INDICE
INTRODUZIONE Pag. 2
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO Pag. 4
Definizione Pag. 4
Epidemiologia Pag. 4
Prevalenza della MRGE Pag. 5
Incidenza della MRGE Pag. 8
Fisiopatologia Pag. 8
Disfunzione dello sfintere esofageo inferiore Pag. 12
Disfunzione del corpo esofageo Pag. 14
Ritardato svuotamento gastrico Pag. 14
Aumento della pressione intragastrica Pag. 15
Ernia iatale Pag. 16
Tasca acida (Acid pocket) Pag. 17
Ipersensibilità esofagea Pag. 18
Helicobacter pylori Pag. 19
DIAGNOSI DI MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO Pag. 20
Clinica Pag. 20
Sintomi esofagei tipici Pag. 20
Sintomi esofagei atipici Pag. 21
Sintomi extraesofagei Pag. 23
Le complicanze della malattia da reflusso gastroesofageo Pag. 25
Esofagogastroduodenoscpia (EGDS) Pag. 30
Test di inibitori della pompa protonica (PPI-Test) Pag. 32
Esami di fisiopatologia esofagea Pag. 35
Manometria esofagea stazionaria Pag. 35
pH-metria delle 24 ore Pag. 39
pH-impedenziometria multicanale delle 24 ore (MII-pH) Pag. 48
Diagnostica per Immagini nella MRGE Pag. 62
STUDIO CLINICO Pag. 66
Scopo della tesi Pag. 67
Materiali pazienti e metodi Pag. 68
Risultati Pag. 75
Discussione Pag. 78
Conclusioni Pag. 81
BIBLIOGRAFIA Pag. 83
INTRODUZIONE
Il reflusso del contenuto gastrico nell’esofago è un fenomeno fisiologico che può verificarsi senza generare sintomi nella maggior parte delle persone, in particolare dopo un pasto. La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) si verifica quando la quantità del contenuto gastrico in esofago causa sintomi tipici e/o complicanze a carico dell’esofago.
Nel presente studio abbiamo valutato se l'analisi del numero di reflussi delle prime tre ore postprandiali (analisi di un’ora dopo ciascun pasto) mediante l’utilizzo della pH-impedenziometria multicanale (MII-pH) può essere utilizzata per una corretta diagnosi di MRGE, utilizzando come standard di riferimento il tracciato delle 24h.
La MII-pH è stata recentemente considerata il gold-standard di riferimento nella diagnosi di MRGE. Questo device è in grado di rilevare sia il reflusso acido che quello non-acido. Il reflusso è rilevato da variazioni della resistenza intraluminale al passaggio della corrente (impedenza) determinati dalla presenza di bolo liquido, gassoso o misto all'interno dell'esofago, l’analsi del pH di ciascun evento permette la classificazione del reflusso in acido o non-acido.
Recentemente abbiamo applicato questa tecnica per valutare e quantificare l'importanza del numero di reflussi postprandiali (PP) nella diagnosi della MRGE sia in soggetti sintomatici che in controlli sani (HVs), osservando che la maggior parte del numero di reflussi complessivi avviene nella prima ora PP. L'analisi manuale del tracciato è indispensabile per ottenere informazioni corrette a questo riguardo.
Probabilmente l’utilizzo di questa tecnica potrebbe implementare l’utilizzo della metodica con tempistiche più ridotte ed anche a pazienti che al momento non tollerano l’esame per la durata completa delle 24 ore.
Inoltre se i dati verranno confermati potranno essere implementate le informazioni sulla sul ruolo dell’alimentazione nella fisiopatologia della MRGE.
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
1. Definizione
La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è una condizione che si sviluppa quando il reflusso del contenuto gastrico (acido e non acido) nell’esofago causa sintomi fastidiosi per il paziente e/o complicanze.
2. Epidemiologia
La MRGE è una malattia piuttosto frequente e la sua prevalenza varia nelle diverse parti del mondo. Dai dati che derivano da una recente revisione sistematica della letteratura sull’epidemiologia della malattia da reflusso gastro-esofageo abbiamo ottenuto negli ultimi anni una definizione corretta della distribuzione mondiale del problema. Per stabilire la reale prevalenza della MRGE, in genere si fa riferimento alla valutazione dei sintomi tipici come la pirosi e/o il rigurgito acido, valutando la presenza almeno settimanale in grado di compromette la qualità di vita del paziente. Una revisione globale ha identificato 36 studi adatti per le sopracitate analisi.
2.1 Prevalenza di MRGE:
Nord America. Alcuni dei dati più completi sull’epidemiologia della MRGE
derivano dalla popolazione di Olmsted, Minnesota, Stati Uniti d'America. Locke [1] ha utilizzato un questionario sintomatologico specifico per MRGE che ha distribuito per posta, mediante il quale ha valutato la prevalenza di MRGE in un campione di residenti di età compresa tra 25 e 74 anni. La prevalenza della pirosi e/o del rigurgito acido settimanale, riportati nelle pubblicazioni del 1997 e del 1999, era del 19,8% [1] e 20% [2], rispettivamente.
La prevalenza della pirosi settimanale in questi due studi è stata del 17,8% e 17,4%. La percezione del rigurgito acido era meno comune, stimata dal 6,3% al 6,6%. Quasi la metà (42%) dei soggetti con almeno pirosi settimanale e/o rigurgito acido hanno riferito di percepire tali sintomi da più di 10 anni, e un quinto (19%) tra 5 e 10 anni.
Europa. Almeno sei studi epidemiologici importanti provengono dall’Europa e
di questi, due sono stati effettuati nel Regno Unito. Uno studio ha valutato le influenze genetiche della MRGE nei gemelli. Un questionario validato è stato inviato a tutte le coppie di gemelli del Regno Unito (Twin Registry del St.
[3]. Dalle 1.960 coppie di gemelli valutabili che hanno risposto, il 18% ha riferito di avere pirosi e/o rigurgito acido con frequenza almeno settimanale rispetto all’anno precedente. Thompson e Heaton [4] hanno invitato 327 individui britannici apparentemente sani, ad essere intervistati da un gastroenterologo. I soggetti erano di età 17-91 anni e hanno segnalato pirosi settimanale con una prevalenza del 10.3%.
Uno studio in Finlandia [5], si è basato su un campione casuale di 2500 persone con età superiore a 20 anni, ottenuto dal registro nazionale della popolazione. Un questionario postale ha registrato pirosi e/o rigurgito, oltre ad altri sintomi, con una prevalenza di circa il 15%. Uno studio condotto in Italia [6] ha usato l’intervista medica per diagnosticare la MRGE nel personale del Policlinico San Matteo e della fabbrica militare di Pavia. I 700 soggetti che hanno completato le interviste erano di età compresa 21-68 anni. La pirosi e rigurgito settimanale sono stati riportati con una prevalenza compresa tra 7,7% e 6,6% nei due differenti gruppi rispettivamente.
Asia. I tre studi asiatici considerati sono stati tutti condotti ad Hong Kong e in
Cina. Hu et al [7] hanno condotto uno studio in cui le famiglie di etnia cinese di Hong Kong sono state contattate per telefono. Il questionario
18 anni. E’ stata calcolata in questa popolazione una prevalenza di pirosi e/o rigurgito settimanale nel 4,8% degli intervistati.
Sulla base di confronti fra gli studi menzionati c'è poca differenza tra la prevalenza di MRGE in Nord America (19,8-20%) in rispetto al Nord Europa (10.3-15%). Vi è invece una tendenza verso una minore prevalenza della MRGE in Asia (2,5-4,8%).
2.2 Incidenza
Il primo studio d’incidenza della MRGE è stato condotto con l’ausilio di UK General Practice Research Database [8]. Gli autori hanno esaminato una popolazione di pazienti di età compresa fra 2 e 79 anni, che erano statti recentemente individuati con una prima diagnosi del MRGE nel corso del 1996.
L'incidenza globale di MRGE è stata determinata al 4,5 per 1000 persone-anno.
