dominanza destra, con alterazioni ventricolari destre.59
CLINICA
La presentazione clinica classica della ACM a dominanza destra, o ARVC/D, va suddivisa in 4 fasi; La fase iniziale, in cui la malattia è ancora asintomatica, non sono presenti anomalie strutturali, se non minime, e la malattia non viene riconosciuta; Ciononostante anche in questa fase si può verificare SCD. La fase successiva viene detta “fase elettrica”; questa è la manifestazione clinica più comune,
prevalentemente in individui tra 20 e 40 anni, ed è caratterizzata da palpitazioni, sincope da sforzo, un ECG che presenta inversione dell’onda T nelle precordiali destre (V1-V4), aritmie ventricolari e pattern simil-blocco di branca sinistra in V1 (simil-simil-blocco di branca sinistro o Left bundle branch block RBBB - rSr); All’imaging sono riscontrabili anomalie strutturali, quali dilatazione, disfunzione ed alterazione della cinesi (acinesia o discinesia) e rigonfiamento discinetico diastolico (bulging). (cfr figura 158).
Nella fase successiva le aritmie ventricolari si associano al trigger adrenergico ed hanno un ampio spettro di manifestazioni che vanno dalle contrazioni ventricolari premature, a tachicardia ventricolare monomorfa sostenuta fino alla fibrillazione ventricolare. La tachicardia ventricolare con pattern di branca sinistra in V1 rappresenta la forma classica di tachicardie ventricolari (VT) e questo è un elemento di confusione con altre VT benigne ad origine dalla porzione di efflusso del ventricolo destro (RVOT – right ventricle outflow tract), la differenza tra queste 2 forme sta nell’orientamento dell’asse cardiaco che, mentre nelle VT-RVOT è rivolto in basso, nella ARVC/D è orientato in alto a sinistra (tra 0° e -30°).69,70
Quando invece le VT presentano una morfologia di blocco di branca destro, deve essere sospettata una forma di ACM a dominanza sinistra o biventricolare.
L’ultima fase è quella dello scompenso cardiaco (HF) che può essere destro o biventricolare e si presenta dopo una lunga progressione della malattia;
Le ACM a dominanza sinistra e le biventricolari hanno un rischio di SCD severo e presentano gli stessi sintomi.69,70
Le differenze stanno nel pattern RBBB delle VT71 e nella inversione delle onde T a livello delle derivazioni infero-laterali. L’assenza di criteri diagnostici analoghi a quelli per la ARVC/D rende le diagnosi delle ACM a dominanza sinistra o biventricolari più difficile e può venire confusa con miocarditi e con sarcoidosi.71
DIAGNOSI
Nonostante lo studio della malattia abbia aumentato le conoscenze riguardo a questa malattia, la diagnosi di ACM è ancora una sfida impegnativa58,72 e in alcuni casi viene posta solo con una autopsia.58
Durante la fase asintomatica, l’espressione fenotipica della mutazione è variabile ed in alcuni casi si presenta con lievi differenze rispetto ad altre condizioni patologiche con le quali entra in diagnosi differenziale:
• Sindrome di Brugada • Cardiomiopatia dilatativa • Miocarditi
Figura 2. Intra-cardiac voltage mapping, 12-lead ECG and mapping characteristics of a patient with classic RV-ACM. Classic features of RV-ACM (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy) in a patient with a PKP-2 mutation. Endocardial (endo) and epicardial (epi) intra-cardiac voltage mapping demonstrates low voltage scar (green, yellow, blue and red areas) affecting the RV outflow tract, peri-pulmonic and peri-tricuspid endocardial and epicardial RV. ECG demonstrates TWI V1-V6 and epsilon waves (inset). Multiple inducible VTs were present of LB inferior and superior axes (VT1-5). Abbreviations: LB, left bundle; TWI, T wave inversions; RV, right ventricular; ECG, electrocardiograph; ACM, arrhythmogenic cardiomyopathy; VT, ventricular tachycardia
• Sarcoidosi cardiaca
E non patologiche, parafisiologiche o benigne quali: • Cuore d’atleta
• Tachicardie ventricolari monomorfe benigne del ventricolo destro (RVOT)
Per fare riconoscere le ACM sono state elaborate 6 categorie a cui vengono attribuiti criteri maggiori e minori che prendono il nome di Taskforce (tabella 158) revisionata l’ultima volta nel 2010;58,72 le categorie sono:
1. Disfunzione miocardica regionale e/o globale e anomalie strutturali 2. Caratteristiche istologiche;
3. Anomalie di ripolarizzazione in ECG a 12 derivazioni 4. Anomalie di depolarizzazione in ECG a 12 derivazioni 5. Aritmie ventricolari
6. Anamnesi familiar e genetica
La diagnosi di certezza può essere posta in presenza di uno di questi 3 casi 1. 2 criteri maggiori
2. 1 criterio maggiore e 2 minori 3. 4 criteri minori
