Accuratezza del dosaggio sierico di pepsinogeno I, pepsinogeno II, gastrina 17 e rapporto pepsinogeno I/II nella diagnosi di gastrite atrofica in pazienti con positività degli anticorpi anti cellule parietali gastriche.

UNIVERSITA’ DI PISA

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Tesi di Laurea

Accuratezza del dosaggio sierico di pepsinogeno I, pepsinogeno

II, gastrina 17 e rapporto pepsinogeno I/II nella diagnosi di

gastrite atrofica in pazienti con positività degli anticorpi anti

cellule parietali gastriche

Relatori

Candidato

Chiar.

_{Prof. Santino Marchi}

INTRODUZIONE ... 1

ANATOMIA E FISIOLOGIA DELLO STOMACO ... 2

GASTRITE ...18

GASTRITE ACUTA ... 18

GASTRITE CRONICA ... 19

GASTRITE CRONICA ATROFICA AUTOIMMUNE ...27

INTRODUZIONE ... 27

FISIOPATOLOGIA ... 27

ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ... 28

MANIFESTAZIONI CLINICHE ... 30

DIAGNOSI DI LABORATORIO ... 32

DIAGNOSI ENDOSCOPICA ... 33

ISTOLOGIA ... 34

Atrofia della mucosa ... 35

Iperplasia delle cellule neuroendocrine ... 35

Polipi ... 36

EVOLUZIONE NEOPLASTICA ... 36

Adenocarcinoma gastrico ... 37

Tumori gastrici neuroendocrini di tipo 1 ... 37

SORVEGLIANZA ENDOSCOPICA ... 38

TRATTAMENTO ... 38

CONCLUSIONI ... 39

STUDIO ...40

BACKGROUND ... 40

SCOPO DELLO STUDIO ... 40

METODI ... 40 Soggetti ... 40 Prelievo ematochimico ... 41 Esofagogastroduodenoscopia ... 41 Esame istopatologico ... 41 Analisi statistica ... 41 RISULTATI ... 42 DISCUSSIONE ... 45

CONCLUSIONI ... 46

Introduzione

La gastrite autoimmune è una patologia infiammatoria cronica e progressiva che determina la graduale scomparsa della normale mucosa ossintica del corpo-fondo dello stomaco, la quale viene sostituita da una mucosa atrofico-metaplastica. Una complessa interazione tra autoanticorpi diretti contro la pompa protonica e linfociti T sensibilizzati determina la progressiva perdita delle cellule parietali gastriche. Le conseguenti ipo-acloridria e carenza di fattore intrinseco, quest’ultima talora aggravata dalla presenza di autoanticorpi diretti contro lo stesso, compromettono la capacità di assorbimento del ferro e della vitmina B12, con sviluppo di anemia, sideropenica o megloblastica (anemia perniciosa). Quest’ultima può inoltre presentare sintomi e/o segni neurologici e sistemici. L’atrofia gastrica e l’ipergastrinemia, secondaria alla ipo-acloridria, sono ormai ben noti fattori di rischio per lo sviluppo, rispettivamente, di carcinoma gastrico e tumori neuroendocrini (carcinoidi gastrici).

l livelli sierici degli anticorpi anti cellule parietali gastriche e della gastrina non sono marcatori sufficientemente sensibili e specifici di gastrite atrofica e, attualmente, il gold standard per la diagnosi è rappresentato dall'esame istopatologico previo campionamento bioptico della mucosa gastrica. Recentemente, un test ELISA per il dosaggio sierico di pepsinogeno I, pepsinogeno II e gastrina 17 ha dato risultati promettenti in termini di predittività di atrofia gastrica.

Anatomia e fisiologia dello Stomaco

Generalità

Lo stomaco, organo addominale situato appena al di sotto del diaframma, fa parte del canale alimentare venendo ad essere interposto tra l'esofago e l'intestino. Le dimensioni presentano una certa variabilità interindividuale in base a sesso (più voluminoso nel maschio), età e abitudini alimentari. La sua capacità media è nell’adulto di 1200 ml e in condizioni di media distensione ha una lunghezza di 29-30 cm e un diametro trasverso variabile da 10 a 5 cm che decresce dalle porzioni prossimali a quelle distali. La forma e la direzione dell’organo, nel vivente, sono variabili in base ai vari atteggiamenti assunti dal corpo, in rapporto con le condizioni funzionali dell’organo e a seconda della costituzione dell’individuo (tende ad assumere un orientamento più verticale nei longitipi).

Forma, posizione e rapporti

Lo stomaco ha la forma di sacca allungata con l’estremità prossimale espansa a cupola e posta in alto e a sinistra del piano sagittale mediano e con asse pressoché verticale. Mentre l’estremità distale, irregolarmente conica, è situata in basso e si flette verso destra facendosi dapprima orizzontale e quindi obliquamente ascendente in alto e in dietro. Pertanto l’organo si presenta complessivamente incurvato con la concavità rivolta a destra, in alto e posteriormente. L’organo offre alla descrizione due pareti, una anteriore e una posteriore, delimitate da due margini, uno destro, concavo, o piccola curvatura e uno sinistro, convesso, o grande curvatura; presenta, inoltre, due orifizi, uno superiore o cardia (orifizio esofageo) e uno inferiore o piloro (orifizio duodenale).

Le pareti hanno superficie liscia e leggermente convessa. L'anteriore guarda in avanti, leggermente in alto e a destra; la posteriore indietro, leggermente in basso e verso sinistra. I margini, curvilinei e di estensione ineguale, segnano il limite tra parete anteriore e parete posteriore. Il margine destro, concavo o piccola curvatura, lungo in media 15 cm, descrive una curvatura aperta in alto e a destra. Inizia dal cardia sul proseguimento del margine destro dell'esofago, discende dapprima quasi verticalmente, s’inflette quindi in alto e indietro (piega angolare) e, infine, raggiunge il piloro dove continua con il margine superiore del duodeno. Il margine sinistro, o grande curvatura, lungo in media 40 cm, si presenta fortemente convesso. Iniziando superiormente in prossimità del cardia forma con il margine sinistro dell'esofago un angolo acuto (incisura cardiale) e si dirige dapprima in alto per poi descrivere una curvatura che delimita il fondo dello stomaco; poi discende in basso con direzione quasi verticale per finire incurvandosi gradualmente in alto e a destra fino a raggiungere il piloro, dove continua con il margine inferiore del duodeno. L'orifizio superiore (o cardia), di comunicazione tra esofago e stomaco, è segnato sulla superficie esterna dall’incisura cardiale. L’orifizio inferiore, o piloro, di

comunicazione tra stomaco e duodeno, è segnato sulla superficie esterna da un solco anulare (o pilorico), cui corrisponde internamente la sporgenza dello sfintere pilorico. Si distinguono nello stomaco quattro parti: il cardia, il fondo, il corpo e la parte pilorica.

il cardia è un ristretto territorio che si estende per 0.5-2 cm subito al di sotto dello sbocco esofageo. Il fondo (grande tuberosità) è la parte più alta dello stomaco, a forma di cupola, che si adagia nella concavità del diaframma; si considera come limite convenzionale tra il fondo e il corpo un piano orizzontale passante per il cardia. Il corpo rappresenta la porzione più estesa dell'organo e fa seguito direttamente al fondo; ha forma cilindro-conica e si dirige in basso quasi verticalmente, restringendosi; il limite convenzionale con la parte pilorica è segnato da una linea obliqua che dalla piega angolare raggiunge la grande curvatura. La parte pilorica, di aspetto irregolarmente conico, è diretta obliquamente in alto a destra e forma con il corpo un angolo di circa 90 gradi che determina l’incisura detta piega angolare, sulla piccola curvatura. Vi si distinguono, separate talora da un solco incostante, due porzioni: la prima, detta antro pilorico, lievemente rigonfiata, specialmente in basso dove forma la piccola tuberosità; la seconda, costituita da un canale cilindrico di circa 3 cm, prende il nome di canale pilorico.