3. FISIOPATOLOGIA
Schematicamente, l'esofago, lo sfintere esofageo inferiore (LES), e lo stomaco possono essere rappresentati come un semplice circuito idraulico come è stato ben descritto da Stein e coll. [9] Le funzioni dell’esofago sono quelle di una pompa anterograda, lo sfintere esofageo inferiore (LES) ha la funzione di una valvola, e lo stomaco può essere identificato come un serbatoio.
Figura 2. La relazione tra il ligamento freno-esofageo, l’esofago e la diaframma
Le anomalie che contribuiscono alla MRGE possono derivare da una qualsiasi componente del sistema. L’esofagite e altre complicanze della malattia da reflusso insorgono quando i meccanismi di difesa esofagea non riescono a prevenire l’insorgenza delle lesioni della mucosa. I meccanismi di difesa dell’esofago possono essere suddivisi in due categorie: luminali e parietali (ad esempio, la clearance esofagea e la resistenza della mucosa).
[da Netter : Atlante di anatomia umana / Frank H. Netter ; edizione italiana a cura di Lucio Cocco, Lucia Manzoli. -4. ed. - Mialno : Elsevier, 2011; Tavola 226]
1. La clearance meccanica dell’esofageo, viene garantita dalla peristalsi
esofagea che è in grado di neutralizzare il reflusso acido attraverso l’azione dello sfintere esofageo inferiore; la clearance chimica si ottiene con la deglutizione della saliva che ha un pH debolmente alcalino. La clearance normale limita la quantità di tempo nel quale l'esofago è esposto a reflusso acido o miscele di contenuto gastrico. La presenza di peristalsi anormali possono causare una clearance acido inefficiente e ritardata.
2. Resistenza della mucosa esofagea agisce come un meccanismo protettivo.
In primo luogo l’integrità epiteliale e mantenuta dai processi di proliferazione, differenziazione e degenerazione. In secondo luogo il lato luminale della mucosa è coperto da una piccola quantità di muco che quando si mescola con la saliva crea un micro ambiente debolmente alcalino che tende a neutralizzare piccole quantità di acido e pepsina attivata. In terzo la lamina interna della membrana cellulare sul lato luminale delle cellule a livello del polo superiore è ispessita e ha lo scopo di proteggere contro un trauma fisico o chimico. In quarto luogo gli spazi intracellulari contengono mucina che possiamo trovare attaccata alle cellule della membrana o libera tra le cellule, suggerendo lo svolgimento di un ruolo protettivo contro il
L’eccessivo movimento retrogrado del contenuto gastrico, acido o non acido (ad esempio il contenuto duodenale come bile o secrezioni pancreatiche), nell'esofago può essere considerato uno degli effettori eziologici della MRGE. È importante discernere il tipo di reflusso (gassoso, solido o liquido) ed il tempo con il quale si distanzia dai pasti. Tenendo presente che il tempo massimo di svuotamento gastrico è di 120 minuti se il reflusso si manifesta oltre questo tempo è dovuto, probabilmente, ad una problematica intestinale. Difatti dopo 120 minuti il bolo alimentare è passato, anche solo per la forza di gravità, dallo stomaco nell'intestino.
Un problema funzionale probabilmente dovuto ad un rilassamento transitorio del LES (TLESRs) o meccanico (LES ipotonico con Pmedia <10mmHg) del LES è la causa più comune di malattia da reflusso gastroesofageo. Il rilassamento transitorio del LES può essere aggravato da alimenti (caffè, alcool, cioccolato, cibi grassi), farmaci (beta-agonisti, i nitrati, calcio-antagonisti, anticolinergici), ormoni (ad esempio, progesterone) e sostanze voluttuarie (nicotina).
I fattori associati alla malattia da reflusso gastro-esofageo si classificano in: genetici (storia familiare, malattie GI), demografici (sesso, età, BMI, numero
di gravidanze), comportamentali (fumo di sigaretta, consumo di caffè e alcool, farmaci, uso di contraccettivi orali), comorbidità (sindrome del colon irritabile, dolori addominali, dispepsia, asma, tosse cronica da PNDS, angina, ipertensione arteriosa, laringite).
3.1 Disfunzione dello sfintere esofageo inferiore
Lo sfintere esofageo inferiore (LES) è definito come una zona di elevata pressione intra-luminale alla giunzione gastro-esofagea. Per una corretta funzione del LES, questa giunzione deve essere situata nell'addome in modo che il diaframma (legamento freno-esofageo) può aiutare l'azione del LES comportandosi cosi come uno sfintere estrinseco. L’azione coordinata di crura diaframmatico, LES e la presenza dell’angolo di His (angolo acuto fra il fondo gastrico e l’esofago terminale) creano assieme una zona di alta pressione (HPZ) definita anche come barriera anti-reflusso. Inoltre, il LES deve avere una lunghezza normale (3-4cm) e un pressione normale (10-35mmHg) e un numero limitato di episodi di rilassamento transitorio che avvengono normalmente in assenza di deglutizione.
-rilassamento permanente LES,
-aumento transitorio della pressione intra-addominale.
Il più comune fra questi meccanismi è il rilassamento transitorio del LES (TLESRs) che è un meccanismo indipendente dalla deglutizione. Questi eventi sono risultati di un riflesso vagale che viene attivato da un distensione gastrica, e consente il passaggio di gas dallo stomaco verso l’esofago. Mediamente un TLESRs ha una durata di circa 20 sec, che è tipicamente più lungo di un rilasciamento indotto dalla deglutizione [10]. Durante un TLESRs avviene una perdita temporale dell’attività del crura diaframmatica.
La presenza della valvola anatomica nella giunzione gastroesofagea mantiene la parte inferiore dello sfintere in addome e l’angolo di His efficace. Se la valvola riduce la sua azione e lo sfintere esofageo inferiore si muove al di sopra del canale crurale, la zona ad alta pressione perde la sua configurazione sinergica e i due sfinteri (sfintere esofageo inferiore e diaframma) diventano più deboli (perdita della HPZ).
3.2 Disfunzione del corpo esofageo
La clearance acida inizia con la peristalsi che svuota il riflusso liquido dall’esofageo e si completa con la titolazione dell’acido residuo dalla saliva deglutita. Questa funzione è un meccanismo di difesa importante contro la MRGE. Una clerance acida prolungata correla con la severità di esofagite e la presenza di metaplasia di Barrett. Di particolare importanza sono la peristalsi inefficace e una contrazione peristaltica ipotensiva (<30 mm Hg) che risultano con un svuotamento incompleto[11].
3.3 Ritardato svuotamento gastrico
Il meccanismo postulato da cui il ritardato dello svuotamento gastrico può causare malattia da reflusso gastroesofageo è un aumento del contenuto gastrico con conseguente aumento della pressione intragastrica e un aumento della azione contro lo sfintere esofageo inferiore. Il rilassamento postprandiale dello stomaco prossimale è prolungato nei pazienti con MRGE, e questa anomalia è associata con la presenza del pasto nello stomaco prossimale e un ritardo dello svuotamento della parte prossimale dello stomaco ma non in quella distale [12]. Questa pressione può superare la
3.4 Aumento della pressione intragastrica
Il gradiente di pressione gastro-esofageo viene amplificato temporaneamente durante le attività che portano ad un aumento della pressione addominale come lo sforzo fisico e la tosse. Un aumento cronico del gradiente di pressione avviene durante la gravidanza, con il sovrappeso e ancora di più con l’obesità. La malattia da reflusso gastroesofageo è maggiormente prevalente nei pazienti che sono obesi e che hanno un elevato indice di massa corporea (BMI). L'obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo di questa condizione perché aumenta l'esposizione acida esofagea e di conseguenza il rischio di sintomi da reflusso, di esofagite ed esofago di Barrett [13] [14]. Pertanto, la fisiopatologia della malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti che sono obesi potrebbe non essre completamente sovrapponibile a quella descritta nei pazienti che non-obesi. Per concludere, un aumento della pressione intragastrica e del gradiente di pressione gastroesofageo, la presenza di incompetenza dello sfintere esofageo inferiore (LES), e l’aumento della frequenza di rilassamenti transitori del LES possono tutti giocare un ruolo nella fisiopatologia della malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti obesi. Queste osservazioni implicano, dal
passa attraverso la perdita volontaria e controllata del peso corporeo di almeno il 10% del peso di partenza.