La diagnosi è borderline quando rientra in uno di questi 2 casi 1. 1 criterio maggiore e 1 minore
2. 3 criteri minori
Si parla di diagnosi di possiblità quando rientra in uno di questi 2 casi 1. 1 criterio maggiore
2. 2 criteri minori
All’aumentare della probabilità diagnostica, aumenta la frequenza di eventi cardiaci maggiori, tra cui consideriamo
• SCD
• Ospedalizzazioni per HF
Per migliorare la sensibilità diagnostica, si utilizzano più parametri strumentali: l’ECG a 12 derivazioni, l’imaging (Ecocardiografia e cRMI), lo studio genetico e lo studio elettrofisiologico59 (cfr Tabella 358)
[Tabella 459]
Tutti questi strumenti hanno una certa sensibilità nel caso di ARVC/D, mentre le ACM a dominanza sinistra o biventricolare restano escluse; per la diagnosi di queste forme non esistono attualmente sistemi specifici e l’iter diagnostico strumentale prevede:
• la ricerca di mutazioni patogenetiche conosciute (attualmente si conoscono le cause genetiche delle ACM solo nel 50% dei casi
• cMRI
• ECG, ricerca di anomalie di voltaggio TFC
Uno studio condotto nel 2010 da parte di Protonotarios et al. vengono presi in esame 103 portatori di mutazioni patogenetiche dei geni desmosomiali (circa l’80% delle mutazioni note alla base della patogenesi delle ACM riguardano i geni desmosomiali) e 102 negativi per la mutazione appartenenti a 22 famiglie e 14 famiglie con mutazione a trasmissione recessiva patogenetica per ARVC/D ed è stato effettuato uno studio prospettico fino anche a 24 anni. Nello studio è stata confrontata la sensibilità e la specificità dei TFC del ’94 confrontati con quelli revisionati del 2010. Dallo studio è emerso un aumento della sensibilità da 57% a 71% e di specificità da 92% a 99%74
Anomalie strutturali nell’imaging
Le tecniche di imaging non invasive di cui disponiamo sono la Ecocardiografia e la cMRI.59
La diagnosi viene fatta sulla valutazione ecografica di anomalie di cinetica dei segmenti (acinesia, discinesia o asincronie di contrazione), che rappresentano un criterio maggiore, e dimensionali del RV (RVOT
Eiection Fraction), in base all’entità di riduzione di questi parametri, vengono classificate come criteri maggiori o minori nella TF, cfr tabella 3.72
Altre caratteristiche suggestive di ARVC/D sono la riduzione dell’escursione cranio-caudale dell’anello della valvola tricuspide e della velocità sistolica di picco dell’anello tricuspidale (nelle fasi avanzate) e riduzione della LPSS (longitudinal peak systolic strain) e un aumentata dispersione meccanica del RV alla “speckle tracking echocardiography” utili nelle diagnosi in fase iniziale (cfr. tabella 459).
La cMRI rappresenta il Gold standard per lo studio dei volumi ventricolari e della funzione regionale; tra i vantaggi di questa tecnica è da ricordare che non è operatore-dipendente, quindi più oggettiva.
Le immagini della cMRI erano inizialmente utilizzate per ricercare l’infiltrazione fibro-adiposa, che si manifestava con un ritardo dell’aumento del Gadolino nel tessuto, detto Late Gadolinum Enhancement (LGE); questa tecnica rappresentava però un forte limite tecnico, dovuto allo spessore del RV relativamente basso, e di specificità dell’esame essendo presente un LGE anche in altre condizioni: miocarditi, sarcoidosi, ecc. Pertanto, ad oggi con la cMRI cerchiamo di indagare la presenza di infiltrazione fibro-adiposa in maniera indiretta ed invece di focalizzarci sul LGE, si ricercano le anomalie statiche (aneurismi e bulging) e dinamiche (acinesia, discinesia e asincronia di contrazione). Negli individui positivi per mutazioni associate ad ACM sottoposti a cMRI, sono state riscontrate nel 96% dei casi anomalie ventricolari destre con
discinesia basale inferiore e basale anteriore associata nell’87-94% dei pazienti. Il 52% dei casi dello studio hanno presentato coinvolgimento ventricolare sinistro, che pertanto è stato aggiunto al così detto
“triangolo della displasia”, regione cardiaca in cui si concentrano prevalentemente le alterazioni tissutali nella displasia.64,65
Una cMRI senza alterazioni, negativa, ha un valore predittivo negativo del 99% per eventi avversi, ma una positività ha un valore predittivo positivo basso per eventi maggiori (21%). Ciononostante, anomalie multiple concomitanti aumentano questa percentuale, ovvero il rischio di eventi maggiori.75
Cambiamenti dell’ECG
Il tracciato elettrocardiografico a 12 derivazioni è alterato nella maggiorparte dei pazienti con displasia aritmogena (ACM) e questo riflette la perdita di tessuto subepicardico e le anomalie di conduzione; queste anomalie possono essere più sfumate nelle fasi precoci e sono destinate a progredire col tempo.
