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IL RITARDO DIAGNOSTICO IN CASO DI LINFOMA PRIMITIVO DEL PANCREAS:
CONSIDERAZIONI E VALUTAZIONI MEDICO LEGALI.
PROFILI DI EVENTUALE RESPONSABILITA’
PROFESSIONALE.
Descrizione di un caso clinico.
THE DIAGNOSTIC DELAY IN CASE OF PRIMARY LYMPHOMA OF THE PANCREAS: MEDICAL LEGAL CONSIDERATIONS AND EVALUATIONS. PROFILES OF
LIABILITY 'PROFESSIONAL POSSIBLE.
Description of a clinical case.
Angelo Porrone 1
ABSTRACT
I LNH primitivi del pancreas sono tumori estremamente rari che rappresentano meno del 1 % di tutti i LNH.
Sono soprattutto assai più rari dell’adenocarcinoma del pancreas di cui mimano sia la sintomatologia che gli aspetti radiodiagnostici, con diagnosi differenziale, in tal caso, molto difficile.
Viene qui illustrato un caso di verosimile linfoma non Hodgkin primitivo del pancreas, ad alto grado di malignità, che, nella fattispecie, ha comportato l'asportazione chirurgica dell'intero viscere pancreatico, con ovvia compromissione permanente delle relative funzioni organiche di pertinenza.
Ne è derivata, quindi, un'interessante disamina che cercando da un lato di approfondire i numerosi aspetti inerenti la corretta applicazione dei protocolli diagnostico e terapeutico, necessari nell'occorrenza, ha consentito di verificare, di conseguenza, l'adeguatezza dei comportamenti da tenersi, verosimilmente, nella circostanza, in rapporto
1 Angelo Porrone - Coordinatore Medico Centrale – Responsabile U.O.C. Area Studi, Ricerca e Procedure Medico Legali – Coordinamento Generale Medico Legale INPS - Roma
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alle conoscenze specifiche nel settore e alle ipotesi diagnostiche più plausibili formulabili nell'occasione.
Tutto ciò ha permesso di valutare tanto aspetti di semeiologia medica e diagnostica di avanguardia quanto di delineare ed esemplificare i caratteri peculiari che dovrebbero informare e sostanziare una ottimale metodologia di base, nell'ambito della criteriologia fondamentale attinente alla valorizzazione degli elementi oggettivi sintomatici e strumentali riscontrabili nella fattispecie, con particolare riguardo, quindi, ad una più attenta revisione critica ed analitica degli stessi, nell'intento perseguibile di un apprezzabile ragionamento clinico e delle conseguenti possibilità terapeutiche attivabili, nell'auspicio di una più corretta e mirata ottimizzazione dei protocolli medesimi, finalizzata, talora, al risparmio di importanti strutture e funzioni biologiche, laddove consentito, o, viceversa, all'esecuzione di interventi chirurgici veramente radicali, ove necessario.
Pertanto il caso clinico di seguito riportato, malgrado la sua apparente relativa rarità, trattandosi di un linfoma non Hodgkin maligno primitivo pancreatico, derivante, quindi, da una sede extralinfonodale che, in generale rappresenta una localizzazione abbastanza frequente comunque per i LNH, con un’incidenza di circa 30 – 40 % di tutti i casi, appare dunque emblematico di come la ricerca clinica e le indagini diagnostiche debbano sempre essere correttamente orientate ed impostate, potendo una rigorosa applicazione delle metodiche stesse consentire di vagliare, in base ad un criterio univoco ed omogeneo, la pressoché totalità delle circostanze esperibili, salvaguardando ed esaltando, in tal modo, il pregio e l'efficacia della metodologia e dell'esperienza specifica al servizio di un buon ragionamento diagnostico - deduttivo.
Dal punto di vista medico legale una scrupolosa e puntuale ricostruzione dei fatti, ossia di una completa e particolareggiata refertazione anamnestica, desumibile dalle cartelle cliniche e dalle altre documentazioni allegate, oltreché dal racconto circostanziato dell'interessato o dei suoi familiari, un buon esame obiettivo, la valutazione ponderata delle indagini diagnostiche compiute, nella circostanza, con i relativi riscontri verificabili e le risultanze allegate, la conoscenza della storia naturale della malattia e il raffronto fra il comportamento tenuto dai sanitari e quello ritenuto più idoneo a cui conformarsi, rappresentano sempre i capisaldi fondamentali dell'attività peritale, in grado di introdurre, dirimere ed innescare opportunamente gli elementi di valutazione fondamentali diversamente esercitabili, alternativamente, nell'ambito della discussione e del giudizio di merito durante la fase di un eventuale contenzioso per responsabilità professionale.
