Riassunto
L’albumina (HSA) è la proteina più abbondante nel plasma umano, in esso svolge una serie di funzioni tra cui il mantenimento della pressione oncotica del plasma, la regolazione del tono vascolare attraverso il trasporto e rilascio di NO, il trasporto di metalli pesanti e di ioni e la difesa contro i radicali liberi dell’ossigeno. Queste funzioni, anche se non sono tutte quelle che in realtà l’albumina svolge, sono consentite dalla plasticità di questa proteina che può realizzare una serie di microtransizioni cambiando i pKs dei gruppi ionizzabili in relazione al pH o al ligando con cui interagisce.
Lo scopo principale di questa tesi è di mettere in luce che, seguendo le modificazioni dell’albumina, alcune alterazioni della funzione filtrante del glomerulo possono essere causate da una eterogenea popolazione di pori glomerulari. Questi possono avere sia dimensioni che struttura elettrochimica diverse, dal momento che nel corso delle nefropatie vengono perse quantità variabili di cariche negative affacciate dalla parte luminale dei pori, dove vengono filtrate normalmente le proteine. La seconda variabile può essere dovuta alle molecole da filtrare le quali subiscono modificazioni di struttura e quindi di carica; anche in questo caso si ha un’alterazione della filtrazione glomerulare.
In questa tesi sono studiate alcune forme di albumina variante. Sia studi indiretti sia un’unica ipotesi, evidenziano come le varianti di albumina vengono escluse dalla filtrazione e permangono nel siero, dove subiscono anche proteolisi specifiche: anche i peptidi prodotti dalla proteolisi non vengono filtrati dal glomerulo, oppure vengono completamente riassorbiti a livello tubulare. Ne consegue che la proteina modificata elettrostaticamente determina una
I
alterazione della filtrazione glomerulare, a parità di grandezza omogenea dei pori glomerulari.
E’ stato analizzato un modello matematico sulla specificità della filtrazione da parte della barriera glomerulare e studi sia antecedenti al modello che successivi ad esso ne confermano la validità. In alcuni casi è stata dimostrata la validità per il modello a pori omogenei senza varianti nelle proteine, in altri casi quello ad isoporo non è stato ritenuto valido ed è stato così affrontato il sistema di filtrazione secondo un modello eteroporoso, con le conseguenti verifiche e dimostrazioni della sua efficacia.
Le risultanze del presente studio consentono di concludere che il modello di filtrazione più idoneo e rappresentante le varie situazioni, normali e patologiche, sia quello ad isoporo con una popolazione eterogenea di filtrati.
II
Abstract
The principal aim of this thesis was to investigate the modifications of human serum albumin (HSA), the most important protein of human plasma.
These modifications underlined that glomerular filtration may be affected by an heterogeneous glomerular pore population. Pores may have both different size and electrochemical structure, this is due to the loss of negative charges on the luminal side of glomerules, in the corse of nephropathies. Besides, the molecules, passed through the filtration, had structural and electrical alterations;
thus a glomerular filtration modification was observed.
Some albumin variants were, also, studied: it was supposed these variants were incompatibile to the glomerular filtration as the relative proteolytic peptides were. These peptides may be reabsorbed by the renal tubules.
These assumptions mean that electrically variant albumin modified glomerular filtration in homogeneous pore size.
Moreover, two models of glomerular size selectivity were investigated: in some cases the isoporous model was efficient, in others, such as “Church Bay”,
“Sondrio” variants, the heteroporous model was the most efficient.
III