3.5 Ernia iatale
L’ernia iatale è considerata essere molto frequente nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, tuttavia, è stato ben dimostrato che non tutti i pazienti con ernia iatale hanno reflusso sintomatico.
Figura 3. Ernia Iatale
Buttar e colleghi [15] affermano che un’ernia iatale può contribuire allo sviluppo di reflusso attraverso una varietà di meccanismi. Lo sfintere esofageo inferiore in queste condizioni migra prossimamente nel torace e
diaframmatico può essere modificato, soprattutto nel caso di una grande ernia, il che pregiudica la capacità del crura di poter svolgere la sua azione di sfintere esterno. Infine, il contenuto gastrico può essere intrappolato nel sacco erniario e causare reflusso prossimale in esofago durante il rilassamento del LES.
La riduzione delle ernie e la chiusura dello jato diaframmatico è la chiave per ripristinare un'adeguata lunghezza intraddominale dell'esofago e ricreare il HPZ. Meccanismo ampiamente utilizzato a scopo terapeutico durante gli interventi di chirurgia anti-reflusso (laparoscopic anti-reflux surgery, LARS).
3.6 Acid Pocket
Normalmente durante i pasti si ha un effetto tamponante del cibo sul contenuto gastrico che porta ad una riduzione dell’acidità del contenuto dello stomaco in fase post-prandiale. Tuttavia il reflusso acido è generalmente più pronunciato dopo i pasti. Nel periodo post-prandiale, uno strato di succo gastrico acido non tamponato si va a localizzare sulla parte superiore della cavità gastrica, vicino alla regione cardiale, con un’alta probabilità di generare un reflusso acido [16].
3.7 Ipersensibilità esofagea
In un sottogruppo di pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, è stata evidenziata la presenza di sintomi (pirosi e rigurgito) che si presentano in assenza di un’esposizione acida patologica in esofago. Questi individui sono considerati ipersensibili all’acido [17].
L’ipersensibilità esofagea sembra essere più frequente nelle persone con una mucosa esofagea macroscopicamente normale valutata previa endoscopia in assenza di terapia acido soppressiva in atto.
I fattori che contribuiscono all’aumento della sensibilità esofagea possono essere: -un’alterata funzione della barriera mucosa,
-l’up-regulation dei nocicettori periferici
3.8 Helicobacter pylori
Figura 4. Helicobater pylori
L’infezione da Helicobacter pylori non ha un ruolo importante nella patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo.
Molte revisioni della letteratura hanno ad oggi cercato di fare chiarezza su questo punto anche se al momento senza successo.
Alcuni studi di meta-analisi indicano che l’eradicazione del microrganismo può portare ad una maggiore probabilità di sviluppare MRGE [20].
4. DIAGNOSI DI MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
4.1 CLINICA
Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno fisiologico normale che può verificarsi ad intermittenza nella maggior parte delle persone. Si parla di malattia da reflusso gastroesofageo quando il passaggio di contenuto gastrico in esofago genera sintomi fastidiosi per il paziente e/o complicanze.
4.1.1 Sintomi esofagei tipici
Pirosi: (o bruciore retrosternale) è il sintomo tipico più comune della malattia da reflusso gastroesofageo. Descritto come una sensazione di bruciore retrosternale o disagio che compare spesso dopo i pasti, specie con l’assunzione di particolari alimenti (alcool, bevande gasate, cibi speziati, cioccolato) o quando il paziente si trova in posizione supina.
Rigurgito: è descritto come il ritorno di materiale alimentare, o spesso solo di acido o di bile, dallo stomaco all’esofago. In alcuni casi può raggiungere l’ipofaringe o la bocca. Questi sintomi possono essere favoriti dalla posizione supina o dai piegamenti del busto in avanti. Il rigurgito può indurre
complicanze respiratorie se il contenuto gastrico passa nell'albero tracheobronchiale.
La pirosi ed il rigurgito sono i sintomi caratteristici della sindrome tipica della MRGE. [21] [22]
4.1.2 Sintomi atipici
Disfagia: con questo termine s’intende la sensazione di rallentamento o di arresto del bolo alimentare lungo l’esofago. Questo sintomo si genera quando il reflusso causa dei danni a carico della mucosa esofagea, come la presenza di erosioni e/o ulcerazioni che successivamente possono portare alla formazione di processi riparativi di tipo cicatriziale con riduzione del calibro del lume esofageo. In questo caso si può sviluppare una stenosi o una sub-stenosi esofagea ed il paziente può accusare disfagia. Tale condizione si verifica in circa un terzo dei pazienti.
I pazienti con disfagia provano una sensazione di blocco al transito del cibo, tale sensazione è avvertita in particolare nella zona retrosternale. La disfagia può essere un sintomo avanzato di MRGE anche se in alcuni casi può essere dovuta ad un disturbo primario della motilità esofagea. La disfagia è
indipendentemente dalla sua età anagrafica deve essere sottoposto ad endoscopia digestiva superiore (EGDS). Quando si verifica una condizione di disfagia associata a dolore si parla di odinofagia. Viene descritta come dolore urente o di tipo spastico, può essere provocata dall’assunzione di cibi irritanti (bollenti, piccanti, acidi, alcool) soprattutto in corso di esofagite.
Dolore epigastrico e dispepsia possono essere dei sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo. Circa il 69% dei pazienti hanno un dolore epigastrico associato alla pirosi ed al rigurgito. In questi pazienti, la terapia acido-soppressiva può risolvere la pirosi ed il dolore epigastrico.
Il reflusso gastroesofageo è considerato la causa più comune del dolore toracico non cardiaco (NCCP). Il dolore non è distinguibile da un dolore a genesi cardio-vascolare. E’ frequentemente descritto come dolore retrosternale, irradiato al mento, alla mandibola, alle braccia e tra scapole. Il NCCP correlato a MRGE rappresenta circa il 50% dei casi. La MRGE dovrebbe essere esclusa o confermata sia mediante endoscopia (EGDS) o in caso di negatività mediante l’utilizzo di manometria esofagea e metria o pH-impedenziometria (pH-MII) delle 24 ore, solo dopo che una causa cardiaca del dolore toracico è stata esclusa.
In alternativa, in soggetti giovani e senza sintomi di allarme, una somministrazione terapeutica di un inibitore della pompa protonica (PPI) ad alte dosi può, in caso di scomparsa dei sintomi, svolgere un ruolo diagnostico e terapeutico.
Il Globo faringeo è la sensazione di un corpo estraneo a livello faringeo (detto comunemente “nodo alla gola”). [21] [22]
4.1.3 Sintomi extraesofagei
Oltre ai sintomi propriamente digestivi il paziente con malattia da reflusso gastroesofageo può accusare sintomi/segni oro-faringei (tosse cronica, scialorrea raucedine), o laringei (laringite cronica, disfonia, ulcere e granulomi delle corde vocali) e bronco-polmonari (asma cronica, polmonite ab ingestis).
Tosse e / o dispnea, laringite e asma: sono sintomi respiratori che possono derivare dall’aspirazione di contenuto gastrico nell'albero tracheobronchiale o dal attivazione del riflesso vagale che porta a broncocostrizione.
Questi sono di solito i processi di malattie multifattoriali e il reflusso gastroesofageo può essere un co-fattore aggravante.
Raucedine e disfonia: sono sintomi caratterizzati da cambiamento delle caratteristiche della voce (conosciuti più comunemente come abbassamento o cambiamento della voce).
Tali sintomi possono derivare da irritazione e infiammazione delle corde vocali secondaria all’esposizione al rifluito gastrico. Tali sintomi sono frequentemente percepiti durante tutto il giorno anche se possono essere accentuati al risveglio mattutino.