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LINFOMA NON HODGKIN PRIMITIVO DEL PANCREAS. ASPETTI CLINICI E DIAGNOSTICI.
Da un interessante articolo dal titolo “Problems in Diagnosing Lymphoma of the Pancreas with Computed Tomography. A Case Report” di V.Jayanthi et. al, J Gastrointestin Liver Dis, March 2007, Vol.16 No 1, 101-103, si possono trarre spunti interessanti di tipo diagnostico, riguardo al problema delle indagini strumentali più indicate utilizzabili in caso di Linfoma Primitivo del pancreas.
Si precisa nel contributo che il LNH primitivo del pancreas rappresenta una forma rara dei linfomi ad insorgenza extralinfonodale, rappresentando, sotto il profilo dell’incidenza, una quota parte dei tumori maligni pancreatici < 0,5 % dei casi.
La biopsia con ago sottile, ovvero agoaspirato, del tessuto neoplastico, appare fondamentale ai fini della tipizzazione istologica e patologica del tumore.
Viene riferito nell’articolo un caso di un uomo di 73 anni di età, con un dolore addominale ricorrente, a livello pancreatico, e un significativo calo ponderale, da circa 1 anno.
All’esame TC con mdc viene riscontrata una lesione con bassa densità a livello della testa del pancreas, mentre il marker specifico CA 19-9 appariva nella norma.
L’esame citopatologico, con ago aspirato TC guidato suggeriva la presenza di un linfoma maligno.
In particolare l’esame immunoistochimico evidenziava la positività di cellule linfatiche per il recettore CD 34, con negatività, invece, dei recettori CD 3 e CD 20, con caratteristiche, quindi, di un linfoma indifferenziato.
Il paziente riceveva, pertanto, 2 cicli di chemioterapia ed entrava in follow up di controllo.
In generale la prognosi dei LNH primitivi del pancreas appare sicuramente migliore di quella degli adenocarcinomi pancreatici che è invece, in larga prevalenza sfavorevole.
Nel caso riferito si trattava di un soggetto di 73 anni di età che manifestava da circa 1 anno dolori ricorrenti, in modo acuto, a livello epigastrico con irradiazione al dorso.
Si associavano anche febbre, vomito o ittero.
Era anche presente anoressia e calo ponderale di 9 kg.
Alla palpazione si evidenziava una massa epigastrica, a contorni mal definiti.
La VES appariva elevata, mentre le amilasi e le lipasi sieriche apparivano nella norma, in considerazione della ipotetica possibilità di una pancreatite acuta ricorrente.
L’ecografia addominale dimostrava la presenza di un diffuso ingrandimento del pancreas con presenza di una massa cefalica delle dimensioni di cm 3,4 x 3,8, più
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esattamente nella parte distale della testa del pancreas e coinvolgente anche la parte prossimale del corpo del pancreas.
La TC con mdc dimostrava la presenza di una massa a contorni mal definiti, a stretto contatto con l’arteria splenica, la vena mesenterica superiore, la vena splenica e la confluenza spleno – portale, senza un piano di clivaggio.
L’indagine immunoistochimica dimostrava la presenza di una positività CD 34 e una negatività CD 3 e CD 20.
Venivano effettuati 2 cicli di chemioterapia con etoposide + citosina – arabinoside e mitoxantrone, per cui successivamente il paziente entrava nel follow up di controllo.
Nel caso descritto nel lavoro scientifico si tratta di un linfoma primitivo del pancreas in Stadio IV.
Le caratteristiche morfologiche ricavabili dalla TC sono da ritenersi, essenzialmente, la mancanza di un piano di clivaggio della massa e la dilatazione dei vasi maggiori e la gran parte dei dotti pancreatici.
La linea linfatica del tessuto neoplastico tumorale è confermata dalla positività dell’indagine immunoistochimica.
Non sono presenti altre linfoadenopatie.
Come già riferito, la prognosi del linfoma primitivo pancreatico è sicuramente più favorevole di quella dell’adenocarcinoma del pancreas.