Queste alterazioni riflettono l’estensione e la localizzazone della cicatrice e vengono distinte in anomalie della ripolarizzazione e anomalie della depolarizzazione; tra le anomalie della ripolarizzazione:
1) Inversione delle onde T (TWI) nelle precordiali destr (v1-V4), sono presenti nell’87% dei casi di ARVC/D e sono direttamente proporzionali alla dilatazione del ventricolo destro ed hanno una probabile estensione al ventricolo sinistro nel tempo
2) Inversione delle onde T (TWI) nelle derivazioni inferiori sono indicative di ACM a dominanza ventricolare sinistra
3) Assenza di anomalie di ripolarizzazione sono presenti nel 30% dei casi; non sono dovuti a difetti di sensibilità dell’ECG, perché la negatività è confermata dallo studio elettrofisiologico, ma
dimostrano piuttosto che le anomalie dei voltaggi possono coesistere con l’assenza di alterazioni della ripolarizzazione.
4) Il sopraslivellamento del segment ST con pattern discendente in V1 e V2, è associato con una malattia transmurale del RV.
L’estensione dell’inversione dell’onda T è proporzionale alla estensione della cicatrice; ad esempio: una TWI che si estende oltre alla V3 è associata ad una cicatrice endocardica ed epicardica più grande rispetto ad una in cui la TWI coinvolge solo le derivazioni V1-V3.76
Le anomalie della depolarizzazione sono invece 1. Incisura del QRS
2. QRS allargato
3. Onda S allargata, che riflette un ritardo della attivazione dell’endocardio perivalvolare e dell’infundibolo del RV
4. Onde epsilon, che corrispondono all’attivazione ritardata dell’epicardio perivalvolare 5. Potenziale del ritardo ventricolare (VLP)
6. Blocchi di branca destra completi, incompleti o atipici, diretta conseguenza della perdita di tessuto. E riflettono l’influenza della cicatrice ventricolare destra sulla attivazione ritardata del ventricolo stesso.77
ARITMIE VENTRICOLARI
Tipicamente le ACM si manifestano come Tachicardie Ventricolari da rientro con morfologia simil-BBS ed asse orientato verso l’alto (0°-30°); Un ECG con asse orientato verso il basso e pattern simil-BBS, è più suggestivo di tachicardia ventricolare benigna RVOT; la diagnosi differenziale tra le due patologie si avvale di uno SCORE:
• ritmo sinusale e TWI nelle derivazioni precordiali destre (V1-V3) → 3 punti • QRS > 120ms → 2 punti
• Transizione isodifasica del QRS in V5 o superiore → 1 punto
Uno score ≥5 punti è indicativo di ACM con una sensibilità dell’84% ed una specificità del 100% e VPP 100% e VPN 91%.78
Le contrazioni ventricolari polimorfiche premature con ≥1 coppia o VT sostenute o non sostenute con morfologia simil-BBS, escluse le VT RVOT, si sviluppano in risposta ad una somministrazione in infusione continua per 3 minuti di isoproterenolo (45mg/min) che può rappresentare un test provocativo per attribuire queste extrasistoli alla ACM o ad altre cause; Sensibilità 91,4%, specificità 88,9%, VPP 43,2% e VPN 99,1%.79
Biopsia
Il contributo diagnostico della autopsia è basso a causa della natura fibro-adiposa della cicatrice, della localizzazione subepicardica delle fasi precoci e del risparmio del setto, che provocano risultati falsamente negativi, riducendo la sensibilità.59,60 Può comunque risultare utile per escludere miocarditi e sarcoidosi.58 Test Genetici
Le line guida raccomandano l’esecuzione di test genetici per completamento dei criteri della Taskforce e confermare la diagnosi di ACM; possono essere presi in considerazione nei pazienti che rientrano nella diagnosi di possibilità (1 criterio maggiore o 2 minori) e nei familiari consanguinei nel caso in cui sia stata identificata la mutazione alla base della ACM in un caso indice.