Per quanto riguarda invece la localizzazione dello stomaco nella cavità addominale, esso è situato nell'ipocondrio sinistro e nell’epigastrio. Lo spazio che occupa è delimitato superiormente dal diaframma, in basso dal colon trasverso, lateralmente da diaframma e parete toracica, in avanti dalla parete toracica e quella addominale. All'apertura della cavità addominale è visibile solo una parte dello stomaco, cioè la regione pilorica e la porzione inferiore del corpo gastrico, essendo la maggior parte dell'organo accolta profondamente nella concavità diaframmatica e restando in avanti coperta dall'arcata costale sinistra e dal lobo sinistro del fegato in avanti e medialmente. Rivestito quasi totalmente dal peritoneo, lo stomaco contrae rapporti con numerosi organi. Il fondo dello stomaco tocca la cupola diaframmatica e la segue nei suoi movimenti: nell'espirazione raggiunge l'altezza della quinta costa sull'emiclaveare. Tramite il diaframma entra in rapporto con il pericardio, con la pleura e con la base del polmone sinistro.

La parete anteriore dello stomaco è in rapporto in alto con la parete anteriore del torace, in basso con la parete anteriore dell'addome. La porzione superiore (o toracica), situata nell'ipocondrio sinistro, corrisponde alle coste dalla quinta alla nona. E' coperta a destra dal lobo sinistro del fegato; a sinistra, è direttamente in rapporto con il diaframma e con il muscolo trasverso dell'addome e, per loro mezzo, con il seno pleurale costo-diaframmatico sinistro, con il margine inferiore del polmone e con la parete toracica. La parte toracica della faccia anteriore dello stomaco corrisponde a un'area denominata spazio semilunare di Traube. Questo spazio ha la forma di una semiluna con la convessità volta in alto e a sinistra ed è delimitato inferiormente dal margine delle cartilagini costali, dal processo xifoideo fino alla nona costa; superiormente corrisponde alla quinta sesta costa e lateralmente il suo limite è dato da una linea verticale che dalla quinta si scende fino alla costa, qualche cm esternamente alla linea emiclaveare. Lo spazio di Traube ha interesse semeiologico in quanto, corrispondendo a una regione dello stomaco

normalmente occupata da gas (la bolla gastrica) è sede di particolari reperti alla percussione e all'auscultazione. La porzione inferiore (o addominale), che comprende il terzo inferiore del corpo e la parte pilorica, è situata nell'epigastrio e risulta accessibile alla palpazione. Coperta in alto e per breve estensione dal fegato, è in diretto contatto con la parete anteriore dell'addome in un'area triangolare (triangolo di Labbé) delimitata in basso da una linea orizzontale tangente di margine inferiore della nona cartilagine costale, a sinistra dell'arco costale, a destra del margine inferiore del fegato. L'estensione di tale area varia con l'orientamento dell'asse maggiore e con le condizioni di riempimento dell'organo in rapporto alle dimensioni del lobo sinistro del fegato. La parete posteriore dello stomaco presenta numerosi rapporti con gli organi dello spazio sovramesocolico. Procedendo dall'alto verso il basso è successivamente in contatto con il diaframma e mediante questo con il seno pleurale costodiaframmatico sinistro, con la milza, con la ghiandola surrenale e con il rene di sinistra, con il pancreas, con il mesocolon e con il colon trasverso. Con l'interposizione del mesocolon trasverso contrae rapporti anche con la porzione ascendente (quarta porzione) del duodeno, con la flessura duodeno digiunale e con le anse dell'intestino tenue mesenteriale. La piccola curvatura dello stomaco è coperta dal lobo sinistro del fegato. Discende a sinistra delle due ultime vertebre toraciche e della prima vertebra lombare che incrocia poi trasversalmente da sinistra verso destra. Con la sua concavità abbraccia l’aorta, i pilastri mediali del diaframma, l'arteria celiaca, il plesso celiaco e la colonna vertebrale. La grande curvatura dello stomaco viene in rapporto, procedendo dall'alto in basso, con il centro tendineo del diaframma e tramite questo con il cuore, con il muscolo trasverso dell'addome, con la flessura sinistra del colon e con il colon trasverso. Lungo le due curvature dello stomaco decorrono i vasi principali del l'organo. Da esse si distaccano importanti legamenti peritoneali. Il cardias riposa sul pilastro sinistro del diaframma al livello del corpo della decima vertebra toracica. E' coperto in avanti dal lobo sinistro del fegato. Sul suo margine sinistro decorre il nervo vago di sinistra, mentre il vago di destra si trova sulla sua faccia posteriore. Il piloro si trova a destra della linea mediana, all'altezza della prima vertebra lombare; posteriormente è a contatto con la testa del pancreas e anteriormente è coperto dal lobo quadrato del fegato.

Configurazione interna

La superficie interna dello stomaco ha nel vivente, allo stato di riposo funzionale, colore grigio roseo; diviene rossa e tumida durante la digestione gastrica per il maggiore afflusso di sangue. Nel cadavere appare molle e grigiastra, talora brunastra, per le rapide alterazioni della mucosa dovute all'azione del succo gastrico e ai precoci fenomeni putrefattivi. A stomaco vuoto e retratto, la superficie interna del viscere si mostra sollevata in pieghe grossolane, pieghe gastriche, dirette prevalentemente secondo l'asse longitudinale dell'organo e anastomizzate fra loro in modo da formare un reticolo a maglie allungate. Soltanto in corrispondenza della piccola curvatura si osservano pieghe longitudinali ben evidenti, molto sporgenti, non unite da anastomosi trasversali. Queste delimitano una docciatura che collega direttamente l'esofago alla parete pilorica dello

stomaco e viene pertanto detta via gastrica breve. Le pieghe gastriche non sono formazioni permanenti e scompaiono con la dilatazione dell'organo. A stomaco disteso risultano invece meglio visibili sottili solchi della mucosa anastomizzati a rete, “solchi permanenti”, che delimitano su tutto l'ambito della superficie gastrica piccole aree rilevate di forma variabile, del diametro da 2 a 4 mm, dette areole gastriche. La superficie di tali aree presenta numerosi infossamenti, le fossette gastriche, nel cui fondo si aprono le ghiandole dello stomaco. La mucosa che separa le fossette gastriche si solleva in sottili sporgenze cilindriche o laminari denominate creste gastriche. In corrispondenza del cardia si osserva un orlo anulare dentellato che segna il limite fra mucosa esofagea e mucosa gastrica. L’orifizio ha forma ovalare, a grande asse verticale, ed è rivolto a destra e un poco in alto. A livello del piloro la superficie interna dello stomaco si solleva a formare una piega circolare, sporgente in cavità, detta impropriamente valvola pilorica, che circoscrive l’orifizio pilorico. Questo ha forma circolare ed è disposto su un piano quasi frontale. Alla formazione della valvola pilorica partecipano la tonaca mucosa, la sottomucosa e soprattutto la tonaca muscolare il cui strato circolare, fortemente ispessito, forma lo sfintere pilorico. La valvola pilorica presenta, in sezione, forma triangolare con il lato gastrico che sale gradualmente e il lato duodenale che cade bruscamente verso la superficie intestinale.1

Motilità

Dal punto di vista della funzionalità motoria lo stomaco viene diviso in due regioni: prossimale, con funzione di serbatoio e distale costituita dalla pompa antrale. La regione serbatoio corrisponde al fondo e al terzo prossimale del corpo gastrico, mentre la pompa antrale corrisponde ai due terzi distali del corpo, all’antro e al piloro. Nello stomaco prossimale la muscolatura è in grado di mantenere un continuo tono contrattile e non presenta contrazioni fasiche, che sono invece peculiari della pompa antrale. Le contrazioni fasiche hanno lo scopo di spingere il contenuto gastrico nel duodeno attraverso lo sfintere pilorico. La parte prossimale dello stomaco ha essenzialmente due funzioni: ricevere il materiale alimentare ingerito durante il pasto ed esercitare una pressione costante su tale materiale, così da spingerlo verso la pompa antrale che ne determina la triturazione, il rimescolamento e il passaggio nel duodeno. La muscolatura del serbatoio gastrico è innervata da motoneuroni sia eccitatori che inibitori del sistema nervoso enterico (SNE). Questi motoneuroni sono a loro volta controllati sia da microcircuiti intramurali del SNE stesso, sia da efferenze vagali. Questo controllo nervoso è finalizzato a garantire la regolazione del volume e della pressione del serbatoio, in base alla quantità di materiale solido e liquido presente, e l’estrinsecazione di una pressione costante sul contenuto luminale sia durante la fase di ricezione del pasto sia durante la fase del suo svuotamento. I motoneuroni eccitatori provocano un aumento del tono contrattile della parete del serbatoio e un aumento della pressione intraluminale, quelli inibitori hanno azione antagonista. Il rilasciamento del serbatoio gastrico è dunque mediato da una diminuzione del tono contrattile della parete indotta per via nervosa. Il rilasciamento (mediato dal nervo vago) può essere di tre tipi:

• Recettivo: iniziato all’atto della deglutizione, tramite meccanocettori faringei.