L’agoaspirato percutaneo del pancreas, con ago sottile può permettere di formulare la diagnosi definitiva istologica con l’ausilio dell’analisi immunoistochimica.
Numerosi studi caso – controllo riportati in letteratura dimostrano, sotto il profilo diagnostico, le difficoltà nell’individuazione del LNH primitivo del pancreas con coinvolgimento dei linfonodi regionali con la TC dell’addome, rispetto in particolare all’adenocarcinoma del pancreas.
Levy et, al. descrivono ad es. un caso di un paziente con una diagnosi iniziale di adenocarcinoma primitivo della testa del pancreas e successiva conferma, invece, di un linfoma primitivo a grandi cellule quale esatta diagnosi finale.
In questo caso il paziente risponde alla chemioterapia.
L’ecografia endoscopica rivela la presenza di una massa con bassa ecogenicità a livello della testa del pancreas.
Non si evidenziano metastasi epatiche, ingrossamenti linfonodali o segni di infiltrazione vascolare.
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La laparotomia esplorativa con biopsia della massa dimostra la presenza di in LNH a grandi cellule.
Viene anche riferito di un caso descritto da Kawakami et al, relativo ad un uomo giapponese di 71 anni di età con TC, angiografia e livelli di CA 19 – 9 elevati, sottoposto a coledoco – digiunostomia e gastrodigiunostomia ma con linfonodi mesenterici positivi per un linfoma linfoplasmocitico.
Nel caso descritto il paziente andava incontro ad exitus.
Uno studio retrospettivo suggerisce che la diagnosi con TC di un linfoma primitivo del pancreas è basata più che nell’adenocarcinoma dalla presenza di una massa omogenea a bassa densità.
La presenza occasionale di linfonodi ingranditi peripancreatici all’ecografia può mimare la presenza di un adenocarcinoma.
L’ecografia color doppler è in grado di differenziare le due diverse entità patologiche.
In particolare il coinvolgimento e il flusso turbolento dei vasi verificato dalla metodica ecografica color doppler, unito all’eterogeneità della lesione appaiono aspetti molto più tipici del carcinoma del pancreas rispetto al linfoma.
Altri aspetti della TC riferiti al linfoma primitivo del pancreas sono riferiti da studi americani che evidenziano lesioni focali ipodense o un’infiltrazione diffusa della ghiandola.
L’assenza di dilatazione delle vie biliari, nonostante la presenza di una lesione bulky tumorale, o la presenza associata di una diffusa linfoadenopatia retroperitoneale permette la conclusione diagnostica di linfoma.
Alcuni autori suggeriscono la presenza frequente di un sottotipo, prevalentemente misto, di un LNH della linea T.
Boni et al riferiscono di un caso con diffuso allargamento della testa e del corpo del pancreas, alla TC, con associate linfoadenopatie della piccola curva gastrica, con multiple biopsie che dimostravano istologicamente la presenza di LNH a basso grado della linea B.
L’assenza di lesioni epatiche secondarie, di infiltrazione vascolare e di linfoadenopatie regionali appare una costante abbastanza frequente dei LNH primitivi del pancreas uniti alla diagnosi istologica di linfoma NH diffuso a grandi cellule.
Altre studi hanno dimostrato elevati livelli sierici solubili del recettore dell’interleukina 2, da 17 a 751 U/ml, nel linfoma primitivo rispetto all’adenocarcinoma del pancreas.
In molte serie la risposta del LNH primitivo del pancreas alla chemioterapia è stata molto favorevole.
Viene raccomandato il protocollo CHOP, in combinazione con la radioterapia.
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In ogni caso appare chiaro che le tecniche di immagine non sono in grado di distinguere, in assoluto, un adenocarcinoma da un tumore molto meno comune come il linfoma primitivo pancreatico, ma i clinici dovrebbero considerare nelle ipotesi questa diagnosi differenziale per i risultati non sempre univoci della TC.
Interessante sotto il profilo della classificazione istologica e anche della diagnosi differenziale, appare un altro contributo scientifico recente dal titolo “The Spectrum of Hematologic Malignancies Involving the Pancreas. Potential Clinical Mimics of Pancreatic Adenocarcinoma” di J Rock et al, Am J Clin Pathol 2012;137:414- 422.
Le neoplasie maligne ematologiche coinvolgenti il pancreas causano potendiali problemi diagnostici e raramente comportano una resezione chirurgica.