Ulteriori sintomi atipici di MRGE includono patologia polmonare (ad esempio, polmonite, asma, fibrosi polmonare idiopatica), alle corde vocali (ad esempio, laringite, neoplasia delle corde vocali), dell'orecchio (per esempio, otite media ricorrente), dei denti (erosioni dentali), ipersecrezione catarrale (aumentata produzione di muco, ben visibile sul piano glottico), alitosi e raclage (sensazione di dover raschiare continuamente la gola per un forte presenza di muco), e apnee notturne. [21] [22]
Tutti i sintomi atipici così come quelli extra-esofagei dovrebbero essere studiati in modo dettagliato al fine di dimostrare chiaramente che la loro genesi possa essere correlata a MRGE
4.1.4 Le complicanze della malattia da reflusso gastroesofageo
Esofagite
L’esofagite è la manifestazione organica della malattia da reflusso
gastroesofageo, e si verifica in circa dal 35% al 50% dei pazienti. Quando si verifica un contatto prolungato con il contenuto gastrico più frequentemente con sostanze altamente acide ed enzimi digestivi (acido cloridrico e pepsina) od anche debolmente acide o alcaline (succo pancreatico e bile), che accade in concomitanza di un reflusso duodeno-gastrico, la mucosa dell'esofago può andare in contro a formazione di erosioni.
Il grado di infiammazione e l'entità delle lesioni dell'epitelio colonnare, variano in relazione al grado di acidità del liquido ed alla durata del contatto.
Figura 5. Gradi di esofagite
I gradi di esofagite sono descritti dalla classificazione Savary-Miller [23] come segue:
Grado I - Eritema
Grado II - erosioni lineari, non confluenti Grado III - erosioni circolari, confluenti Grado IV - stenosi o esofago di Barrett.
Lesioni ulcerative
Il contatto prolungato per molte ore (es. durante il sonno notturno) e protratto nel tempo (mesi od anni) del contenuto gastrico acido con la mucosa esofagea provoca una reazione infiammatoria della mucosa esofagea che inizialmente è superficiale (erosioni confinate alla muscolaris mucosae), ed in seguito, se non trattata adeguatamente, a lesioni più profonde che si estendono alla sottomucosa. In questo caso le lesioni che si sviluppano vengono definite come lesioni ulcerative. Queste sono inizialmente limitate alla zona di confine tra mucosa esofagea e gastrica, ma possono aumentare di numero ed estendersi verso l'alto. Fortunatamente questa è un’evidenza molto rara, nel circa 5% dei casi con MRGE.
Stenosi peptica
Figura 6. Stenosi Peptica
Una stenosi peptica è il risultato del processo di guarigione dell’esofagite erosiva, in base al quale la deposizione di collagene e la retrazione cicatriziale di tipo fibrotico portano a restringimento del lume esofageo. In genere si verificano nel esofago distale. La stenosi può causare disfagia e conseguente ostacolo al passaggio di cibo. Quando i pazienti presentano disfagia per i pasti solidi e vomito di alimenti non digeriti, l'esame radiologico con pasto baritato (esofago radiografia) ed endoscopia sono indicati per valutare l'eventuale formazione di stenosi e l’eventuale diagnosi differenziale con lesioni neoplastiche.
La presenza di una stenosi con una storia di reflusso può anche aiutare a diagnosticare la MRGE. Le recenti linee guida internazionali indicano che la presenza di qualsiasi stenosi esofagea rappresenta una forte indicazione al trattamento chirurgico.
Esofago di Barrett
L'esofago di Barrett è una delle complicanze più gravi della malattia da
reflusso gastroesofageo in cui cellule colonnari metaplastiche sostituiscono la normale mucosa squamosa. L’esofago di Barrett è presente nel 8-15% dei pazienti con la MRGE. L’esofago di Barrett è pensato di essersi causato dal riflusso cronico del succo gastrico in esofago.
L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) e l'esame istologico di campioni di biopsia esofagea sono necessari per fare la diagnosi della malattia. Vari gradi di displasia possono essere trovati su l’esame istologico.
L’esofago di Barrett con metaplasia di tipo intestinale ha un potenziale maligno ed è un fattore di rischio per lo sviluppo di adenocarcinoma esofageo (circa 30-40 volte).
L'incidenza di adenocarcinoma dell'esofago è in costante aumento nella società occidentale. Attualmente l’adenocarcinoma si incontra nel più del 50% dei tumori esofagei nei paesi industrializzati occidentali.
Come nel caso di stenosi esofagea, la presenza di esofago di Barrett indica la necessità di una consulenza e trattamento chirurgico.
4.2 Esofagogastroduodenoscopia
L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) dimostra l’anatomia e identifica l'eventuale presenza e la gravità dei danni subiti alla mucosa e le complicanze della malattia da reflusso (esofagite, esofago di Barrett, stenosi). Utilizzando la storia del paziente e l'analisi istologica dei campioni bioptici ottenuti durante l'endoscopia, la diagnosi della MRGE può essere effettuata.
I pazienti con sintomi esofagei ma senza evidenza di lesioni esofagee nella EGDS sono considerati di avere sindrome esofagea sintomatica, mentre i pazienti che hanno lesioni dimostrabili sono considerati di avere sindrome esofagea con lesioni esofagee.
Il concetto di malattia da reflusso non erosiva (NERD) è conservato nella tipica sindrome da reflusso senza lesioni esofagee, mentre l'esofagite da reflusso (esofagite erosiva ERD) cade sotto la categoria di sindromi esofagee con lesioni esofagee.
All'interno della categoria delle sindromi esofagee sintomatiche, la sindrome di dolore toracico da reflusso è classificata separatamente con il riconoscimento di un gruppo di pazienti che si possono presentare con il dolore toracico senza i sintomi associati alla sindrome tipica da reflusso.
riconosciuti delle lesioni della mucosa (esofagite, stenosi, esofago di Barrett, e l'adenocarcinoma).
Esistono delle controversie sul ruolo della endoscopia per lo screening e per la presenza di esofago di Barrett in pazienti con sintomi da reflusso.
Il test serve per escludere altre diagnosi, quali esofagite eosinofilica, infezione, e le lesioni da farmaci.
Secondo la classificazione di Los Angeles [24], si distinguono quattro gradi di lesioni endoscopiche:
In esofagite di grado A, le anomalie endoscopiche sono limitate a una o più lesioni della mucosa con un lunghezza massima di 5 mm.
In grado B, sono presenti una o più rotture della mucosa, con una lunghezza massima di oltre 5 mm ma senza un continuo attraverso delle pieghe della mucosa.
In grado C, interruzioni della mucosa sono continue tra almeno due pieghe della mucosa, ma è coinvolto meno del 75% della circonferenza esofagea. In grado D, le interruzioni della mucosa coinvolgono più del 75% della circonferenza esofagea.
Grado A Grado B Grado C Grado D
Figura 8. La classificazione di Los Angeles sull’esofagite da reflusso
Tuttavia, il ruolo diagnostico generale dell’endoscopia nella MRGE è basso, soprattutto perché la maggior parte dei pazienti con la malattia non hanno erosioni visibili nel esofago, parte attribuibile all’utilizzo diffuso di terapia con inibitori di pompa protonica molto tempo prima dell’esecuzione dell’esame endoscopico e senza adeguato wash-out prima dell’esecuzione dell’esame endoscopico. Cosi l’endoscopia è considerato un test con alta specificità ma bassa sensibilità per la malattia da reflusso gastroesofageo.
4.3 Test di inibitori della pompa protonica (PPI-Test)
Il PPI test, cioè l’inibizione empirica della secrezione acida con un breve ciclo di terapia con inibitori di pompa protonica (PPI), è ampiamente utilizzato per
Il test consiste nella somministrazione per 2 settimane di terapia con un PPI. Tale test è considerato positivo se il paziente presenta una completa risoluzione dei sintomi.