• Adattativo: conseguente alla distensione del serbatoio gastrico stesso (riflesso vasovagale innescato da recettori di stiramento presenti nella parete gastrica).

• A feedback: determinato dalla presenza di materiale alimentare nell’intestino tenue. Può essere determinato da riflessi nervosi locali a partenza da recettori intestinali sia dal rilascio da parte di cellule endocrine intestinali di ormoni che per via ematica raggiungerebbero il SNE gastrico.

In seguito al pasto, a livello antrale si verificano contrazioni fasiche regolari. I potenziali d’azione che determinano la durata e la forza delle contrazioni fasiche originano da un pacemaker dominante localizzato nella metà distale del corpo gastrico. Una volta generati, i potenziali d’azione si propagano a tutta la circonferenza dello stomaco innescando una contrazione ad anello. Quindi i potenziali d’azione e la contrazione ad anello ad essi associata migrano lentamente verso il piloro. Nell’uomo la regione pacemaker genera treni di potenziali d’azione e contrazioni alla frequenza di 3 al minuto. La motilità propulsiva della pompa antrale in seguito al pasto è peraltro caratterizzata da due componenti, entrambe determinate dai potenziali d’azione gastrici: la contrazione primaria e la secondaria. Quando la contrazione primaria raggiunge l’antro terminale e il piloro, si ha un’energica contrazione dello sfintere pilorico e la sua chiusura dopo il passaggio nel duodeno di un singolo fiotto di materiale (inizialmente rappresentato solo dalla componente liquida del materiale ingerito). La contrazione secondaria, che segue la primaria a distanza di pochi secondi, si avvicina quindi all’orifizio pilorico in stato di chiusura: il contenuto gastrico viene energicamente compresso nell’antro terminale senza possibilità di defluire nel duodeno. Ne deriva la retropulsione a getto verso la regione serbatoio del contenuto luminale. Attraverso cicli successivi di retropulsione si ha la triturazione progressiva del materiale solido ingerito in un fine particolato e il suo rimescolamento con il succo gastrico a formare il chimo gastrico. La triturazione in particolato fine è necessaria per far passare il contenuto attraverso lo sfintere pilorico.

L’ambiente intraluminale dell’intestino tenue è completamente diverso da quello gastrico, per cui un massiccio e rapido ingresso di chimo acido proveniente dallo stomaco sarebbe dannoso per il duodeno. Il controllo dello svuotamento gastrico è appunto finalizzato a garantire che il passaggio di chimo acido nel duodeno avvenga a una velocità ottimale per l’intestino tenue che ne deve operare la neutralizzazione del pH, l’equilibrazione osmotica fino all’isosmolarità e la digestione enzimatica seguita dall’assorbimento dei prodotti di digestione. La velocità dello svuotamento gastrico è regolata per via nervosa per compensare tutte le possibili variazioni di volume, composizione e stato fisico del contenuto gastrico. Il volume di liquido nello stomaco è uno dei fattori più importanti nella regolazione dello svuotamento gastrico: tanto maggiore è il volume iniziale quanto maggiore è la velocità di svuotamento. Nel caso di contemporanea presenza di materiale solido e liquido, lo svuotamento del materiale liquido è più rapido di quello solido. Nel caso di particelle di materiale solido, lo stomaco esercita un’azione di setaccio, facendo passare nel duodeno per prime le particelle più piccole. La velocità dello svuotamento gastrico non è

influenzata solo dalle dimensioni iniziali del materiale presente nello stomaco prossimale, ma anche dalla sua osmolalità, pH e valore energetico. I liquidi ipo-ipertonici sono svuotati più lentamente rispetto a quelli isotonici. La velocità di svuotamento diminuisce al calare del pH del contenuto luminale grazie a meccanismi di controllo nervosi ormonali. L’acidità del chimo che arriva nel duodeno causa infatti la liberazione di secretina, che inibisce la motilità antrale e aumenta la costrizione pilorica, riducendo quindi la velocità di svuotamento gastrico. Alimenti ad alto contenuto calorico passano nel duodeno a velocità minore, rispetto ad alimenti a basso contenuto calorico. In particolare un pasto ricco di lipidi avrà un tempo di svuotamento maggiore perché questi hanno un contenuto calorico maggiore rispetto a carboidrati o proteine. A determinare la particolare lentezza dello svuotamento gastrico dei lipidi contribuisce la liberazione da parte del duodeno e del digiuno di CCK (colecistochinina), ormone che è di per se un potente inibitore dello svuotamento gastrico. Inoltre la presenza di acidi grassi nell’intestino tenue superiore determina la liberazione da parte delle cellule K del peptide inibitorio gastrico GIP, altro ormone che inibisce lo svuotamento gastrico.

Secrezione gastrica

Gli alimenti ingeriti sono raccolti nello stomaco dove vengono mescolati con la secrezione prodotta dall’eterogenea popolazione cellulare di questo organo: il succo gastrico. Il succo gastrico è una soluzione acquosa di elettroliti e proteine in cui 5 componenti hanno un ruolo fisiologico maggiore: H+_{, pepsina, lipasi, muco e fattore intrinseco. L’unico componente essenziale del succo}

gastrico è il fattore intrinseco, indispensabile per l’assorbimento ileale della vit.B12. L’acido è necessario per la conversione del pepsinogeno inattivo in enzima attivo. L’acido e la pepsina cominciano la digestione dalle proteine, ma la loro assenza non comporta alcuno scompenso, in quanto l’abbondante produzione pancreatica di enzimi proteolitici è in grado di garantire la completa digestione delle proteine ingerite. L’acido gastrico, essendo letale per un gran numero di batteri, svolge anche un ruolo significativo nell’abbattimento della carica microbica del cibo ingerito. Il muco riveste la superficie luminale dello stomaco, e agendo come lubrificante e barriera diluizionale contribuisce a preservare l’integrità dell’organo dall’azione potenzialmente lesiva del contenuto del lume gastrico di origine sia esogena, sia endogena (acido, pepsina). Infatti insieme con il bicarbonato il muco costituisce la componente pre-epiteliale della cosiddetta barriera mucosale gastrica, facendo quindi in modo che l’epitelio superficiale gastrico sia esposto ad un pH molto vicino alla neutralità e quindi significativamente diverso da quello luminale fortemente acido.

Organizzazione morfofunzionale

Dal punto di vista della funzione secernente la mucosa gastrica può essere divisa in tre zone: l’area ghiandolare cardiale (5% della superficie gastrica totale), localizzata a valle dello sfintere esofageo inferiore e composta da ghiandole secernenti muco; l’area ghiandolare ossintica (acido secernente occupa il 75% della mucosa gastrica, cioè corpo e fondo); l’area ghiandolare pilorica

(20% distale della mucosa gastrica) essenzialmente deputata alla produzione di gastrina. La mucosa gastrica è composta di foveole (fossete) e ghiandole. Le foveole gastriche sono avvallamenti “a coppa” della mucosa, rivestite da cellule mucose di superficie in cui si aprono in media cinque ghiandole.

Le ghiandole gastriche che si approfondano nella mucosa presentano un lume tappezzato da vari tipi cellulari. Le ghiandole ossintiche, caratterizzate dalla presenza di cellule parietali che producono acido e il fattore intrinseco, cellule principali che secernono pepsinogeno e lipasi gastrica, le cellule endocrine di cui le più importanti sono le cellule enterocromaffino-simili (ECL) che producono istamina e le cellule D che producono somatostatina. Le ghiandole piloriche, caratterizzate dalla presenza di cellule G gastrino-secernenti, cellule D e di cellule mucose producenti oltre a muco, pepsinogeno.