Dagli archivi presenti, dal 1965 in poi, 157 erano i tumori del pancreas trattati chirurgicamente.
Su 42 casi estrapolati, 27, pari al 64 %, apparivano sospetti per neoplasie ematologiche.
Dei 15 casi restanti, 4 pazienti venivano sottoposti ad una resezione per una presunzione di adenocarcinoma del pancreas.
Masse isolate pancreatiche possono presentare delle difficoltà di identificazione clinica e diagnostica.
Fattori significativi in grado di distinguere neoplasie ematologiche dall’adenocarcinoma comprendono, nell’ordine:
• storia di neoplasia ematologica;
• giovane età;
• notevoli dimensioni della massa tumorale;
• bassi livelli di CA 19 – 9;
• sintomi di LNH a cellule B;
• assenza di ittero o di diabete mellito.
Varie emolinfopatie maligne sono in grado di coinvolgere il pancreas e fra esse la più comune è sicuramente il LNH a grandi cellule B.
Le masse pancreatiche sono di norma correttamente identificabili già clinicamente.
Un trattamento chirurgico o prechirurgico aggressivo deve essere raccomandato solo nel caso che si possano escludere neoplasie maligne ematologiche.
In effetti è inusuale che una massa pancreatica possa fornire un’unica diagnosi.
Piuttosto inusuale appare la presenza di una grassa massa pancreatica o una disseminazione a tutto l’organo quale sintomo di esordio.
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I dati clinici e radiologici sono in grado di caratterizzare in maniera sufficiente la lesione e determinare l’intervento più appropriato sotto il profilo del trattamento.
La maggior parte delle neoplasie del pancreas si riferiscono ala presenza di un adenocarcinoma e non è del tutto inusuale che, erroneamente, per una massa clinicamente e radiologicamente etichettata come maligna che faccia seguito una resezione chirurgica senza una diagnosi istologica propedeutica del tessuto coinvolto.
In effetti il tasso di falsi negativi dell’approccio al problema di una massa pancreatica di ndd pare sfiorare, storicamente, il 15 %, e la diagnosi istologica di un presunto adenocarcinoma pancreatico, sottoposto o meno impropriamente a resezione chirurgica, può apparire negativa alla biopsia, ovvero al brushing del dotto biliare principale, o anche all’agoaspirazione con ago sottile, “fine - needle aspiration (FNA)”, o alla FNA ecoguidata.
Particolarmente il LNH, fra le neoplasie ematologiche, può avere fra le manifestazioni di esordio una localizzazione extralinfonodale compreso il pancreas.
In aggiunta, i linfonodi retroperitoneali e peripancreatici rappresentano sedi comuni di coinvolgimento sistemico di un LNH.
Le sedi extranodali più frequentemente coinvolte in caso di LNH sono date dal tratto gastrointestinale, specie lo stomaco e il piccolo intestino, con una percentuale variabile per tutti i casi di linfoma che va dal 10 al 30 % secondo le varie casistiche.
Il coinvolgimento dei linfonodi regionali del pancreas, in caso di LNh sistemico, si può verificare, stando ai vari autori, fra il 5 e il 30 % di tutti i linfomi.
Raramente le neoplasie ematologiche coinvolgono il pancreas con una massa isolata.
In tal caso, trattandosi di un LNH si può parlare, a giusta ragione di linfoma primitivo del pancreas.
Tal LNH primitivo del pancreas si verifica in meno dello 0,5 % dei casi di tutti i tumori maligni del pancreas e in circa l’1 % di tutti i LNH.
Può essere difficile o addirittura impossibile distinguere un linfoma primitivo del pancreas da un coinvolgimento secondario per diretta estensione ai linfonodi peripancreatici, vista anche l’incidenza molto bassa delle forme primitive.
I criteri diagnostici per distinguere le forme primitive da quelle secondarie comprendono il solo coinvolgimento dei linfonodi peripancreatici e la mancanza di coinvolgimento della milza e del fegato, ovvero anche il mancato coinvolgimento dei linfonodi superficiali o di quelli mediastinici, o, infine una normale conta dei leucociti nella formula ematica.
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In una larga maggioranza dei casi si tratta, comunque, di LNH della linea B>
cellulare, con una netta predisposizione per i linfomi diffusi a grandi cellule B.