Tuttavia, nello studio coordinato da Peter Bytzer [25], dell’Università di Copenhagen, la validità del PPI test per la diagnosi di MRGE “si è dimostrata molto deludente” e il test ha mostrato di non poter discriminare tra l'esofagite da reflusso e la malattia da reflusso non erosiva.
A conferma di quanto osservato dal confronto fra la diagnosi clinica fatta da un medico di medicina generale e quella fatta da un gastroenterologo i risultati sono stati deludenti. Difatti, il risultato del PPI test non ha aggiunto informazioni affidabili che abbiano consentito ai medici di diagnosticare quali pazienti avessero effettivamente una MRGE e quali no.
Per questo studio, Bytzer e gli altri autori hanno analizzato i dati raccolti nello studio DIAMOND, un trial internazionale che ha dimostrato l’accuratezza e l’utilità del Reflux Disease Questionnaire (RDQ) come test diagnostico per la MRGE in una popolazione di pazienti che si erano rivolti ai propri medici di base riportando sintomi frequenti a carico del tratto gastrointestinale superiore. I risultati dello studio DIAMOND hanno indicato che, a differenza
Pertanto, la specificità del test è da considerarsi scarsa (24-65%) e non è superiore a quella del test con placebo (38-41%) [26].
In totale il PPI test è stato positivo nel 69% dei pazienti con MRGE. Ciò significa che il test non è stato in grado di identificare il 31% dei partecipanti affetti dalla malattia (falsi negativi). Inoltre, il test è risultato positivo 51% dei pazienti che non avevano la MRGE (falsi positivi). Sia i pazienti con la MRGE sia quelli senza hanno riferito che la loro risposta alla terapia è aumentata nel corso dei primi 5-6 giorni di trattamento, per poi stabilizzarsi nei restanti 8-9 giorni. [25]
Il PPI test ha mostrato una performance solo leggermente migliore in alcuni sottogruppi di pazienti, come quelli con MRGE più esofagite da reflusso (rispetto ai pazienti che avevano una MRGE ma senza esofagite da reflusso) o quelli in cui i medici erano certi della diagnosi di MRGE (rispetto ai pazienti in cui i medici erano incerti circa la loro diagnosi di MRGE).
A questo proposito, anche il gruppo di Pisa del Prof. Marchi ha recentemente dimostrato, su un numero complessivo di 144 pazienti con MRGE non erosiva, nel quale tutti presentavano una buona risposta alla terapia con PPI, previa esecuzione di esami di fisiopatologia esofagea, che nel 19% i pazienti
non presentavano caratteristiche fisiopatologiche di MRGE ma continuavano a beneficiarsi della terapia con IPP. [50]
E pertanto opinione diffusa che, in accordo con i risultati di altri studi, il PPI test ha mostrato una capacità limitata di identificare i pazienti con MRGE, diagnosticata mediante i test standard attuali.
Tuttavia, nelle cure primarie, l’utilizzo di PPI anche a breve termine è ritenuto utile ed approccio di prima linea, perché la combinazione di una risposta favorevole e assenza di sintomi di allarme rende inutili i test diagnostici aggiuntivi.
4.4 Esami di fisiopatologia esofagea: 4.4.1 Manometria Esofagea stazionaria
La manometria esofagea è un esame strumentale che studia la pressione basale del LES e la funzione motoria del corpo esofageo (peristalsi).
La manometria esofagea è essenziale nei pazienti con disfagia ed assenza di lesioni endoscopiche, nei pazienti con dolore toracico di origine non-cardiaca (NCCP) oltre che per posizionare correttamente la sonda per il monitoraggio
Le indicazioni per la manometria esofagea e il monitoraggio del pH
prolungata sono i seguenti:
-la persistenza dei sintomi durante l'assunzione di una adeguata terapia antisecretiva, come ad esempio la terapia con PPI
-la recidiva dei sintomi dopo la sospensione dei farmaci che riducono l'acidità (Antiacidi)
-in caso di sintomi atipici, come la disfagia, il dolore toracico o asma, in pazienti senza esofagite.
- in caso di sospetto di sindrome da ruminazione
-come work-up diagnostico prima di eseguire la chirurgia antireflusso.
-infine per escludere gravi disturbi della motilità esofagea quali acalasia e peristalsi assente prima dell'intervento chirurgico antireflusso.
Tutti i soggetti sono stati sottoposti alla manometria esofagea stazionaria per determinare la distanza del bordo prossimale dello sfintere esofageo inferiore (LES) dalle narici e per valutare l'onda peristaltica.
Questo studio si realizza mediante un catetere manometrico con diametro esterno di 4,5 mm con otto canali perfusi d'acqua, dotato di registrazione di dati computerizzati e memorizzazione dei dati. Il paziente a digiuno, riceve
sottilissimo catetere all'interno delle coane nasali, che viene spinto in rinofaringe e quindi in orofaringe. A questo punto, il catetere viene sospinto in esofageo attraverso lo sfintere esofageo superiore (SES). Il catetere viene inserito fino alla cavità gastrica per poi iniziare a studiare la localizzazione dello sfintere esofageo inferiore (LES).
A questo punto il paziente viene steso su un lettino, ed inizia la valutazione. Il catetere ha dei buchi lungo la sua parete attraverso i quali fuoriesce soluzione ipotonica (acqua bidistillata).
In caso di contrazione dell’esofago, un segnale “di ritorno” è captato dai vari trasduttori, amplificato, e condotto al computer che lo elabora in forma grafica. L’ampiezza dell’onda e la durata sono stati misurati per mezzo di quattro aperture posizionate 5, 10, 15 e 20 cm sopra il LES.
Le onde sono di due tipi:
-in peristalsi primaria, cioè onde che iniziano con l’atto deglutitorio e si estendono dall’ipofaringe e percorrono tutto l’esofago, anticipate da onde negative di rilasciamento del LES,
-e secondarie, che insorgono a livello dell’arco aortico e terminano a livello del tratto toracico, indipendenti dalla deglutizione.
reflusso gastro-esofageo in quanto la disfunzione motoria dell’esofago associata con anormale reflusso è aspecifica.
Figura 9. Manometria esofagea prossimale
4.4.2 Il monitoraggio 24 ore del pH del esofageo (PH-metria)
Il monitoraggio ambulatoriale di 24 ore del pH è considerato il criterio standard per stabilire una diagnosi della MRGE, con una sensibilità del 96% e una specificità del 95%. Si quantifica il reflusso gastroesofageo e permette una correlazione tra i sintomi di reflusso e gli episodi di reflusso.
Spencer ha pubblicato la prima relazione sull'uso prolungato del monitoraggio intra-esofageo del pH per studiare la malattia da reflusso gastro-esofageo [27]. Johnson e DeMeester hanno stabiliti i primi valori normali per questa tecnica [28]. Il monitoraggio del pH intra-esofageo consente di studiare il ruolo del reflusso acido gastro-esofageo in pazienti con sintomi esofagei in assenza di lesioni endoscopicamente visibili (NERD). I pazienti con esofagite endoscopicamente confermati non hanno bisogno del monitoraggio del pH per stabilire la diagnosi della MRGE.
Nel corso degli anni molti esperti hanno accettato questa tecnica come il 'gold standard' per la diagnosi della MRGE.
IL monitoraggio del pH è fatto con un catetere inserito per via trans nasale con sensore di pH, che è collegato ad un datalogger portatile. Ogni volta che un reflusso acido avviene un abbassamento del pH viene registrato. Queste
ambulatoriale e nel suo ambiente. In alternativa, un sistema wireless può essere usato, per cui una capsula radiotrasmettitore con sensore di pH è attaccato alla parete esofagea. Il vantaggio di questa tecnica è che nessun disagio è causato dalla presenza del catetere naso-esofageo e può essere fatto una misurazione prolungata.
Il monitoraggio convenzionale del pH con catetere:
Figura 11. I cateteri del pH: a) il sensore di pH è posizionato nell'esofago distale 5 cm sopra il bordo prossimale dell’esofago. b) un secondo sensore di pH è collocato nello stomaco 10 cm sotto il LES per controllare l'acidità intragastrica.
