FATTORI PROGNOSTICI MELANOMA
MELANOMA
Dr.ssa Rossana Tiberio
Dr.ssa Benedetta Miglino
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DEL PIEMONTE ORIENTALE "A.
AVOGADRO"
FACOLTA' DI MEDICINA E CHIRURGIA - NOVARA CLINICA DERMATOLOGICA
Direttore Prof. E. COLOMBO
INTRODUZIONE
• Nonostante l’aumento di incidenza del melanoma la prognosi è nettamente migliorata negli ultimi 20 anni e ciò è dovuto ad una diagnosi precoce ( maggiore frequenza di asportazione di melanomi superficiali) frequenza di asportazione di melanomi superficiali)
• Tra i fattori prognostici piu’ importanti deve essere considerato lo stadio della neoplasia. Comunque anche altri elementi aiutano a formulare
una prognosi nei pazienti affetti di melanoma.
Fattori prognostici
• Marcatori prognostici clinici
• Marcatori prognostici istopatologici
• Marcatori prognostici sierici
• Marcatori prognostici sierici
• Marcatori prognostici bio-molecolari
• Negli ultimi anni numerosi lavori riportano come ci sia un incremento delle diagnosi di melanoma nel sesso femminile
• maggiore sopravvivenza, intesa come tempo senza recidive di malattia, nelle donne rispetto
SESSO
senza recidive di malattia, nelle donne rispetto agli uomini. ( maggiore incidenza di melanomi sottili non ulcerati e soprattutto localizzati agli arti)
blu = uomini rosso= donne
Analisi sopravvivenza globale
ETA’
• Gli anziani hanno prognosi peggiore per una maggior incidenza di melanomi spessi e
ulcerati
• È stimata una riduzione della sopravvivenza a
• È stimata una riduzione della sopravvivenza a 5 e 10 anni ogni 10 anni di incremento di età
Distribuzione di Sesso ed Età alla diagnosi
600 700 800 900
0 100 200 300 400 500
< 40 anni 40-60 anni > 60 anni
TOTALE DONNE UOMINI
SEDE
• Prognosi migliore dei melanomi agli arti rispetto a quelli di tronco, capo e collo
• Melanomi subungueali hanno prognosi peggiore rispetto a quelli degli arti
peggiore rispetto a quelli degli arti
• Le sedi con prognosi peggiore sono collo e orecchio
Distribuzione tra Sesso e Sede anatomica di Insorgenza del Melanoma Cutaneo Primitivo
200 250 300 350
N CASI
0 50 100 150
N CASI
UOMINI 43 224 51 38 11 3
DONNE 37 104 64 163 18 1
TOTALE 80 328 115 201 29 4
testacoll
o tronco arto-sup arto-inf acrale sconosci uto
Attualmente …..
• La sopravvivenza dei pazienti affetti da
melanoma cutaneo dipende principalmente dallo stadio al momento della diagnosi.
• In questa neoplasia numerosi sono i marcatori
• In questa neoplasia numerosi sono i marcatori molecolari in fase di studio, ma i fattori
morfo-patologici rappresentano al momento i principali indicatori di prognosi, validati e
consolidati.
MARCATORI ISTOPATOLOGICI
TIPO ISTOLOGICO
• A diffusione superficiale: prognosi migliore nei casi a crescita orizzontale, dove l’invasione
dermica può essere minima con scarsa capacità infiltrativa delle cellule e spesso assenza di mitosi.
• A crescita verticale, le lesioni tendono a formare aree nodulari nel derma papillare e reticolare;
con spessore delle lesioni generalmente elevato, aree nodulari nel derma papillare e reticolare;
con spessore delle lesioni generalmente elevato, associato ad un notevole incremento dell’attività mitotica con conseguente aumento del rischio di metastatizzazione e peggioramento della
prognosi.
LIVELLO DI INVASIONE (CLARK)
• Originariamente descritto da W.H. Clark nel 1966 si
basa sulla profondità dell'infiltrazione del melanoma e quindi si riferisce al livello di invasione nel derma della neoplasia.