Malgrado la differenza diagnostica istologica fra LNH e adenocarcinomi del pancreas risulti piuttosto semplice, la resezione chirurgica della massa tumorale si può verificare ugualmente con notevole frequenza, sulla base dell’ipotesi diagnostica basata sulla clinica e sulle risultanze delle tecniche di indagine radiologiche, ma in assenza di una diagnosi istologica di conferma preoperatoria.
Il lavoro scientifico in parola passa perciò in rassegna i casi citati in letteratura retrospettivamente per verificare lo spettro delle neoplasie ematologiche coinvolgenti il pancreas e gli aspetti clinici associati, in modo da permettere di distinguere alla diagnosi i LNH dall’adenocarcinoma pancreatico.
Dei 42 casi citati di coinvolgimento del pancreas da parte di neoplasie ematologiche in 29 casi si trattava di LNH a grandi cellule B, mentre nei rimanenti 6 casi di LNH a basso grado di malignità.
La diagnosi era stata effettuata con agoaspirato secondo tecnica FNA in 4 casi, con una conseguente biopsia chirurgica risolutiva sotto il profilo diagnostico.
In un caso di falso negativo con FNA e sospetto di adenocarcinoma, la biopsia svelava la presenza di un LNH esentando il paziente dalla resezione chirurgica.
In un ulteriore caso era la biopsia intraoperatoria a svelare la presenza di un LNH ed evitare la resezione chirurgica.
Invece i dati clinici e radiologici facevano sospettare la presenza di una neoplasia ematologica in 27 casi, pari al 64 % della casistica considerata, compresi i 12 pazienti, pari al 29 %, con una storia deponente per un tumore maligno emolinfatico.
Erano poi 4 i pazienti per i quali era stata fatta diagnosi di adenocarcinoma del pancreas e sottoposti a resezione chirurgica mentre erano affetti da un LNH.
6 casi dei 42 considerati soddisfacevano i criteri di diagnosi di LNH primitivo del pancreas.
17 dei 42 casi in considerazione presentavano una massa pancreatica predominante, ma non si trattava di forme primitive.
Le forme ematologiche sono più facilmente confondibili con l’adenocarcinoma quando la diffusione del tumore è limitata ai linfonodi peripancreatici.
In conclusione, la storia clinica, i dati preoperatori di laboratorio e i sintomi rendono possibile la distinzione fra neoplasie maligne emolinfatiche ed adenocarcinoma del pancreas.
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Caratteri distintivi sono rappresentati dall’età giovanile dei LNH, dalle notevoli dimensioni della massa tumorale, dai bassi livelli del CA 19 – 9, dalla storia anamnestica di neoplasia maligna emolinfatica, dalla presenza di sintomi B dei linfomi ne dalla mancanza di comparsa di diabete mellito.
Da notare che di solito i livelli sierici di latticodeidrogenasi e di beta 2 microglobuline sono elevati nelle neoplasie emolinfatiche.
Anche se in rare occasioni i LNH si manifestano come una massa isolata del pancreas il loro trattamento è medico con chemio e radioterapie combinate.
La resezione chirurgica è limitata ai casi che necessitano del controllo dei sintomi.
Nel caso dei LNH del pancreas è più frequente l’ipotesi che si tratti di forme secondarie piuttosto che primarie.
Ulteriori spunti di conoscenza e riflessione sul tema in parola si possono trarre da un articolo dal titolo “Case report - Primary pancreatic lymphoma – pancreatic tumours that are potentially curable without resection, a retrospective review of four cases” di P S Grimison et al, BMC Cancer 2006, 6:117.
Si sottolinea, nel lavoro scientifico, che il Linfoma Primitivo del Pancreas è raro e che i sintomi, le tecniche di immagine e, talvolta, i marker tumorali possono mimare l’adenocarcinoma.
Il trattamento del LNH primitivo del pancreas resta controverso, particolarmente circa il ruolo della chirurgia.
Vengono qui riportati e descritti 4 casi verificatisi fra il 1985 e il 2005.
Tutti i pazienti presentavano dolore addominale associato a calo ponderale.
Un solo caso veniva diagnosticato senza chirurgia, ma nessun paziente riceveva la pancreasectomia quale trattamento primario.
Infatti tutti i pazienti venivano trattati con chemioterapia combinata con la radioterapia e 2 su 4 ricevevano anche in aggiunta il Rituximab. 1 paziente moviva entro 32 mesi dalla diagnosi.