I componenti principali dei sistemi di monitoraggio del pH con catetere sono il catetere flessibile con sensore di pH e il data logger.
I cateteri del pH utilizzano il sensore di pH di vetro o di antimonio e l'elettrodo di riferimento può essere posizionato sia all'esterno dell'esofago (riferimento esterno) o costruiti nel catetere esofageo (riferimento interno). Gli studi di laboratorio suggeriscono che i più costosi elettrodi di vetro sono superiori agli elettrodi di antimonio monocristalline, siccome rispondono molto più rapidamente alle variazioni di pH [29].
In preparazione per il monitoraggio del pH esofageo, i sensori sono tarati in soluzioni tampone con valori distinti del pH scelti dal fabbricante dell'apparecchiatura.
Il monitoraggio del pH esofageo è di solito una procedura ambulatoriale e ai pazienti viene chiesto di digiunare per almeno 4 ore prima di mettere la sonda del pH. Il catetere è tipicamente inserito per via transnasale e il sensore di pH è posizionato nell'esofago distale 5 cm sopra il bordo prossimale dello sfintere esofageo inferiore (LES) [30]. Questa posizione è stata raggiunta per consenso globale ed è considerata una profondità ottimale per monitorare l’esposizione acida del esofago distale. In altre
nello stomaco 10 cm sotto il LES per controllare l'acidità intragastrica. Una volta che il catetere è posizionato e attaccato al naso per limitare il suo movimento viene avviata la registrazione dei dati di pH.
Durante il periodo di monitoraggio i pazienti vengono istruiti a riprodurre il più possibile gli scenari giornalieri durante i quali presentano i sintomi. I pazienti sono dotati di diari ed è chiesto di registrare i tempi e il contenuto dei pasti ingeriti, i periodi di posizione eretta e distesa e il tempo della comparsa dei sintomi.
Dati di pH tipicamente ambulatoriali vengono registrati nell'arco di 24 ore. Il monitoraggio del pH gastrico viene utilizzato per monitorare i pazienti con sintomi di reflusso in terapia acido soppressiva.
L’interpretazione dei dati di pH:
Le domande principali che i dati di monitoraggio del pH esofageo possono rispondere sono:
(1) è l’esposizione acida del esofago distale dei pazienti, superiori a quella osservata nei individui normali?
-La quantificazione del reflusso gastro-esofageo
Il pH normale dell’esofago è considerato un pH fra 6.0 e 7.0.
La definizione più accettata di reflusso gastro-esofageo durante il monitoraggio del pH è un'improvvisa diminuzione del pH intra-esofageo al di sotto di pH 4.
I motivi per scegliere questo valore di cut-off sono basati sugli osservazioni che dimostrano che la pepsina, l’enzima proteolitica principale delle secrezioni gastriche, è inattiva sopra questo valore [31], e perché i pazienti MRGE sono più disposti a riferire pirosi a un pH intra-esofageo sotto il 4.0 [32].
Una volta che istituisce un valore di cut-off (cioè, pH 4.0) per individuare episodi di reflusso gastro-esofageo diversi parametri possono essere definiti per quantificare la quantità di reflusso:
-Il numero di episodi con un abbassamento del pH al di sotto di 4.0. -Il numero di episodi di certa durata (5 min) di pH inferiore a 4,0. -La durata del pH intra-esofageo inferiore a 4,0.
-La percentuale di tempo durante il quale il pH <4,0 che è il parametro più utilizzato per quantificare l'esposizione acida esofagea.
I cambiamenti nella posizione del corpo, l'attività e lo stato di coscienza (cioè, sveglia o in sonno) influenzano la pressione intragastrica, la pressione a riposo del LES, la clearance del bolo alimentare e la neutralizzazione acida della saliva, che portano a differenze nella quantità fisiologica del reflusso gastro-esofageo in varie posizioni del corpo.
Pertanto, l'esposizione acida esofagea è frequentemente riportato separatamente per vari posizioni del corpo (ereta o distesa).
Weusten et al hanno dimostrato che l'esposizione acida intra-esofageo differisce in base al livello al quale viene misurata [33].
I dati di pH intra-esofageo dei singoli pazienti vengono confrontati i e tempi di esposizione acida esofagea sono riportati come normali o anormali. (fig.12)
Figura 12. a) Normale esposizione acida esofagea prossimale e distale. b) anormale esposizione acida esofagea distale durante la posizione eretta. c) anormale esposizione acida esofagea distale durante la posizione eretta e
Un altro metodo di presentazione dei dati di esposizione al acido del esofageo è un punteggio cumulativo originariamente stabilito da Johnson e DeMeester (punteggio JD) [34].
Il punteggio di JD, è stato di recente sostituito dal punteggio DeMeester, che è ampiamente usato nella letteratura chirurgica e tiene conto e pesi dei sei diversi parametri:
(1) il tempo totale in percentuale con il pH <4,0,
(2) il percentuale del tempo con il pH <4,0 nel periodo ereto, (3) il percentuale del tempo con il pH <4,0 nel periodo disteso, (4) il numero totale di episodi di reflusso,
(5) il numero totale di episodi di reflusso più lungo di 5 min, (6) la durata del episodio di reflusso più lungo.
Il punteggio viene calcolato e segnalato automaticamente da pH programmi software insieme con tempi di esposizione individuali.
-La valutazione della relazione tra i sintomi e reflusso acido:
modi per valutare l'associazione tra sintomi ed episodi di reflusso.
Il modo più semplice per valutare questa associazione è da segnalare symptom index (SI). Come descritto da Wiener et al [35], il SI è la percentuale dei sintomi preceduti da un abbassamento del pH esofageo inferiore a 4,0 entro una finestra di tempo di 5 minuti diviso per il numero totale dei sintomi.
Il SI deve essere determinato separatamente per diversi sintomi e un'associazione sintomo positivo è dichiarato se il SI è ≥ 50% (vale a dire, almeno la metà dei sintomi riportati sono preceduti all'interno di una finestra di tempo di 5 minuti da un pH intra-esofageo inferiore a 4,0).
Weusten et al [36] hanno proposto un altro parametro sostenendo che questo parametro supera alcuni dei limiti del SI.
Il SAP (symptom association probability) che cerca di valutare se da un approccio statistico, il modello di reflusso e sintomi durante il periodo di monitoraggio può essersi verificato per caso. Programmi software commercialmente disponibili hanno la possibilità di segnalare i SAP in percentuale sulla base del metodo originale descritto da Weusten et al.
associati. Quindi solo un SAP> 95% (cioè, la probabilità di questa associazione sia verificato per caso è <5%) è considerato positivo.
4.4.3 pH-impedenziometria esofagea multicanale (MII-pH)
La MII-pH è il test più recente utile per rilevare sia il reflusso acido e il reflusso nonacido, misurando il flusso retrogrado nell'esofago. Possono essere misurati episodi di reflusso gastroesofageo di una durata da soli 15 secondi.
Questa è una tecnica che permette la rilevazione del reflusso indipendente dal pH del contenuto refluito. Questo metodo utilizza un catetere con elettrodi circolari che misurano l'impedenza elettrica del contenuto esofageo a più livelli lungo l'asse longitudinale dell'esofago.
La valutazione del monitoraggio dell’impedenza e del pH sono eseguiti in combinazione, e una distinzione può essere fatta tra episodi di reflusso acido (pH <4), debolmente acido (pH 4-7) e alcalina (pH> 7) [37].
Gli eventi del reflusso e la loro associazione con i sintomi come pirosi possono essere studiati dal MII-pH, mentre il paziente continua ad assumere farmaci antiacidi o IPP. Tuttavia, questa tecnica combinata è meglio che sia
diagnosi corretta o quando invece si tratta di valutare pazienti che non hanno un’adeguata risposta alla terapia con IPP.
L’indicazione principale di questa metodica appare essere lo studio dei:
1) pazienti endoscopicamente negativi con sintomi resistenti alla terapia con IPP.