Tipi cellulari:

• CELLULE PARIETALI: lo stomaco dell’uomo adulto contiene in media un miliardo di cellule

parietali che producono acido alla concentrazione di 150-160 mEq/L. Il numero di cellule parietali possedute da un soggetto è alla base della capacità secretoria massima e della variabilità di questo parametro nell’ambito della popolazione. Dal momento che il pH del succo gastrico a elevati ritmi secretori è inferiore a 1, mentre il pH ematico è 7.35-7.45, le cellule parietali hanno un elevato dispendio energico finalizzato alla concentrazione degli ioni H+_{. A tal proposito possiamo notare come le cellule parietali siano tra i tipi cellulari più}

ricchi in mitocondri, organuli deputati per l’appunto alla produzione energetica. La morfologia della cellula parietale, oltre ad essere caratterizzata dal cosiddetto canalicolo intracellulare in continuità con il lume ghiandolare, presenta aspetti peculiari in relazione allo stato funzionale in cui si trova, cioè secrezione basale o secrezione stimolata. In condizioni basali e assenza di stimolazione, il citoplasma di questa cellula presenta un gran numero di tubulovescicole. Queste in seguito a stimolo secretorio scompaiono dal citoplasma fondendosi con la membrana plasmatica al polo apicale e diventando microvilli del canalicolo. In questo modo la superficie di membrana del canalicolo aumenta di molte volte. L’anidrasi carbonica e l’H+_/K+ _{ATPasi (pompa protonica), enzimi essenziali per la}

produzione e secrezione di acido, sono localizzate sui microvilli e la loro attività aumenta in condizione di stimolo secretorio.

• CELLULE MUCOSE: Sono caratterizzate da numerosi granuli di secreto (muco) posti nella

parte apicale della cellula; I granuli di secreto si svuotano nella superficie libera delle cellule tramite esocitosi. A livello del corpo e del fondo sono localizzate di preferenza nelle immediate vicinanze del collo ghiandolare (cellule del colletto); si trovano però, con identici caratteri, anche intercalate alle cellule di altro tipo. Le cellule del colletto secernono muco costituito da proteoglicani acidi (a differenza di di quello prodotto dall'epitelio di rivestimento gastrico costituito da proteoglicani neutri).

• CELLULE PRINCIPALI: Sono le più numerose nella parete del tubulo ghiandolare della

mucosa del fondo e del corpo dello stomaco. Sono alte, prismatiche, con il nucleo posto nella parte media del corpo cellulare. Al microscopio elettronico si osserva, soprattutto nella parte basale degli elementi, un reticolo endoplasmatico granulare molto evidente, formato da cisterne appiattite. I numerosi ribosomi applicati alla superficie delle cisterne sono responsabili della basofilia di questa regione delle cellule. Il complesso di Golgi è sviluppato; alla superficie concava si osservano granuli di prosecreto. I granuli di secreto maturi occupano la parte apicale della cellula, sono grandi e quindi visibili anche al microscopio ottico. La superficie libera della cellula presenta qualche microvillo. Le cellule principali (o adelomorfe) sono unite a quelle vicine da desmosomi, mentre quadri di chiusura bloccano lo spazio intercellulare verso il lume del tubulo. Le cellule principali secernono pepsinogeno, precursore inattivo dell'enzima proteolitico pepsina. Un altro enzima proteolitico secreto dalle cellule adelomorfe è la rennina, una proteasi che digerisce le proteine del latte ed è secreta abbondantemente nel periodo neonatale.

• CELLULE ENDOCRINE: caratterizzate dalla presenza di numerosi granuli nel citoplasma

basale, così da poter essere secreti per esocitosi basolaterale negli spazi intercellulari per diffondere quindi nei capillari. Sono presenti in diversa misura sia nelle nelle ghiandole gastriche propriamente dette (situate in corpo e fondo) che nelle ghiandole cardiali e in quelle piloriche. A livello delle ghiandole gastriche propriamente dette si ritrovano le cellule enterocromaffini o argentaffini che producono serotonina, capace di stimolare la contrazione della muscolatura liscia. Le cellule argentaffini sono ricche di granuli elettronopachi e presentano un apparato di Golgi e un reticolo endoplasmatico granulare discretamente sviluppati. Nella parete dei tubuli delle ghiandole gastriche propriamente dette si trovano anche altre cellule endocrine secernenti vari tipi di ormoni che sono attivi sulla muscolatura e sulle ghiandole gastrointestinali (gastrina serotonina enteroglucagone ecc.). A livello delle ghiandole piloriche, intercalate a cellule secernenti glicoproteine neutre, troviamo cellule G secernenti gastrina e cellule enterocromaffini secernenti serotonina. La gastrina prodotta dalle cellule G delle ghiandole piloriche ha soprattutto la funzione di stimolare la secrezione di acido cloridrico da parte delle cellule delomorfe delle ghiandole gastriche propriamente dette. Tra le cellule G delle ghiandole piloriche e le cellule delomorfe delle ghiandole del corpo e del fondo, esiste una vera e propria correlazione di tipo endocrino (paracrino), in quanto il contenuto in acido cloridrico del succo gastrico è in grado di influenzare, con la propria concentrazione, l'attività delle cellule secernenti gastrina. 1, 2

Secrezione di acido

Per quanto ci siano ancora dei punti oscuri, sembrerebbe che l’inizio della sequenza di reazioni all’interno della cellula parietale gastrica sia dato dalla produzione di uno ione idrogeno e di un idrossile (OH-_{) a partire dall’acqua (H2O). Alla produzione di idrossile fa seguito la formazione di}

bicarbonato grazie all’anidrasi carbonica tramite l’utilizzo di CO2. L’H+ è pompato (attivamente)

come ione idronio (H3O+) nel lume gastrico mentre il bicarbonato diffonde nel torrente circolatorio;

per cui quando lo stomaco è in fase di attiva secrezione come in periodo prandiale il pH del sangue venoso refluo dallo stomaco è più alcalino del sangue arterioso. E’ questa la cosiddetta “marea alcalina prandiale”. Il trasporto attivo dell’H+ _{attraverso la membrana plasmatica nel lume è}

catalizzato dalla H+_/K+_{-ATPasi per processo di controtrasporto elettroneutro in scambio con un K}+_.

Il Cl- _{entra nella cellula attraverso la membrana basolaterale in scambio con HCO}

3- e quindi

l’aumentata produzione di bicarbonato stimola l’ingresso cellulare di Cl- _{e il suo movimento}

contro-gradiente dal sangue al lume. In altre parole il movimento degli ioni Cl- _{dal sangue al lume contro il}

gradiente elettrico e chimico è il risultato dell’eccesso di OH- _{che si viene a trovare all’interno della}

cellula dopo l’estrusione attiva di H+_.

A cavallo della mucosa ghiandolare ossintica a riposo si osserva l’esistenza di una differenza di potenziale di 70-80 mV con il lume gastrico negativo rispetto al versante serosale. Questa separazione di cariche elettriche è essenzialmente determinata dalla secrezione luminale di Cl

-contro gradiente elettrochimico da parte delle cellule parietali e delle cellule mucosali di superficie. In presenza di stimolo secretorio la differenza di potenziale diminuisce a 30-40 mV in quanto anche H+ _{è secreto nel lume. L’H}+ _{è quindi secreto secondo gradiente, il che facilita il trasporto contro un}

fortissimo gradiente chimico. L’esistenza di un gradiente elettrico transmucosale e di un tale gradiente di concentrazione per gli H+ _{presuppone che la mucosa gastrica sia capace di impedire}

la retrodiffusione di H+ _{nel proprio interno (e quindi dal lume al sangue). Questa capacità è definita}

barriera mucosale gastrica.

Barriera mucosale gastrica

Se la barriera mucosale gastrica è danneggiata (da FANS, etanolo, sali biliari ad es.) si verifica retrodiffusione di H+ _{in scambio con Na}+ _{con conseguente diminuizione del pH intracellulare della}

mucosa fino alla morte cellulare con liberazione di K+ _{nel lume. La retrodiffusione di H}+ _danneggia

anche i mastociti presenti nella mucosa con conseguente liberazione di istamina e con danno alla microvascolatura mucosale. Ne risulta ischemia locale, ipossia e stasi vasale con diffusione nel lume gastrico di proteine plasmatiche. Se la severità del danno supera le capacità autoriparative della mucosa si ha una sequenza di eventi il cui risultato ultimo è l’ulcera gastrica. La mucosa gastrica è pertanto in grado entro certi limiti di preservare la propria integrità anatomo-funzionale, nonostante sia continuamente esposta ad agenti aggressivi sia endogeni (acido, pepsina) che esogeni. I fattori mucosali ad azione difensiva sono prevalentemente tre: lo strato di muco-bicarbonato (pre-epiteliale), il sottostante strato di cellule mucose di superficie (epiteliale) e il flusso

ematico microvascolare (post-epiteliale). All’efficacia protettiva dello strato di muco-bicarbonato contribuisce anche la deposizione sulla sua superficie luminale di uno strato di fosfolipidi tensioattivi. Se in passato si aveva una visione della barriera mucosale gastrica come un’entità statica, oggi al contrario si tiene conto di meccanismi autoriparativi che ne incentivano una visione dinamica. Questi meccanismi sono ad esempio la migrazione di cellule vitali da aree adiacenti all’area lesa fino a ricoprire la superficie disepitelizzata (definito restituzione epiteliale), oppure la sostituzione cellulare delle cellule morte (a causa dell’azione lesiva) attraverso il comparto di cellule staminali.