• Livello I: confinato all'epidermide (melanoma in
• Livello I: confinato all'epidermide (melanoma in situ)
• Livello II: invasione della parte superficiale del derma papillare
• Livello III: invasione di tutto il derma papillare
• Livello IV: invasione del derma reticolare
• Livello V: invasione del sottocutaneo
100 150 200 250
N Casi
Distribuzione della frequenza dell’indice di Clark
0 50
Livello di Clark
Uomini Donne Totale
Uomini 104 105 92 21
Donne 122 130 88 8
T otale 243 235 180 29
II III IV V
SPESSORE SECONDO BRESLOW
• Definito nel 1970 da Breslow, si riferisce allo spessore del melanoma escisso.
• E’ la misurazione dello spessore in profondità, misurato al microscopio, con oculare micrometrico, partendo dallo
strato granuloso in mm. Piu' elevato è lo spessore, peggiore è la prognosi.
• Melanoma “in Situ”: lesione confinata entro la giunzione
• Melanoma “in Situ”: lesione confinata entro la giunzione dermo-epidermica, che dopo trattamento chirurgico, ha una sopravvivenza a 10 anni del 100%.
• Melanoma Sottile: 0-0.75 mm
• < 1 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 95 e 100%)
• tra 1 e 2 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 80% e 96%)
• tra 2.1 e 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 60% e 75%)
• maggiore di 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 37% e 50%).
Distribuzione dello spessore sec. Breslow del melanoma cutaneo tra i sessi e totale
150 200 250 300
0 50 100
UOMINI 140 43 66 65 60 11
DONNE 153 43 71 67 36 7
TOTALE 293 86 137 132 96 18
<0.75 0.75-1.00 1.01-2.00 2.01-4.00 >4.01 Sconosciu to
1=0 – 0.75 mm 2= < 1 mm 3= 1.1 -2 mm 4= 2.1 - 4 mm 5= > 4 mm
ULCERAZIONE
• L’incidenza di questo fattore prognostico è più bassa nei pazienti con melanoma cutaneo sottile.
• Alcuni studi confermano che l’ulcerazione è strettamente correlata con l’aumento della divisione mitotica all’interno del tumore, inoltre la capacità metastatica di un melanoma ulcerato è simile a quella di tumori scarsamente
ulcerato è simile a quella di tumori scarsamente differenziati o tumori primitivi localmente invasivi.
• L’ulcerazione rientra insieme all’indice di Breslow nella
classificazione TNM. Gli indici di sopravvivenza dei pazienti con melanoma ulcerato sono proporzionalmente più bassi che in quei pazienti in cui l’ulcerazione é assente
considerando la stessa categoria T.
Distribuzione della presenza o assenza di Ulcerazione sulla lesione alla diagnosi di
melanoma cutaneo
ULC_sì ULC_sì ULC_no
Sconosciuto
blu =ulc assente rosso= ulc presente
INDICE MITOTICO
• Definisce la proliferazione del melanoma primitivo ed è fattore prognostico che incide sulla sopravvivenza in modo indipendente,.
• Secondo fattore prognostico più potente nel definire la sopravvivenza, dopo la valutazione dell’indice di Breslow, per gli stadi T1
per gli stadi T1
• Il valore significativo è stato posto a 1/mm2, per valori proliferativi > 1/mm2 la sopravvivenza decresce
proporzionalmente.
• In particolare, la presenza di mitosi ≥ 1/mm2 rappresenta un criterio primario, che sostituisce il livello di Clark, per la classificazione T1b del melanoma. Tali pazienti diventano quindi eleggibili per la metodica del linfonodo sentinella.
LINFONODO SENTINELLA
• E’ identificato mediante linfoscintigrafia, viene definito come il primo linfonodo drenante
dell’area tumorale e come tale presenta un dell’area tumorale e come tale presenta un rischio più elevato di metastatizzazione.
LE INDICAZIONI:
pazienti con spessore di Breslow ≥ 1.00 mm, presenza di ulcerazione oppure con livello di Clark IV o V, senza segni clinici di metastasi
linfonodali o a distanza, che abbiano pertanto completato uno staging clinico strumentale.
completato uno staging clinico strumentale.
(classificazione AJCC 2009) , mitosi > 1mm2.
Distribuzione di frequenza di SLNB + e spessore del melanoma cutaneo primitivo
12 14 16 18
0 2 4 6 8 10
0.75-1.00 mm 1.01-2.00 mm 2.01-4.00 mm >4.01 mm
SLNB +
• La positività del LS nel melanoma è
significativamente correlata con lo spessore di Breslow e l’ulcerazione e, di conseguenza, è più frequente negli stadi più avanzati.