Non è invece indicata nei pazienti con un singolo criterio minore dei TFC.80 L’identificazione di correlazioni genotipiche/fenotipiche può tornare utile nella valutazione prognostica di rischio di SCD o di HF. Un esempio classico è quello della mutazione TMEM43 p.S358L (Newfoundland), che è una mutazione a
penetranza completa associata ad alto rischio di aritmie ventricolari maligne, specialmente dei maschi, tale da richiedere l’impianto di un ICD (implantable cardioverter defibrillator) in prevenzione primaria.58,60 La clinica e la diagnosi influenzano lo studio genetico; infatti la ricerca di mutazioni demosomiali risulta positiva nella maggior parte dei casi di ACM a dominanza destra, mentre devono essere ricercate mutazioni non desmosomiali in caso di presentazione con
1. manifestazioni cliniche gravi 2. ACM a dominanza biventricolare
3. in caso di caratteristiche atipiche concomitanti, quali: 3.1. Disturbi di conduzione
3.2. Aritmie atriali ad esordio precoce
3.3. Distrofia muscolare (sia clinicamente manifesta, che subclinica) 3.4. Aritmie ventricolari polimorfe
3.5. Aritmie ventricolari sinistre (compresa ACM a dominanza sinistra)59
A causa della bassa penetranza e della espressività variabile, la diagnosi dei parenti può risultare difficile; va preso in considerazione che i parenti negativi allo screening possano manifestare il fenotipo della malattia con l’età e quindi può essere posta una diagnosi anche anni dopo lo screening iniziale.81,82
L’identificazione di una mutazione genetica nel soggetto con ACM è fondamentale per permetterne l’identificazione anche nei parenti eventualmente a rischio di svilupparla o di trasmetterla e per indirizzarli di conseguenza al counseling genetico. Ciononostante, l’analisi genetica risulta negative nella metà dei casi e quindi la negatività del test non può essere criterio di esclusione della diagnosi di ACM.
Si racomanda uno screening fenotipico periodico nei parenti asintomatici, nonostante lo status genotipico, perché una espressione tardiva della malattia non è rara82
Voltage Mapping
Nonostante non venga incluso nei TFC, ci sono delle evidenze a sostegno del fatto che il mappaggio endocardico ad alta densità (high density endocardial voltage mapping), può essere utile nella diagnosi e nella stratificazione del rischio della ACM a dominanza ventricolare destra.58,83-86
Alla cMRI possono risultare negative le cicatrici più piccole; In uno studio viene infatti evidenziato che il mappaggio è più sensibile del LGE nel rilevamento di cicatrici, specialmente se queste occupano meno del 20% dell’area del RV.5884
Il mappaggio risulta utile anche nella stratificazione del rischio.84-86
Gli svantaggi di questa tecnica sono rappresentati dalla invasività, dai costi e dalla stretta operatore-dipendenza. Per questi motivi non rientra nelle raccomandazioni di routine nella diagnosi di ARVC.58 STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
Il passaggio da ACM a SCD avviene attraverso lo sviluppo di tachicardie ventricolari sostenute (VT) o di fibrillazione ventricolare (VF).
Secondo le stime mondiali, la mortalità globale nelle ACM è <1% per anno; altri centri di ricerca affermano che arriva a 3,6% per anno.87 In una meta-analisi recente sono stati considerati gli episodi aritmici in pubblicati in 45 studi con in media 70 pazienti arruolati in ogni studio e seguiti per 5 anni; E’ emersa una incidenza del 10,6%/anno nei pazienti con diagnosi di certezza di ACM, del 10%/anno nei pazienti con diagnosi borderline e del 3,7%/anno nei pazienti portatori di mutazione.88
Arresti cardiaci e tachicardie ventricolari sostenute (VT) in anamnesi patologica remota (APR), sono considerati il fattore di rischio più preciso, insieme a sincopi senza causa nota, VT non sostenute e gravi disfunzioni ventricolari sinistre e destre.66,87,88
Altri fattori predittivi di VA sono dipendenti dalla popolazione considerata: fattori come • Sesso maschile
• Inversione delle onde T (TWI) in derivazioni superiori a V3 • Disfunzioni del RV
• Storia di VT non sostenute/Fibrillazione ventricolare VF Hanno un’alta predittività nei pazienti con diagnosi di certezza.
Nei pazienti con diagnosi borderline, a questi fattori predittivi, si aggiungono l’inducibilità di VA durante la stimolazione elettrofisiologica e durante l’attività fisica intensa.
I portatori di mutazione: ritmo ectopico (ventricolare), mutazioni patogenetiche per ACM multiple, disfunzione ventricolare sinistra ed episodi di presincope.88
Altri fattori predittivi sono la diagnosi in giovane età, l’estensione della cicatrice al mappaggio elettroanatomico, bassa ampiezza del QRS ed estesa frammentazione del QRS.87 (cfr. tabella 558,66)
[Tabella 5] Trattamento
Principi generali
Gli obiettivi della terapia delle ACM sono:
1. Ridurre la mortalità correlata ad aritmie e a scompenso cardiaco
2. Prevenire la progressione verso lo scompenso ventricolare destro, sinistro e biventricolare della malattia
3. Migliorare la QoL (Quality of life) dei pazienti riducendo l’incidenza degli eventi aritmici
4. Individuare pazienti a rischio nei familiari e prevenire gli eventi maggiori nei pazienti più a rischio87
Terapia specifica
Gli interventi terapeutici si avvalgono di cambiamenti dello stile di vita, trattamenti farmacologici, ablazione trans-cateterale ed impianto di ICD, nei casi più gravi si arriva al trapianto di cuore.