Elettroliti del succo gastrico

La concentrazione elettrolitica del succo gastrico varia in relazione alla velocità di secrezione. In caso di bassa velocità di secrezione il succo gastrico è in pratica una soluzione di Na-Cl con basso contenuto di H+ _{e K}+_{. All’incrementare della velocità di secrezione aumenta la}

concentrazione di H+_{, mentre diminuisce quella di Na}+_{. In quest’ultimo caso aumentano (anche se}

leggermente) le concetrazioni di cloro e potassio. Alla massima velocità secretoria il succo gastrico è in pratica una soluzione di HCl con un basso contenuto di Na+ _{e K}+_{. E’ comunque importante che}

la concentrazione nel succo gastrico di H+_{, K}+_{, e Cl}- _{è sempre, indipendentemente dalla velocità di}

secrezione, superiore al plasma. Invece la concentrazione di Na+ _{è sempre inferiore a quella del}

plasma. Inoltre il succo gastrico è sempre isotonico rispetto al plasma.

Regolazione della secrezione acida

In assenza di stimolazione lo stomaco umano secerne acido a una velocità pari a circa il 10-15% di quella ottenibile in seguito a stimolazione massimale. La secrezione acida basale presenta un ritmo circadiano con un picco nelle ore serali e un minimo nelle prime ore mattutine. La causa è sconosciuta dal momento che la concentrazione plasmatica di gastrina è relativamente costante durante i periodi interdigestivi. Lo stomaco al cui interno non è presente cibo contiene quindi un piccolo volume di succo gastrico il cui pH è inferiore a 2.

Solo un numero molto limitato di fattori è in grado di stimolare direttamente la cellula parietale a produrre acido. Quelli più importanti fisiologicamente sono l’ormone antrale gastrina e il neurotrasmettitore acetilcolina. L’acetilcolina oltre a stimolare direttamente la cellula parietale legandosi a recettori muscarinici di tipo M3 agisce stimolando la secrezione di gastrina. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono l’esistenza di un ormone intestinale chiamato enterossintina, che stimolerebbe la secrezione acida. Nell’uomo un importante stimolo per le cellule parietali sembra essere il livello di aminoacidi circolanti, che quindi contribuirebbero alla stimolazione della secrezione acida durante l’assorbimento intestinale dei principi nutritivi. Potente stimolatore della secrezione parietale è anche l’istamina, la cui liberazione dalle cellule ECL è regolata dalla gastrina e dal polipeptide attivante l’adenilatociclasi pituitaria (PACAP) che come l’acetilcolina verrebbe liberato dai neuroni enterici della parete gastica. L'istamina estrinseca la propria azione legandosi a

specifici recettori detti H2, presenti sulla membrana della cellula parietale. A differenza di gastrina e ACh, l’istamina agisce come stimolante paracrino cioè prodotto in vicinanza della cellula bersaglio. Gastrina e ACh agiscono attivando la fosfolipasi C, che catalizza la formazione di IP3, che a sua volta causa un aumento della concentrazione citosolica di calcio, in seguito a liberazione dai depositi intracellulari. L’istamina agisce invece aumentando la concentrazione intracellulare di cAMP attraverso l’attivazione dell’adenilatociclasi. L’aumentata concentrazione di calcio e cAMP innesca una cascata di eventi il cui risultato ultimo è un incremento della secrezione parietale con un effetto di potenziamento fra i due secondi messaggeri. In altre parole l’azione dei due fattori presenti simultaneamente è maggiore della somma delle risposte ottenute da ogni singolo fattore. Nello stomaco quindi l’istamina potenzia l’azione sulla cellula parietale della gastrina e dell’ACh; l’ACh a propria volta potenzia la risposta alla gastrina. Attraverso il meccanismo del potenziamento deboli stimoli agenti simultaneamente sono in grado di causare una risposta secretoria quasi massimale.

La stimolazione della secrezione gastrica è classicamente divisa in tre fasi: cefalica, gastrica e intestinale (in base alla localizzazione delle strutture recettoriali che innescano le risposte secretorie). Questo ovviamente è una semplificazione della realtà, in quanto dopo l’inizio di un pasto lo stimolo secretorio è innescato quasi contemporaneamente da tutte e tre le aree recettoriali.

Fase cefalica

Chemocettori e meccanocettori localizzati nelle cavità orale e nasale e sulla lingua sono stimolati dal sapore e dall’odore del cibo, dalla masticazione e dalla deglutizione. Le vie nervose afferenti e efferenti allo stomaco sono vagali e la risposta secretoria è completamente bloccata dalla vagotomia. Il vago stimola la secrezione acida agendo sulle cellule gangliari del sistema nervoso enterico, la cui liberazione di ACh a propria volta stimola direttamente le cellule parietali, mentre la liberazione di peptide rilasciante la gastrina (GRP) stimola la secrezione di gastrina dalle cellule G a livello antrale. Nell’uomo il meccanismo preponderante è l’azione stimolatoria diretta delle cellule parietali. Comunque la sola vista o il ricordo di un cibo sono sufficienti a innescare la fase cefalica della secrezione gastrica mediante riflessi condizionati che si instaurano molto precocemente. La fase cefalica di stimolazione è responsabile di circa il 30-35% della risposta secretoria totale al pasto.

Fase gastrica

La fase gastrica di stimolazione è responsabile di circa il 50-60% della risposta secretoria totale al pasto. Quando il cibo deglutito entra nello stomaco e si mescola con il piccolo volume di succo gastrico normalmente presente essenzialmente grazie al proprio contenuto in proteine ne neutralizza il pH, che può quindi salire fino a valori superiori a 6. Siccome la secrezione di gastrina è inibita quando il pH antrale è inferiore a 3 e del tutto abolita quando inferiore a 2 non si ha liberazione di gastrina a digiuno. L’aumento del pH luminale all’arrivo del cibo elimina il blocco alla secrezione di gastrina, consentendo così alla stimolazione vagale della fase cefalica di iniziare e a

quella della fase gastrica di mantenere la liberazione di gastrina. Gli stimoli principali sono la distensione dello stomaco e il contatto della mucosa gastrica con sostanze di origine alimentare:

1. La distensione gastrica stimola meccanocettori della mucosa sia ossintica che pilorica, attivando sia riflessi lunghi extramurali, sia riflessi brevi intramurali. Tutti con liberazione al terminale efferente di ACh e quindi inibibili con atropina. I riflessi lunghi sono anche chiamati riflessi vagovagali in quanto sia gli impulsi afferenti che quelli efferenti sono veicolati dal nervo vago. I recettori di distensione mucosali inviano impulsi attraverso afferenze vagali ai nuclei del nervo vago, da cui attraverso efferenze vagali impulsi arrivano alle cellule G e alle cellule parietali. I riflessi brevi o locali sono mediati da neuroni che sono esclusivamente localizzati nella parete gastrica e possono essere monosinaptici o polisinaptici ma comunque sono regionali, nel senso che recettore ed effettore si trovano nella medesima area gastrica. La distensione del piloro (mucosa antrale), che è innervato dal nervo vago, causa secrezione di gastrina, causata sia da riflessi vagali che locali (riflesso piloropilorico). Dal momento che non si ha secrezione di gastrina a pH inferiore a 2, lo stimolo secretorio in questo caso (pH<2) è presente ed è mediato da un riflesso vagovagale che prende il nome di riflesso pilorossintico.

2. Peptidi e aminoacidi, in particolare quelli aromatici, causano la secrezione di gastrina dalle cellule G, che non può essere bloccata con vagotomia in quanto stimolata anche direttamente dai prodotti della digestione proteica. Questi ultimi (peptidi, aminoacidi, amine) agirebbero direttamente sulle cellule G, probabilmente legandosi a recettori localizzati sulla loro membrana luminale. Il principale mediatore inducente la liberazione di gastrina dalle cellule G è il GRP, mentre la somatostatina ha azione antagonista. Il GRP è un mediatore neuroendocrino liberato dalla stimolazione vagale. La stimolazione vagale aumenta la liberazione di GRP, mentre inibisce quella di somatostatina. L’acido nel lume gastrico agirebbe direttamente sulle cellule somatostatino-secernenti causando liberazione di somatostatina che andrebbe quindi a inibire quella di gastrina dalle cellule G.