2) pazienti con sintomi atipici, quali il dolore toracico o sintomi extraesofagei (ad esempio asma bronchiale, tosse cronica, sintomi ORL) non altrimenti giustificati;
3) pazienti in cui sia posta l’indicazione al trattamento chirurgico della malattia da reflusso.
La pH-Impedenziometria ha un rendimento più elevato rispetto alla sola diagnostica del monitoraggio 24 ore del pH. [38] [39]
Anche se molti medici e ricercatori considerano il monitoraggio del pH esofageo il 'gold standard' per misurare il reflusso gastro-esofageo, questo metodo ha alcune limitazioni intrinseche:
-Può individuare solo episodi di reflusso durante il quale il pH scende sotto il 4.0, fornendo quindi informazioni limitate sugli episodi di reflusso durante il quale il pH rimane al di sopra di questa soglia (il reflusso non-acido).
utilizza un inibitore della pompa protonica (IPP).
La pH-impedenziometria esofagea multicanale supera alcune delle limitazioni presentate dalla tradizionale pH-metria delle 24 ore perché:
1) fornisce informazioni sulla presenza di qualunque tipo di bolo che refluisce in esofago (gassoso, liquido o misto liquido-gassoso);
2) fornisce informazioni circa la natura acida (valori di pH intraesofageo < 4), o non acida (se il pH è compreso tra 4-0 e 7.0) del contenuto refluito.
La determinazione di questi parametri assume rilievo clinico in quanto i reflussi non del tutto acidi, si associano ad una scarsa risposta terapeutica ai farmaci antisecretivi nei pazienti con sintomi da reflusso con o senza lesioni della mucosa esofagea;
3) riconosce il grado di estensione prossimale del reflusso gastro-esofageo, importante nei pazienti con manifestazioni extraesofagee;
I rilevatori impedenziometrici posti ad intervalli fissi sulla sonda esofagea consentono di determinare fino a che punto dell’esofago può giungere il materiale refluito.
I principi del test MII-pH:
Nel 1991 Silny è stato il primo a descrivere MII-pH come un nuovo metodo di rilevazione del movimento del bolo intra-esofageo. [40]
Figura 13. a) La diminuzione di impedenza a partire prossimalmente e spostata distalmente sono indicativi di movimento anterograda del bolo come succede durante la deglutizione. b) La diminuzione di impedenza di partenza distale e spostamento prossimale sono indicativi di movimento bolo retrogrado come visto durante il riflusso.
Questo metodo si basa sulla misura della resistenza a corrente alternata (impedenza) del contenuto del lume esofageo.
elettriche (ioni) presenti nella mucosa esofagea e nel lume che circondano il catetere.
La conducibilità del lume esofageo vuoto è relativamente stabile, il circuito elettrico registra valori intorno 2.000-4.000 Ohms.
La presenza di un bolo liquido nel segmento di misurazione dell'impedenza è riconosciuto da una rapida diminuzione dell'impedenza, siccome il contenuto ionico aumentato del bolo migliora la conduttività elettrica tra i due elettrodi. L'impedenza rimarrà bassa finché il bolo è presente tra i due elettrodi e inizierà a crescere quando il bolo è eliminato dal segmento.
La presenza di gas nel segmento di misurazione del impedenza è riconosciuto da un aumento dell'impedenza tipicamente oltre 5.000 Ohm, in quanto non esistono cariche elettriche per chiudere il circuito quando i due elettrodi sono sospese in aria. Impedenza ritorna ai valori basali dopo che il bolo d’aria è passato e gli elettrodi sono di nuovo in contatto con la mucosa esofagea. La presenza di un bolo misto (gas-liquido, liquido-gas) è riconosciuto da cambiamenti di impedenza che indicano la presenza di aria e liquido.
Figura 14. I cambiamenti di impedenza prodotti da boli liquidi, misti, o gas.
Il montaggio di una serie di segmenti di misurazione dell’impedenza su un catetere (impedenza multicanale) permette non solo di rilevare la presenza del bolo a vari livelli, ma anche determinare la direzione del movimento del bolo.
Gli episodi di reflusso vengono rilevati come variazioni di impedenza che cominciano distalmente e procedono prossimalmente e sono indicativi di movimento retrogrado del bolo.
degli episodi di reflusso, includendo: proprietà fisiche (liquidi, gas, misto), proprietà chimiche (acido o non acido), altezza del refluito, presenza e la clearance del bolo e la presenza e la clearance del acido.
Il monitoraggio del reflusso gastro-esofageo utilizzando la combinazione MII-pH:
Dal punto di vista del paziente il monitoraggio MII-pH non è diversa dal monitoraggio del pH con catetere. Il catetere di MII-pH ha un diametro di 2,1 millimetri e viene passato per via trans-nasale e quindi posizionato nel esofago e nello stomaco. L'elettrodo del pH esofageo è situato a 5 cm dal bordo prossimale del LES. Il catetere raccoglie i dati di pH esofageo da 5 cm sopra il LES, i dati di pH gastrico 10 cm sotto il LES e i dati di impedenza da 3, 5, 7, 9, 15 e 17 centimetri sopra il LES.
I dati vengono registrati con una frequenza di 50 Hz e memorizzati sulla scheda flash di un data logger (sistema Sleuth, canadese Scientific Inc. Highland Ranch, CO).
Figura 15. L'elettrodo del pH esofageo passato per via trans-nasale e posizionato nel esofago e nello stomaco. Il catetere raccoglie i dati di pH esofageo da 5 cm sopra il LES, i dati di pH gastrico 10 cm sotto il LES e i dati di impedenza da 3, 5, 7, 9, 15 e 17 centimetri sopra il LES.
Durante il periodo di monitoraggio i pazienti vengono istruiti a riprodurre il più possibile gli scenari giornalieri durante i quali presentano i sintomi. I pazienti sono dotati di diari e vi è chiesto di registrare i tempi e la consistenza dei pasti ingeriti, i tempi di assunzione dei farmaci acido soppressivi, i periodi
Al termine dello studio il catetere viene rimosso e i dati vengono scaricati e analizzati utilizzando il software dedicato (BioView Analisi, canadese Scientific Inc. Highland Ranch, CO).
Un gruppo di esperti esofagee hanno proposto una nuova classificazione degli episodi di reflusso gastro-esofageo.
La classificazione del Porto [41] divide gli episodi da reflusso gastro-esofageo rilevati da MII-pH in:
- acido se il pH scende da sopra a sotto il 4.0,
-debolmente acido se il pH è compreso tra 4.0 e 7.0
-debolmente alcalino se il pH intra-esofageo durante un episodio di reflusso MII-rilevato rimane sopra il 7.0
Figura 16. Episodi di reflusso rilevati dall’impedenza durante i quali il pH intraesofagea scende da sopra a sotto il 4.0 sono considerati acidi (a), mentre episodi di reflusso rilevati da MII durante il quale il pH intraesofagea rimane sopra il 4,0 sono considerati non acidi (b).
I dati d’impedenza quantifica il tipo (acido/non-acido) e il numero di episodi di reflusso gastro-esofageo, il tempo di presenza del bolo a vari livelli in esofago e il tempo di esposizione acida del esofago (la percentuale del tempo di pH <4,0).
L’interpretazione dei dati MII-pH:
I dati MII-pH possono essere utilizzati per quantificare la quantità di reflusso e di valutare la relazione tra i sintomi e gli episodi di reflusso.
Il vantaggio principale del combinazione MII-pH sopra il monitoraggio del pH convenzionale è che permette l'analisi della relazione tra i sintomi e tutti i tipi di eventi, sia reflusso acido e non acido.
Uno studio MII-pH negativo è quindi più potente per escludere il reflusso come un fattore importante in materia dei sintomi del paziente rispetto al monitoraggio del pH normale.
Uno studio multicentrico in 60 volontari sani senza l’assunzione della terapia acida soppressiva e un altro studio su volontari sani in terapia acido soppressiva, sono stati completati al fine di stabilire i valori normali dei parametri dell’impedenza e di pH che possono essere utilizzati per valutare più accuratamente la quantità di reflusso in pazienti sintomatici durante la terapia soppressiva acido [42].