1) Terapie non-ablative
Restrizione dell’esercizio fisico
Ci sono forti evidenze a sostegno che l’esercizio fisico intenso, nei pazienti con ACM, porta ad un marcato aumento del rischio di SCD e di progressione della malattia. Questo si pensa che dipenda dal fatto che ripetuti eventi di stress meccanico su miociti con alterata adesione intercellulare ne accelera la morte.87 Le linee guida raccomandano l’interruzione dell’attività competitiva l’astensione dagli sport di resistenza nei pazienti con ACM in diagnosi di certezza (raccomandazione di classe I) con l’eccezione di attività fisiche ricreative a bassa intensità (raccomandazione di classe IIa).
L’interruzione degli sport competitivi può essere consigliata nei membri di famiglie fenotipo-negative in cui è presente la mutazione (raccomandazione di classe IIa) o a genotipo sconosciuto (raccomandazione di classe IIb).87 In generale si raccomanda l’astensione da attività fisiche ad alta intensità, ma non da quelle meno impegnative.
Terapia farmacologica Beta-bloccanti
I beta bloccanti sono utilizzati in pazienti con VT ricorrenti, in pazienti con aritmie sopraventricolari, con una raccomandazione di classe I;
L’utilizzo come prevenzione primaria nei pazienti asintomatici finalizzato al rallentamento della
progressione ha una raccomandazione di classe IIa; nei portatori della mutazione, non ne è raccomandato l’utilizzo, classe IIb.87
Antiaritmici
Dato che l’ablazione cateterale ha una buona efficacia nella terapia delle aritmie ventricolari (VA), il ruolo dei farmaci antiatimici è quello di terapia di sostegno. Data la giovane età dei pazienti, la alta frequenza di eventi aritmici, la tossicità dei farmaci e la bassa tolleranza alla terapia antiaritmica, questa viene utilizzata temporaneamente per il controllo dei sintomi dei battiti ectopici o quando il defibrillatore è scarico. Non ci sono trial di confronto tra antiaritmici e ablazione trans-cateterale, ma l’esperienza clinica suggerisce che le VA si presentano più frequentemente senza una terapia farmacologica.
I farmaci utilizzati sono l’Amiodarone o il Sotalolo; sono utili nella soppressione delle aritmie ma non a scopo profilattico.87
Trattamento dello scompenso cardiaco
In caso di progressione a HF, viene intrapesa la terapia specifica: ACE-I, ARB, B-bloccanti, diuretici
(raccomandazione di classe I); l’utilizzo di ACE-I o ARB a scopo preventivo nei pazienti asintomatici ha una raccomandazione classe IIb.87
2) Implanted Cardioverter Defibrillator (ICD)
Recenti stime suggeriscono che una percentuale degli affetti da ACM, con ICD, compresa tra 48% e 78% mostrano una terapia efficace in un follow-up di 2-7 anni. Complicazioni legate al cavo o casi di
inappropriata terapia ICD sono riportati nel 3,7-4,4%/anno. Va quindi comunque effettuata una valutazione rischi/benefici nella scelta della terapia col ICD.87
Nei pazienti ad alto rischio (con diagnosi di certezza) il tasso di eventi aritmici (VT sostenute, SCD abortita e disfunzione ventricolare destra asintomatica o disfunzione sinistra) è del 10%/anno ed hanno indicazione di ICD. Nei pazienti a basso rischio, nei parenti senza fattori di rischio di un soggetto affetto o nei portatori di mutazione in buona salute, non è raccomandato il ICD.87
La scelta sull’utilizzo del ICD per la profilassi delle VA nei gruppi a rischio intermedio (diagnosi borderline) è più impegnativa; vengono considerati fattori di rischio maggiore ed indicazioni al ICD:
• Sincope
• VT non sostenute
• HF ventricolare destro di grado moderato con alterazione della RV fraction area del 17-24% o RV-EF tra il 36 e il 40%)
• Scompenso del ventricolare sinistro con EF tra il 36% e il 45%
Altri fattori di rischio non sono considerati così importanti da giustificarne l’inserimento nelle linee guida e la decisione va presa in base a fattori individuali del paziente.87
3) Catheter Ablation Of ACM
Nella ACM si verifica una infiltrazione miocardica fibro-adiposa, che determina la formazione di una cicatrice a livello della quale si possono innescare VT da rientro analoghe a quelle che si possono verificare nel post-infarto che sono riscontrabili allo studio elettrofisiologico e suscettibili alla terapia ablativa trans-cateterale (catheter ablation, CA).67,89-95
Inizialmente la CA era considerata una terapia palliativa perché i risultati erano scarsi; questo era dovuto al fatto che veniva applicata esclusivamente a livello endocardico,95,96 mentre la alterazione segue una progressione transmurale a partire dall’epicardio;58 le conoscenze acquisite successivamente sulla patogenesi, la rivalutazione dell’efficacia della ablazione eseguita anche a livello epicardico e i progressi delle tecniche di accesso all’epicarido, oltre che il mapping ad alta densità e l’ottimizzazione delle tecniche ablative, hanno reso la procedura più sicura e più efficace.