Fase intestinale

La fase intestinale della stimolazione è responsabile di circa il 5-10% della risposta secretoria totale al pasto. Una volta giunti nel duodeno i prodotti della secrezione proteica sono in grado di stimolare la secrezione acida da una mucosa completamente denervata e quindi per via ormonale. Infatti nell’uomo la mucosa del duodeno prossimale è un’importante fonte di gastrina che contribuisce all’elevazione del tasso plasmatico di questo ormone durante il pasto. Peraltro si è anche osservato che l’infusione endovenosa di aminoacidi causa un aumento della secrezione gastrica. E’ quindi probabile che buona parte della stimolazione secretoria in fase intestinale sia attribuibile agli aminoacidi.

Pepsina, pepsinogeni e gastrina

La mucosa gastrica umana contiene proteasi aspartiche che possono essere separate elettroforeticamente in base alle loro proprietà fisiche in due gruppi principali: Pepsinogeno I (PGA, PGI) e Pepsinogeno II (PGC, PGII). I pepsinogeni consistono in una singola catena polipeptidica con peso molecolare di circa 42000 Da. Sono principalmente sintetizzati e secreti dalle cellule principali dello stomaco prima di essere convertiti nell'enzima proteolitico pepsina (35000 Da), che è cruciale per i processi digestivi nello stomaco. Il pepsinogeno si converte a pepsina nel succo gastrico a pH inferiore a 5, un pH intorno a 5 inattiva reversibilmente tali enzimi ed un pH superiore a 5 li denatura irreversibilmente. La pepsina inizia la digestione proteica scindendo i legami peptidici interni delle catene aminoacidiche (è quindi una endopeptidasi). La pepsina è a propria volta in grado di catalizzare la formazione di tripsina dal tripsinogeno.La sintesi e la secrezione del pepsinogeno sono regolate da meccanismi di feedback positivo e negativo. Nello stato di riposo i pepsinogeni sono immagazzinati in granuli, che ne inibiscono la ulteriore sintesi. Dopo opportuni stimoli chimici fisiologici o esterni, i pepsinogeni sono secreti nel lume dello stomaco dove l'acido cloridrico, secreto dalle cellule parietali, li converte nelle corrispondenti pepsine enzimatiche attive. Il meccanismo che ne determina la secrezione sembra includere almeno due percorsi principali: uno coinvolgente il cAMP come mediatore, l'altro che comporta l'aumento del Ca2+ _{intracellulare.}

Stimoli chimici fisiologici o esterni che agiscono attraverso il metabolismo dell'adenilato-ciclasi intracellulare sono più efficaci nell'indurre la sintesi del pepsinogeno "de novo" rispetto a quelli che agiscono attraverso il Ca2+ _{intracellulare. L'attivazione della protein chinasi C (PK-C) sembrerebbe}

essere coinvolta nei processi regolatori.

I pepsinogeni sono prodotti dalle cellule principali del corpo gastrico e del fondo e poi secreti nel lume dello stomaco. Il PGII è anche prodotto da: 1) le cellule principali delle ghiandole ossintiche; 2) cellule mucose del colletto nel fondo gastrico; 3) le ghiandole cardiali; 4) le cellule delle ghiandole piloriche nell'antro gastrico; 5) le ghiandole di Brunner nel duodeno prossimale; 6) la ghiandola prostatica. Le diverse origini cellulari di PGI e PGII sono importanti perché l'alterazione nella loro concentrazione sierica può essere correlata con alcune anomalie istologiche dello stomaco.

Il più potente fattore stimolante la secrezione di pepsinogeno è l’acetilcolina: l’attività vagale durante la fase cefalica e gastrica è alla base di gran parte della secrezione totale di pepsinogeno. L’acido gastrico non solo gioca un ruolo essenziale per la conversione del pepsinogeno in pepsina (che a pH 2 è pressoché istantanea), ma innesca un riflesso colinergico locale che stimola la secrezione delle cellule principali. Questo meccanismo, sensibile all’atropina, contribuisce a spiegare la stretta relazione fra la secrezione di acido e quella di pepsina. Inoltre, il riflesso innescato dall’acido potenzia l’effetto sulla cellula principale di altri stimoli. Infine l’acido, causa la secrezione dell’ormone secretina da parte della mucosa duodenale. La secretina è in grado di stimolare la secrezione di pepsinogeno anche se non è chiaro il suo ruolo in condizioni fisiologiche.

Anche la gastrina è classicamente ritenuta avere azione stimolante sulla secrezione di pepsina, sebbene oggi il suo ruolo nell’uomo sembri essere marginale.2

La gastrina ha due ruoli principali nel tratto gastrointestinale, il primo dei quali è ben noto ed è la stimolazione della secrezione acida gastrica nello stomaco. La G-17 e la G-34 (comprendenti 17 e 34 amminoacidi rispettivamente) sono le più importanti forme molecolari di gastrina. Nella mucosa antrale la forma G-17 rappresenta il 90% della gastrina, mentre la G-34 prevale nel duodeno e nell’intestino distale. Le gastrine mature (così come una piccola percentuale di gastrine non classiche) sono secrete tramite rilascio calcio-dipendente nella via secretoria regolata dalle cellule G nell'antro gastrico e, in misura minore, nel duodeno. Queste gastrine mature agiscono sulle cellule ECL del fondo gastrico, stimolando il rilascio di istamina, ancora dipendente dal calcio stoccato a livello intracellulare o dall'attivazione di canali del calcio. L'istamina quindi, attraverso la diffusione paracrina, interagisce con cellule parietali (ossintiche), stimolando la up-regulation delle pompe protoniche di superficie H+_/K+ _{e quindi la secrezione di acido. La gastrina stessa e}

l'acetilcolina agiscono anche direttamente sulle cellule parietali attraverso i recettori superficiali per stimolare la secrezione acida; in questo caso, l'istamina potenzia l’attività della gastrina, ma questo effetto è ancora secondario alla stimolazione della secrezione acida da parte dell’istamina. La gastrina può anche sensibilizzare le cellule parietali ad altri secretagoghi acidi. Con l'aumentare della secrezione acida, le cellule endocrine D rilasciano la somatostatina, che agisce sulle cellule parietali andando a inibire la secrezione acida, e sulle cellule ECL per inibire la secrezione di istamina, fornendo un meccanismo di controllo a feedback negativo. Nel duodeno, la secretina (attraverso il rilascio di bicarbonato) e la CCK (attraverso il potenziamento della secretina) inibiscono anch’esse la secrezione acida quando il contenuto dello stomaco passa nell'intestino tenue. Inoltre, la gastrina favorisce il mantenimento e la proliferazione dell'epitelio gastrico. Lo fa promuovendo la proliferazione delle cellule ECL che esprimono recettori gastrinici, così come le cellule mucose del colletto situate nella mucosa gastrica, che possono differenziasi in cellule parietali, sebbene la gastrina non causi la proliferazione delle cellule parietali stesse. Antagonisti del recettore H2 e inibitori di pompa protonica, nonché la resezione della mucosa acido-secernente,

sopprimono la secrezione acida gastrica, che promuove la secrezione di gastrina e con essa l'aumento della proliferazione delle cellule ECL. La resezione della mucosa antrale inibisce questa iperplasia delle cellule ECL, indicando dunque che la gastrina è responsabile della proliferazione della mucosa. Le cellule ECL, a loro volta, possono indirettamente promuovere la proliferazione di altre cellule epiteliali gastriche che non esprimono il recettore della gastrina, attraverso la secrezione di fattori di crescita come TGF-α e HB-EGF. Pazienti con livelli aumentati di gastrina in circolazione mostrano uno spessore maggiore della mucosa gastrica e del colon, oltre a una maggiore massa di cellule parietali e di cellule ECL. L'accettazione della gastrina come fattore di crescita per la mucosa gastrica ha portato naturalmente al suggerimento che potrebbe svolgere un ruolo nei tumori gastrointestinali. Insieme con la capacità di stimolare la proliferazione, la gastrina è stata scoperta avere altre attività biologiche, tra cui inibizione dell'apoptosi e stimolazione