Il numero totale degli episodi di reflusso (acidi e non acidi) non dovrebbe superare 53 off terapia.
Inoltre, i sintomi legati al reflusso acido o non-acido sembrano essere prodotti da meccanismi diversi, siccome il tempo dall'episodio di reflusso fino al insorgenza dei sintomi è più breve per gli eventi acido-correlati. La maggior parte dei pazienti con un SI positivo sotto la terapia con IPP, hanno i loro sintomi temporalmente associati al reflusso non-acido. Dati sugli esiti preliminari suggeriscono che questa associazione è clinicamente significativa.
La rilevanza clinica della diagnostica funzionale della pH MII/24h si evince da
recenti osservazioni che suggeriscono:
a) che in una percentuale fino al 30% dei casi con esofagite peptica e fino al 65% dei casi con malattia da reflusso senza lesioni esofagee (NERD) persistono disturbi soggettivi nonostante la Terapia antisecretiva.
b) La ph-impedenziometria risulta patologica nel 40% dei casi e normale nel 60% dei soggetti resistenti alla terapia antisecretivi.
c) Il 90% dei soggetti con esame patologico migliora con l'aumento del dosaggio dei farmaci antisecretivi, mentre solo il 43% di coloro con pH-MII/24h normale rispondono ad una dose più alta; pertanto nel 60% circa dei
casi resistenti ad una dose standard di antisecretivi la prosecuzione della terapia con dosi elevate (doppie-triple) è probabilmente inutile.
L’applicazione quindi di questa metodica funzionale consente non solo una migliore selezione dei pazienti candidati a terapia a lungo termine, ma anche di individuare i casi che presentano sintomi apparentemente da reflusso, ma che in realtà sono espressione di una malattia funzionale del tratto gastroenterico superiore.
4.5 L'analisi istologica
La microscopia ottica di campioni di biopsia della mucosa nei pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo può mostrare papille allungate e iperplasia degli strati delle cellule basali con spazi intercellulari dilatati [43] [44].
Cellule infiammatorie (inclusi gli eosinofili) possono essere presenti, ma una marcata eosinofilia è più indicativa di esofagite eosinofila (più di 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento) rispetto alla malattia da reflusso gastro-esofageo.
diagnostico per la malattia da reflusso gastro-esofageo. Campioni bioptici devono, pertanto, essere prese solo quando altre cause di esofagite vengono presi in considerazione
Figura 17. Gli spazi intercellulari della mucosa esofagea (a) in un soggetto sano (B) nei pazienti con la MRGE, mostrando dilatazione deli spazi intracellulari.
Figura 18. Campione di biopsia della mucosa esofagea: (A) soggetti sani di controllo (B) pazienti con la MRGE, mostrando allungamento papillare e iperplasia delle cellule basali.
4.6 Diagnostica per Immagini nella MRGE
La diagnostica per immagini nei pazienti con MRGE può dimostrare l'anatomia e le possibili complicanze della malattia da reflusso (stenosi). L’episodio di reflusso e l’inadeguato svuotamento gastrico possono essere dimostrati.
Attualmente, non esiste ruolo per la tomografia computerizzata (CT), risonanza magnetica (MRI), o ecografia nella valutazione di routine dei pazienti con malattia da reflusso.
4.6.1 Radiografia
Gli studi del tratto GI superiore con intensificazione di contrasto sono la procedura radiologica iniziale di scelta nel work-up del paziente in cui si sospetta la MRGE
I reperti radiografici non sono utili nella valutazione dei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, ma sono utili per valutare lo stato polmonare e l’anatomia di base.
L’esofago-radiografia con bario è utile per l'identificazione di anomalie strutturali dell'esofago e dell’iato esofageo, che comprendono la presenza di stenosi esofagee e ulcere oltre alla valutazione del volume dell’ernia iatale. Il bere 15-30 mL di acqua ghiacciata può migliorare la sensibilità e la specificità per il reflusso.
Nei pazienti con i sintomi polmonari, può essere visto un infiltrato a causa di polmonite da aspirazione durante il reflusso.
Varie tecniche sono utilizzate, e ognuno ha punti di forza e di debolezza nella capacità di rilevare anomalie specifiche o processi di malattia.
Una tipica esofago-radiografia con bario viene eseguita in più passaggi o fasi. Una sospensione di bario ad alta densità viene somministrato, e le immagini
Immagini al singolo contrasto vengono scattate con il paziente in Prono – posizionato e sono in genere ottenuti a una sospensione di bario a densità minore. Le immagini del rilievo mucosale possono essere fatte per completare queste tecniche.
Le malattie infiammatorie e neoplastiche esofagee sono meglio rilevate con tecniche a doppio contrasto. Al contrario, le tecniche a mono-contrastò sono più sensibili per i difetti strutturali come ernia iatale e stenosi esofagee o anelli esofagei [45].
L’esofagite precoce non è ben dimostrata e diminuisce la sensibilità complessiva del radiografia con bario, soprattutto rispetto ai test, come il monitoraggio 24 ore del pH.
Lo studio con bario non è sensibile nella rilevazione del reflusso effettivo, tranne nel paziente che ha un LES completamente aperto con un reflusso libero.
L’esofago-radiografia con Bario è uno studio molto importante nella ricerca e nel individuazione delle complicanze postoperatorie. L’ernia iatale ricorrente, interruzione o slittamento della fundoplicatio, e altre anomalie strutturali possono essere identificati . [46] [47] [48]
Una tarda disfagia postoperatoria può essere indagata da una combinazione di manometria esofagea e l'esame fluoroscopio.
Un aumento del tempo nel transito esofagogastrico di bario liquidi e boli solidi si correlano positivamente con la presenza di disfagia postoperatoria. [49]
Una diagnosi definitiva di malattia da reflusso non può essere effettuata utilizzando esofagografia con bario. Questa tecnica non è sensibile per la rilevazione dei disturbi della motilità. Il grado di fiducia per la diagnosi della
MRGE è bassa, quindi una diagnosi della MRGE deve essere sempre confermata dagli altri test, che sono più sensibili e specifici.
5. SCOPO DELLA TESI
La pH-impedenziometria multicanale delle 24 ore (MII-pH) è stato recentemente considerato il gold-standard nella diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). Recentemente abbiamo applicato questa tecnica per valutare e quantificare l'importanza del numero di reflussi postprandiali (PP) nella diagnosi della MRGE sia in soggetti sintomatici che nei controlli sani osservando che la maggior parte del numero di reflussi complessivi avviene nella prima ora PP. L'analisi manuale del tracciato è indispensabile per ottenere informazioni corrette a questo riguardo.
Pertanto lo scopo della presente tesi è stato quello di valutare se l'analisi del numero di reflussi postprandiali con MII-pH correla direttamente con una corretta diagnosi di MRGE utilizzando come standard di riferimento il tracciato delle 24 ore.
6. MATERIALI PAZIENTI E METODI
Nell’ambito del 2013 sono stati arruolati circa 100 pazienti con sintomi tipici da reflusso gastroesofageo come pirosi e rigurgito e senza terapia con inibitori di pompa protonica (IPP) in corso.
I pazienti selezionati presentavano: sintomi tipici, adesione a sospendere la terapia con IPP per almeno 16-20 giorni prima di eseguire gli esami utili per una corretta diagnosi della MRGE.
Sono stati al contempo esclusi pazienti di età inferiore di 18aa, sottoposti a interventi chirurgici a livello addominale, pazienti che presentavano disturbi della condotta alimentare con metodiche di eliminazione, alcolisti cronici, pazienti con disturbi psichiatrici maggiori.
Tutti i pazienti sono stati arruolati fra gli afferenti agli ambulatori della gastroenterologia universitaria e selezionati coloro che presentavano sintomi da MRGE fastidiosi con una frequenza superiore a 2 volte a settimana negli ultimi sei mesi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad EGDS, manometria esofagea e MII-pH delle 24 ore.