Ad oggi quindi combinando l’ablazione endocardica ed epicardica ed eliminando ad entrambi i livelli il substrato aritmogeno, si ottiene una riduzione a lungo termine delle VT con minimi ricorsi alla terapia antiaritmica, che in molti pazienti è rappresentata dall’amiodarone90-92
Riepilogo
ACM è una cardiomiopatia progressiva non ischemica su base genetica caratterizzata da sostituzione fibro-adiposa del miocardio ventricolare che si sviluppa dall’epicardio verso l’endocardio a livello del ventricolo destro, nella forma classica, o meno frequentemente del ventricolo sinistro e di entrambi. È
frequentemente ereditata in modo autosomico dominante, anche se esistono delle varianti recessive responsabili del fenotipo cardiocutaneo (Naxos e Carvajal). La componente fibrotica predispone a rallentamenti della conduzione e alla genesi di aritmie ventricolari che possono precedere le alterazioni strutturali e generare eventualmente anche una SCD. La diagnosi può essere difficile e dovrebbe essere effettuata tramite la contestualizzazione del fenotipo sintomatologico secondo i TFC. Le attuali tecniche di imaging possono rendere più sensibile la ricerca del fenotipo caratteristico di ACM. Con le analisi genetiche è possible rilevare le mutazioni patogenetiche solo nel 50% dei pazienti; la mutazione più frequentemente riscontrata è quella a carico del PKP2. Esiste una correlazione genotipo-fenotipo e questo permette l’identificazione precoce della malattia.
Il trattamento prevede la restrizione delle attività fisiche ad alta intensità, l’utilizzo di farmaci antiaritmici e Betabloccanti, la valutazione del rischio di SCD e la stratificazione del rischio per l’impianto di un
defibrillatore (ICD). Le tachicardie ventricolari ricorrenti possono essere trattate temporaneamente con farmaci antiaritmici, ma la soluzione definitiva è la ablazione trans-cateterale che è generalmente meglio tollerata. I progressi in campo genomico potranno fornire una comprensione migliore della malattia e della progressione.
Coronaropatie
Definizione
CAD è un termine che comprende la patologia aterosclerotica, non aterosclerotica occlusiva e quella ad eziologia vasospastica. Tra queste la forma aterosclerotica è decisamente la più rappresentata e si configura come causa maggiore di morte e disabilità nel mondo. Ciononostante, la sua prevalenza sia in decremento nei paesi occidentali, a causa delle maggiori attenzioni che vengono riservate a fattori come l’invecchiamento della popolazione, l’obesità, il diabete e lo stile di vita.97
[Figura 398 ]
La causa più comune di SCD negli atleti sopra i 35 anni98-101 è la CAD, alla base dell’80% dei casi. Gli individui sedentari, che paradossalmente avrebbero il miglior risultato nella riduzione del rischio cardiovascolare se cominciassero l’attività fisica, sono quelli che sono più a rischio di SCA e infarto miocardico (MI) in caso di esercizio intenso99,102-104
Il problema di questi individui rispetto ai più giovani è quello di non avere una organizzazione di
riferimento, di sottostimare l’allenamento regolare e di eccedere nell’intensità quando si allenano; un altro problema è rappresentato dal fatto che mancano dei programmi di screening per gli atleti sopra i 35, la cui applicabilità è dibattuta per vari motivi, non ultimo, la mancanza di prove che algoritmi diagnostici per cardiopatia ischemica (IHD) si traducano in una riduzione dei decessi associati all’esercizio fisico.99
[Figura 499] Studi sulla CAD
Il primo studio prospettico sulla prevalenza della CAD nella popolazione generale è stato condotto nel 1946;105 nello studio oltre alla raccolta di dati epidemiologici venne rilevata una associazione tra eventi infartuali (cardiaci e ictus) e livelli di colesterolo totale elevati; lo studio includeva 7 paesi nei quali veniva confermata questa associazione.106
Il progetto MONICA è stato il più grande studio volto a determinare l’incidenza della CAD e dele malattie cardiache in diverse popolazioni per un periodo di 10 anni.107
Lo studio INTERHEART ha offerto un ulteriore contributo nella ricerca dei fattori di rischio, prendendo n analisi 52 paesi tra l’Africa, l’Asia, l’Australia e l’Europa.108
Nell’esperimento chiamato “Nippon-Honolulu-San Francisco) condotto negli anni 1960 sono stati presi in considerazione uomini giapponesi tra i 45 e i 69 anni residenti alla Hawaii, in California e in Giappone per studiarne le differenti incidenze di CAD tra i tre gruppi. I risultati di questo studio hanno affermato la stretta associazione tra lo stile di vita e il rischio cardiovascolare.109
Nel 2010 uno studio americano ha calcolato la prevalenza di CAD per gruppi di età ed ha osservato una maggiore incidenza negli individui sopra i 65 anni (circa il 20%) rispetto alle fasce 45-64 anni (7,1%) e 18-44 (1,2%).107
La CAD risulta essere responsabile del 46% delle morti cardiache, secondo uno studio inglese del 2012.110 Fattori di rischio
Circa il 30-40% della mortalità attribuita alle CAD è correlata al tabagismo.107 Questo dato è stato confermato da studi caso-controllo e di cohorte che hanno coinvolto 20 milioni di persone ed hanno eliminato ogni incertezza.