dell'invasione e migrazione delle cellule epiteliali. Condizioni come la gastrite atrofica e l'anemia perniciosa, così come la sopramenzionata somministrazione di inibitori di pompa protonica o antagonisti del recettore H2 riducono la secrezione acida gastrica (acloridria), il che porta a

ipergastrinemia. Anche la presenza di neoplasie che secernono gastrina (gastrinomi) nel pancreas, nel duodeno e nell'antro gastrico, associata alla sindrome di Zollinger-Ellison, può portare a ipergastrinemia. La risultante stimolazione della proliferazione delle cellule ECL causata da ipergastrinemia frequentemente porta a iperplasia delle cellule ECL e carcinoidi nei ratti. Un’ipergastrinemia simile, nell'uomo generalmente porta solo a iperplasia e la progressione alla formazione del tumore sembra essere specifica per alcune condizioni e richiede altri fattori oltre alla gastrina. Per esempio, i pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison da neoplasia endocrina multipla tipo 1 hanno decisamente più probabilità di avere tumori delle cellule ECL (fino al 30% di quelli con la malattia) rispetto a quelli con gastrite atrofica/anemia perniciosa (5%). La colonizzazione dello stomaco da parte del batterio Helicobacter pylori, un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di gastrite atrofica, provoca una diminuzione della secrezione acida, portando ad un aumento della secrezione di gastrina. Questo aumento della gastrina stimola la proliferazione di H. pylori che a sua volta porta ad un ulteriore diminuzione della secrezione acida gastrica ed eventuale acloridria e ipergastrinemia, che portano ad atrofia gastrica e cancro, così come alla formazione di ulcere. La piccola percentuale dei pazienti che effettivamente sviluppano il cancro, come notato sopra, indica che altri fattori devono essere coinvolti, compresi i fattori ambientali o ereditari o la risposta infiammatoria. È stato suggerito che la gastrina non sia di per sé un fattore nella formazione del tumore, ma semplicemente un marker di acloridria, che è il fattore reale nel causare l'infezione e l'infiammazione che porta alla carcinogenesi. Indipendentemente da ciò, la gastrina è probabilmente coinvolta nell'accelerazione della formazione tumorale maligna e nella promozione della crescita dei tumori gastrici. 2,3,4,5,6

Fattore intrinseco

Il fattore intrinseco è una glicoproteina di 55 kDalton sintetizzata dalle cellule parietali della mucosa del fondo e del corpo dello stomaco, che è indispensabile ai fini del normale assorbimento intestinale della vitamina B12. A livello gastrico la cobalamina (vit. B12) giunge legata alle proteine alimentari, la pepsina e la forte acidità ne facilitano il rilascio. La vitamina B12 può così legarsi al polipeptide salivare R. Il nuovo complesso viene scisso nel duodeno, dove le proteasi pancreatiche degradano l'aptocorrina liberando la B12, è a questo livello che la vitamina si lega al fattore intrinseco e prosegue inalterata nel duodeno e nel digiuno, fino a raggiungere la parte terminale dell'ileo. Nell’ileo la vitamina B12 si lega a specifici recettori (cubiline) presenti nell'orletto a spazzola delle cellule epiteliali ed entra per endocitosi nelle cellule. La vitamina B12 si dissocia dal fattore intrinseco e si lega ad una proteina di trasporto, la transcobalammina II (TCII), che ne permette la fuoriuscita dalle cellule epiteliali e il trasporto al fegato attraverso il circolo portale. La vitamina B12 è una vitamina fondamentale nei processi di formazione dei globuli rossi, la

conversione di omocisteina a metionina garantisce la funzionalità del metabolismo dei folati, fondamentale per la sintesi del DNA. Inoltre la vitamina B12 è importante anche per il tessuto nervoso, infatti, la metionina prodotta nel metabolismo della cobalamina è necessaria per la produzione di colina e fosfolipidi contenenti colina così come nel caso della metilazione delle proteine basiche della mielina.

Gastrite

Gastrite acuta

La gastrite acuta è un processo infiammatorio transitorio della mucosa che può essere asintomatico o causare gradi variabili di dolore epigastrico, nausea e vomito. Nei casi più gravi vi possono essere erosione della mucosa, ulcerazione, emorragia, ematemesi, melena o, raramente, perdite ematiche importanti.

Patogenesi

Il succo gastrico è fortemente acido con pH vicino a 1, oltre un milione di volte più acido del sangue. Questo ambiente contribuisce alla digestione, ma rischia anche potenzialmente di danneggiare la mucosa gastrica. La mucosa gastrica dispone di numerosi meccanismi di protezione. La mucina secreta dalle cellule foveolari di superficie forma un sottile strato di muco che fa sì che le particelle alimentari di grosse dimensioni non vadano a toccare direttamente l'epitelio. La mucosa, inoltre, promuove la formazione di uno strato stabile di liquidi sull'epitelio che protegge la mucosa e ha un pH neutro grazie alla secrezione di ioni bicarbonato da parte di cellule epiteliali superficiali. Infine, il ricco apporto vascolare alla mucosa gastrica fornisce ossigeno, bicarbonato e sostanze nutritive, consentendo allo stesso tempo l'eliminazione dell'acido che retrodiffonde nella lamina propria. A seguito dell'alterazione di uno di questi meccanismi protettivi può verificarsi una gastrite acuta o cronica. Ad esempio, la ridotta sintesi di mucina negli anziani è stata suggerita come uno dei fattori in grado di spiegare la loro maggiore suscettibilità alla gastrite. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono interferire con la citoprotezione normalmente fornita dalle prostaglandine o ridurre la secrezione di bicarbonato, condizioni che aumentano la suscettibilità della mucosa gastrica allo sviluppo di lesioni. In modo simile, le alterazioni gastriche che si verificano nei pazienti uremici e in quelli con infezione da H. pylori ureasi secernente può essere dovuta all'inibizione dei vettori di bicarbonato gastrico da parte degli ioni ammonio. Anche l’ingestione di acidi o basi forti, accidentale o nell'ambito di un tentativo di suicidio, provoca lesioni importanti, soprattutto in seguito a lesione diretta delle cellule epiteliali e stromali della mucosa. La lesione cellulare diretta è anche implicata nella gastrite dovuta a eccessivo consumo di alcol, radioterapia, chemioterapia e FANS. Dal momento che tutta la superficie della mucosa gastrica viene sostituita in media ogni quattro giorni, gli inibitori della mitosi, In particolare quelli utilizzati nella chemioterapia oncologica, causano danni generalizzati alla mucosa dovuti a un insufficiente rigenerazione epiteliale. Infine, un ridotto apporto di ossigeno può spiegare l'aumento di incidenza di gastrite acuta ad altitudini elevate.

Istologia

Dal punto di vista istologico, la gastrite acuta lieve può essere difficilmente riconoscibile, poiché la lamina propria mostra solamente edema moderato e leggera congestione vascolare. L'epitelio superficiale è intatto, ma si possono osservare neutrofili sparsi tra le cellule epiteliali superficiali entro le ghiandole mucose. Al contrario, un'abbondanza di linfociti o plasmacellule suggerisce una patologia cronica. La presenza di neutrofili al di sopra della membrana basale a contatto diretto con le cellule epiteliali è anomala in tutte le parti del tratto gastrointestinale e indica infiammazione attiva. Si preferisce questo termine piuttosto che “infiammazione acuta”, poiché quella attiva può essere presente sia nello stato acuto che in quello cronico. In caso di danno più grave alla mucosa, si sviluppano erosioni ed emorragia. Il termine erosione descrive la perdita di epitelio di superficie, con una risultante soluzione di continuo alla mucosa limitata alla lamina propria. È accompagnata da un infiltrato neutrofilo acuto nella mucosa e dall'estrusione nel lume di un essudato fibrino purulento. La presenza contemporanea di erosioni ed emorragie è definita gastrite acuta erosiva emorragica. Ampie aree di superficie gastrica possono essere disepitelizzate, anche se in genere il coinvolgimento è superficiale. Quando le erosioni si estendono più in profondità, possono progredire fino a diventare ulcere.