• Tuttavia, la presenza di cellule tumorali nel LS è di particolare rilevanza prognostica, soprattutto in particolare rilevanza prognostica, soprattutto in pazienti agli stadi I/II. Uno studio pubblicato
recentemente ha evidenziato che la prognosi dei pazienti con LS positivo correla con la grandezza ed il sito della metastasi stessa.
• L’esito della SLNB è particolarmente rilevante, infatti ha un elevata valenza prognostica.
• Sopravvivenza a 5 anni con LS negativo : 90%
• “ “ “ LS negativo: 56%
C
BLU= esito negativo ROSSO=esito positivo
curva di sopravvivenza libera di malattia=tempo alla prima mts
LINFOCITI INFILTRANTI IL TUMORE (Til ’s)
• La presenza di un’intensa infiltrazione
linfocitaria intra-tumorale (Til’s) o disposta a banda continua alla base del melanoma nella sua fase di crescita verticale (Brisk TIL) è
sua fase di crescita verticale (Brisk TIL) è considerato un fattore prognostico
indipendente dallo spessore, dall’indice
mitotico, dall’ulcerazione, dal sesso, dall’età e dal sito in cui il melanoma si è sviluppato.
MARCATORI SIERICI
MARCATORI SIERICI
LDH
• Un’elevata concentrazione sierica dell’enzima lattato deidrogenasi (LDH) rappresenta un fattore prognostico indipendente ed altamente significativo di
sopravvivenza globale in pazienti affetti da melanoma allo stadio IV.
allo stadio IV.
• Pazienti con melanoma metastatico nella cute, nella sottocute, nei linfonodi e/o nel polmone con LDH
sierico normale sono rispettivamente classificati come M1a e M1b e hanno una prognosi intermedia.
• La peggior prognosi è stata osservata per i pazienti metastatici con elevato LDH serico (M1c) .
• LDH è un marcatore di particolare utilità negli stadi avanzati della neoplasia, soprattutto in combinazione con S100B e MIA (Melanoma-Inhibiting Activity).
• L’S100B è un biomarcatore di particolare rilevanza clinica nel melanoma.
• Nel 1995 è stato pubblicato il primo studio sul suo significato come biomarcatore sierico, in cui si
significato come biomarcatore sierico, in cui si evidenziava un’associazione statisticamente
significativa tra aumento sierico del biomarcatore e progressione della malattia.
• Alcune linee Guida Svizzere e Tedesche raccomandano la determinazione di S100B nel siero di pazienti con Breslow > 1 mm, ogni 3-6 mesi.
MARCATORI PROGNOSTICI BIO MOLECOLARI
MOLECOLARI
• In questi ultimi anni, innumerevoli sono stati gli studi che hanno cercato di identificare,
applicando metodiche immunoistochimiche, il biomarcatore "ideale" nel melanoma,
analizzato singolarmente od in combinazione a parametri prognostici convenzionali.
a parametri prognostici convenzionali.
• Tuttavia, tra i molteplici biomarcatori studiati solo una minoranza appare rilevante dal punto di vista clinico ed indipendente sia dallo
spessore di Breslow sia da altri parametri istopatologici.
Biomarcatori
immunoistochimici associati a prognosi sfavorevole
sfavorevole
Rothberg et al, 2009
• In particolare, l’aumentata espressione
immunoistochimica di tre molecole di adesione, quali MCAM/MUC18, L1-CAM e CEACAM-1 è correlata ad un intervallo libero da malattia significativamente più breve.
• L’espressione di MCAM/MUC18 è associata anche alla sopravvivenza globale .
• Un altro importante gruppo di molecole, coinvolte nella progressione del melanoma, è rappresentato nella progressione del melanoma, è rappresentato
dalle proteine della matrice cellulare: l’osteopontina e la tenascina-C, proteine che regolano l’espressione e l’attività delle metallo proteinasi.
• Nell’ambito delle proteine legate alla proliferazione cellulare, le più interessanti dal punto di vista
prognostico sono il Ki-67, la metallotioneina, il Ku70, il Ku80 e la proteina-2 associata ai microtubuli
• Identificare il sottogruppo di pazienti a rischio di progressione al momento della diagnosi
iniziale consentirebbe una pianificazione terapeutica corretta ab initio, con
CONCLUSIONE
terapeutica corretta ab initio, con
conseguente miglioramento della prognosi