I fumatori hanno una mortalità che risulta essere 70% superiore rispetto ai non fumatori; gli effetti tossici dell’attività tabagica ha dimostrato avere una relazione dose-risposta con le malattie cardiovascolari, che quindi dipenderà dalla durata di attività tabagica e dal numero di sigarette fumate. Inoltre, il fumo di sigaretta contribuisce alla occlusione coronarica e provoca danneggiamento dell’endotelio e aggregazione piastrinica per esposizione della tonaca sub-endoteliale.107
Il diabete, in particolar modo quello di tipo 2, costituisce un fattore di rischio di CAD.107
Un basso livello di HDL e un alto livello di LDL e VLDL e trigliceridi sono associati ad un maggiore tasso di incidenza di CAD, soprattutto se associato ad altri fattori di rischio come il diabete.107
Vi è inoltre una forte associazione tra ipertensione e CAD.107 Altri fattori di rischio sono - L’obesità111
- L’omocisteinemia112
- L’omocistinuria113
- L’iperuricemia114
- Stress (anche psicologico)115
[Figura 5]
Stratificazione del rischio
A contribuire alla insorgenza di ischemia, prendono parte vari fenomeni concomitanti che si verificano durante l’esercizio fisico, tra questi abbiamo l’attivazione del sistema simpatico, la reattività vasale alle catecolamine e l’aumentata aggregazione piastrinica durante lo sforzo.99
Gli atleti affetti da CAD che hanno sofferto di sindrome coronarica acuta (ACS) o di angina pectoris, hanno un rischio di sviluppare MI aumentato.99,116 Per questa ragione sono state elaborate delle raccomandazioni sia dalla European Society of Cardiology (ESC), che dalla American Heart Association/American College of
Cardiology (AHA/ACC)99,117,118 che prevedono una stratificazione del rischio di eventi ricorrenti di ischemia e di aritmia.
Un alto rischio di eventi cardiaci legati allo sforzo è prognosticabile da questi parametri: • Presenza di sintomi di ischemia
• Ridotte prestazioni sotto sforzo • LVEF<50%
• Stenosi coronarica emodinamicamente significativa • Ischemia indotta dall’esercizio
• Tachiaritmia ventricolare complessa
Trattamento e prevenzione
Vi sono vari tipi di trattamento a seconda della specifica condizione in cui si trova il paziene: 1) Trattamento di rivascolarizzazione percutanea
È un intervento che durante un attacco cardiaco, serve a ripristinare il flusso velocemente. Viene inserito un catetere con un palloncino all’estremità che si gonfia e si sgonfia sotto controllo dell’operatore nel sistema arterioso del paziente e viene ripristinata la vascolarizzazione del distretto ischemico. Per ridurre il rischio di riocclusione, può essere scelto di posizionare uno stent.119
2) Trattamento con FGF2
FGF2 è un fattore di crescita pluripotente che ha la capacità di stimolare la crescita e la migrazione di più tipi cellulari.107 Questo fattore ha la finalità di promuovere la angiogenesi coronarica.120 È risultata utile nella ischemia cronica nel migliorare la perfusione e la funzione ventricolare.107
3) Tratamento antiaggregante Tra cui: aspirina, sulfinpirazone e FANS107
4) Prevenzione secondaria
Negli atleti con almeno una di queste condizioni deve essere consigliata una moderazione dell’intensità dello sport, da basso a moderato-basso, che può essere ripreso dopo che la sintomatologia si sia
ristabilizzata e dopo almeno 3 mese da un MI acuto o da una procedura di rivascolarizzazione coronarica.99
La prevenzione secondaria è fondamentale per trattare condizioni subcliniche di CAD e per ridurre il rischio di eventi futuri.