Clinica

La maggior parte dei pazienti ricoverati in condizioni critiche nelle unità di terapia intensiva sviluppa lesioni gastriche istologicamente evidenti. L’1-4% di questi pazienti necessità di trasfusioni per il sanguinamento di erosioni o ulcere. Possono insorgere altre complicanze, compresa la perforazione. Sebbene la profilassi con inibitori di pompa protonica possa migliorare il quadro sintomatologico, nelle ulcere da stress l'efficacia della terapia per le patologie sottostanti rimane il più importante fattore prognostico. La mucosa può guarire completamente nei pazienti che superano la malattia primaria.7

Gastrite cronica

La gastrite cronica è stata riconosciuta e studiata sin dai primi decenni del ventesimo secolo, ma è divenuta oggetto di grande attenzione solo a partire dal 1982 con la scoperta dell'Helicobacter pylori da parte di Warren e Marshall. Divenne dunque chiaro che il batterio fosse la causa della gastrite nella stragrande maggioranza dei casi, ad eccezione delle gastriti di tipo autoimmune. Di conseguenza, divenne evidente che la gastrite cronica potesse essere curata con l'eradicazione dell'H. pylori, con conseguente normalizzazione della mucosa gastrica, almeno nei casi in cui la gastrite non avesse già raggiunto la forma atrofica (gastrite atrofica). Anche se i principali profili della gastrite cronica sono ben noti, molte domande rimangono tuttora senza risposta. Non conosciamo, ad esempio, il significato dell'autoimmunità e della genetica nello sviluppo e nella progressione della gastrite cronica da H. pylori; i meccanismi molecolari e il ruolo

dei fattori ambientali, come la dieta, nonché il ruolo di altri microorgmanismi al di fuori di H. pylori sul corso della gastrite cronica, sono in gran parte sconosciuti. Non possiamo predire con precisione in quali pazienti la gastrite cronica progredirà fino alle fasi finali di atrofia con lo sviluppo di sequele mortali, né in quali pazienti ciò non accadrà. Questa incertezza riguarda anche il possibile sviluppo di ulcera peptica o cancro gastrico in pazienti affetti da gastrite. Sappiamo, tuttavia, che in assenza di gastrite cronica o gastrite atrofica, l'ulcera peptica e i tumori dello stomaco sono rari.

Evoluzione naturale della gastrite cronica

La gastrite cronica è caratterizzata da un processo infiammatorio multi-step, progressivo e cronico. Inizia di solito nell'infanzia come una infiammazione semplice cronica ("superficiale") con infiltrato mononucleare in concomitanza con un quadro di infiammazione neutrofilica acuta ("attiva") di vario grado. La gastrite progredisce gradualmente, nel corso di anni e decenni, a gastrite atrofica che è caratterizzata da un depauperamento del patrimonio ghiandolare della mucosa dell'antro, del corpo-fondo, o di entrambi. Tipicamente in tutte le popolazioni la prevalenza specifica per età della gastrite non atrofica e atrofica tende ad aumentare con l'età. Attualmente, l'aumento della prevalenza età-correlato e della prevalenza di gastrite per fasce d'età è più pronunciato nelle popolazioni in via di sviluppo che nei paesi sviluppati; infatti la prevalenza di gastrite nei giovani, o anche durante l'infanzia, supera il 50% nelle popolazioni in via di sviluppo, mentre è in genere molto inferiore al 50% nelle stesse fasce di età nei paesi sviluppati. La perdita delle ghiandole della mucosa nella gastrite atrofica determina la crescita di nuove ghiandole immature ed elementi epiteliali; si tratta di ghiandole di tipo intestinale (metaplasia intestinale - IM), simili alle ghiandole e all'epitelio presenti nel colon e/o nell'intestino tenue) e/o ghiandole di tipo pilorico (metaplasia pseudopirorica), simili alle ghiandole ed epitelio di tipo pilorico in cui le cellule G (secernenti gastrina) sono però assenti. Nel percorso evolutivo della patologia, quando si arriva all'atrofia, le ghiandole altamente differenziate, l'epitelio e le cellule sono depleti (gastrite atrofica) e le ghiandole perse sono sostituite da ghiandole e epitelio con proprietà simili a quelle delle ghiandole intestinali immature.

Le prime manifestazioni di gastrite da H. pylori tendono ad essere a localizzazione antrale, cioè con gastrite predominante nell'antro gastrico. L'infiammazione, caratterizzata da infiltrato infiammatorio prevalentemente mononucleato e con presenza di plasma cellule, è "superficiale" e occupa gli strati superficiali della mucosa, in maniera più pronunciata nel corpo. L'infiammazione cronica si associa anche a infiltrazione da parte di neutrofili; l'intensità di questa componente acuta e "attiva" della gastrite molto probabilmente dipende dalla citotossicità del ceppo di H. pylori. Più il ceppo è citotossico, più è attivo, e più è aggressiva la gastrite cronica. Le forme più aggressive di gastrite cronica sono quelle che più facilmente esiteranno in stadi avanzati di gastrite atrofica, cioè, sono forme di gastrite da H. pylori con più alta probabilità di progredire allo stadio terminale dell'atrofia. Si stima che circa il 50% dei pazienti con gastrite cronica e infezione da H. pylori

sviluppi una gastrite atrofica di un qualche grado ed estensione durante la vita. In circa il 5% delle persone infette, la gastrite atrofica raggiunge uno stadio avanzato. Una lenta estensione della gastrite da H. pylori da un puro fenotipo antrale a forme che coinvolgono anche il corpo e il fondo (pangastrite atrofica, gastrite atrofica multifocale o gastrite predominante nel corpo) tende ad essere un percorso comune. Questa diffusione prossimale (in senso piloro-cardiale) e il graduale peggioramento della gastrite atrofica si associano a marcati cambiamenti nella morfologia e nella funzione della mucosa dello stomaco, causando in particolare un deficit nella secrezione di acido cloridrico e fattore intrinseco dalle ghiandole ossintiche (in caso di atrofia del corpo) e deficit nella sintesi e nella secrezione di gastrina-17 da parte cellule G antrali (in caso di atrofia antrale). Una gastrite atrofica severa che sia strettamente limitata all'antro è piuttosto rara. D'altro canto, un'atrofia avanzata che si verifichi solo nel corpo o occupi entrambi i compartimenti (antrale e del corpo) è un fenotipo relativamente comune (fino al 5% dei pazienti affetti da gastrite), almeno nel Nord Europa. A causa della perdita di ghiandole ossintiche e cellule parietali nell'atrofia del corpo, l'estensione della gastrite atrofica al corpo e al fondo esita in una cronica ipo-acloridria. Come dimostrato da test sierologici in corso di follow-up, nei casi di atrofia avanzata, a causa della bassa acidità intragastrica, l'infezione da H. pylori può risolversi spontaneamente. Lungo la progressione della gastrite cronica non atrofica verso il fenotipo atrofico, si vengono potenzialmente a innescare molteplici e concomitanti processi patogenetici, anche di tipo cancerogenetico, che possono contribuire alla progressione da gastrite cronica alle sue conseguenze più gravi come il carcinoma (cascata di Correa).

Epidemiologia

Le osservazioni tratte da studi di popolazione sulla gastrite cronica possono avvalorare alcune conclusioni fondamentali, riguardanti l'epidemiologia della gastrite cronica e le sue sequele. La gastrite cronica è ancora una malattia relativamente comune, anche nei paesi sviluppati, seppure in questi paesi la sua prevalenza sia notevolmente diminuita, parallelamente con un declino della prevalenza di H. pylori. È verosimile che circa un secolo fa praticamente chiunque, anche nei paesi sviluppati, fosse affetto da gastrite da H. pylori, mentre la prevalenza media attuale potrebbe essere meno del 50%. La gastrite da H. pylori viene acquisita nella maggior parte dei casi nella prima infanzia, con un fenotipo quindi senza lesioni né sintomi e un infiltrato mononucleare cronico superficiale. Le gravi complicanze della gastrite cronica non appariranno fino agli ultimi decenni di vita, con tendenza a manifestarsi in soggetti con lesioni di grado avanzato. Dopo la scoperta dell'H. pylori, divenne evidente che la comprensione dell'epidemiologia dell'infezione fosse la chiave per la comprensione dell'epidemiologia della gastrite cronica e delle sue complicanze. Trattandosi di un'infezione pediatrica batterica con diffusione pandemica, le caratteristiche epidemiologiche della gastrite cronica e delle sue sequele (ulcera peptica e cancro gastrico) seguono gli stessi principi "pandemici" di quelli dell'infezione da H. pylori. L'igiene ambientale e lo sviluppo socioeconomico sono inevitabilmente i fattori di fondo più importanti per quanto riguarda la trasmissione