• i beta-bloccanti nel post-ACS nei pazienti con ridotta frazione di eiezione per tutta la vita;99,121,122 nei pazienti con frazione di eiezione normale, il loro beneficio è più dibattuto
• le statine, fino al raggiungimento del profilo lipidico adeguato alla classe di rischio più bassa; negli atleti effetti collaterali come le mialgie, sono più frequenti99,123,124
Il ritorno allo stile di vita sportivo non sostituisce adeguatamente la terapia della prevenzione secondaria, che quindi non deve essere interrotta.
Al fine di far emergere delle situazioni asintomatiche di CAD e di avere una più precisa stratificazione del rischio, vengono usati dei test provocativi (non invasivi) e angiografici (invasivi).
Ai pazienti con CAD con stenosi coronarica non emodinamicamente significativa <50%, che non hanno ischemia inducibile o sviluppo di aritmie ventricolari complesse sotto sforzo, non viene indicata nessuna
restrizione alla attività fisica, finché la EF resta sopra al 50% e la compliance del paziente alla terapia, sia adeguata.99,118
Queste stesse raccomandazioni si applicano anche al paziente che ha subito rivascolarizzazione.99,125 Nonostante gli strumenti diagnostici e terapeutici in continuo sviluppo, i risultati sulla riduzione dell’incidenza di SCD in questi pazienti non sono ancora soddisfacenti.
Anomalie congenite e acquisite delle coronarie
Le anomalie delle coronarie sono responsabili del 20% delle SCD nei giovani registrate tra il 1980 e il 2005 da uno studio condotto dal Minneapolis Heart Institute Foundation Registry che ha preso in considerazione 1435 giovani sportivi di sport agonistici. Si distinguono in congenite e acquisite, tra queste la causa
principale è la malattia di kawasaki.
Acquisite - Kawasaki
Le anomalie delle coronarie possono verificarsi in varie condizioni acquisite diverse: nella malattia di kawasaki, nella malattia di Ehlers-Danlos, nella sindrome di Marfan, nell’arterite di Takayasu, nella poliarterite nodosa, nella sclerodermia, nella neurofibromatosi, nelle dislipidemie e infine nel lupus eritematoso sistemico. Tra queste la malattia di kawasaki emerge epidemiologicamente soprattutto tra i bambini.
La eziologia è ignota; l’incidenza più alta si registra in Giappone (188/100.000 nel 2006 nei bambini al di sotto dei 5 anni), ma sembra dipendere dalla etnia in quanto uno studio effettuato sulla popolazione alle hawaii ha evidenziato differenze di incidenza statisticamente significative tra i vari gruppi etnici.126 Questa condizione si caratterizza da una miocardite ed una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro. Si manifesta soprattutto sotto ai 5 anni, ma le sequele possono portare a morte improvvisa anche in età adulta, quali aneurismi, stenosi, trombosi, fistole, infarto miocardico e fibrillazione ventricolare.126,127
Congenite
Anomalia della coronaria sinistra dalla arteria polmonare
È una forma rara (1/300.000) generalmente si manifesta nei primi 2-3 mesi di età con
malnutrizione e irritabilità. L’ECG mostra segni di ischemia o infarto cardiaci. All’RX-toracico
mostrano segni di cardiomegalia ed edema polmonare. All’Ecocardiografia mostrano segni di
dilatazione ventricolare sinistra e spesso rigurgito mitralico. Dopo una conferma agli esami
strumentali, il paziente è sottoposto a chirurgia. In alcuni casi può esservi un cospicuo sviluppo di
circolazione collaterale dalla coronaria destra tale da evitare lo sviluppo di ischemia durante
l’infanzia. In età adulta questi pazienti sono a rischio di sviluppare ischemie asintomatiche, aritmie
ventricolari e SCD.
126Anomala origine della coronaria dal seno di Valsalva opposto con decorso inter-arterioso
Una anomalia della coronaria destra è molto più comune della coronaria sinistra; una anomala origine dal seno di Valsalva opposto, è innocua. Se invece l’arteria ha un decorso inter-arterioso tra la Arteria polmonare e la Aorta, il rischio di morte improvvisa, durante o subito dopo l’esercizio, è concreto soprattutto se la coronaria sinistra origina dal seno di Valsalva desrtro.126,127
Questo perché possono formarsi dei restringimenti, in parte dovuti alle pulsazioni della aorta, che riducono il flusso e quindi la riserva coronarica che nel momento dell’esercizio fisico diviene