I 3 restanti pazienti restavano in intervallo libero da malattia, rispettivamente per 15, 25 e 64 mesi, 1 dopo nuovo trattamento con esito favorevole e remissione clinica completa.
In letteratura sono stati identificati in totale, all’epoca della pubblicazione dell’articolo, 103 pazienti in 11 diversi studi caso – controllo.
In conclusione appare evidente che il trattamento combinato chemio e radioterapia ha ottenuto risultati molto più favorevoli rispetto alla chirurgia.
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La biopsia della massa pancreatica appare essenziale ai fini della corretta formulazione diagnostica e per il trattamento dei LNH del pancreas evitando il trattamento chirurgico demolitivo non indicato.
Il trattamento combinato di chemio e radioterapia appare quello più idoneo ai fini di un ottimale risultato terapeutico.
Anche in questo lavoro si specifica che i linfomi primitivi pancreatici rappresentano meno dello 0,5 % di tutti i tumori del pancreas.
Viene sempre operata una distinzione fra forme linfatiche primitive e coinvolgimento secondario del pancreas da parte di LNH.
Esistono criteri clinici e diagnostici per individuare correttamente un linfoma primitivo del pancreas, ovvero:
• massa predominante all’interno del pancreas, con coinvolgimento grossolano dei linfonodi satelliti e della sola regione peripancreatica;
• assenza di linfoadenopatie superficiali nelle stazioni esplorabili;
• mancata coinvolgimento epatico e splenico;
• mancato ingrandimento linfonodale e allargame4nto verificabile alla radiografia standard del torace;
• normale conta dei globuli bianchi alla formula ematica.
I sintomi di esordio appaiono aspecifici, con:
• tipico dolore addominale,
• calo ponderale,
• nausea e vomito, o anche
• ittero,
• pancreatite acuta,
• occlusione intestinale a livello del piccolo intestino.
In effetti può essere difficile differenziare un adenocarcinoma pancreatico da un linfoma primitivo del pancreas senza la diagnosi patologica definitiva, ciò che invece appare di estrema utilità, ovvero cruciale, viste le modalità di trattamento differenti e gli esiti molto più favorevoli del linfoma dopo terapia.
Rimangono in ogni caso controversi i ruoli della radioterapia e della chirurgia nel trattamento del Linfoma Primitivo del pancreas.
In ultima analisi appare difficile diagnosticare un linfoma primitivo rispetto ad un adenocarcinoma senza l’ausilio dell’esame istologico della biopsia della massa pancreatica individuata.
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Appare infatti molto facile una confusione diagnostica in una quota parte pur minima di pazienti.
Questo è invece di estrema importanza in considerazione dell’approccio completamente differente nel trattamento dei due tumori.
Anche la TC mostra differenze fra le due entità patologiche ma non in maniera categorica e definitiva.
E’ peraltro più facile che il CA 19 – 9 si elevi nel caso dell’adenocarcinoma del pancreas, ma valori elevati del marker sono riscontrabili anche in altre neoplasie del tratto gastrointestinale e in qualche caso anche sporadicamente nel linfoma primitivo del pancreas.
Molto utile appare in ogni caso la diagnosi istologica anche di altri tumori con possibile coinvolgimento del pancreas come il carcinoma periampollare (papilla di Vater) il tratto distale del dotto comune biliare e l’adenocarcinoma mucinoso cistico duodenale, tutti con terapia e prognosi comunque diversa dall’adenocarcinoma del pancreas.
La biopsia della massa pancreatica può essere effettuata in modo poco invasivo, evitando una chirurgia a cielo aperto, con agoaspirato eco – radioguidato percutaneo con tecnica FNA, che rappresenta sicuramente la migliore tecnica di indagine nel caso del pancreas.
L’ecografia endoscopica per mette una migliore accuratezza diagnostica per il prelievo citologico del tessuto da esaminare, in modo molto più mirato.
La diagnosi istologica si avvale poi delle tecniche immunoistochimiche per la migliore tipizzazione del tessuto neoplastico.
In casi particolari, però, il prelievo bioptico può richiedere la laparotomia.
Il trattamento chirurgico appare peraltro poco indicato nel caso del linfoma primitivo del pancreas anche per la notevole diffusione del tumore linfatico all’interno del pancreas e la sua difficile asportazione radicale, con un ruolo migliore, a fini prognostici, per i risultati sicuramente più favorevoli, della chemioterapia combinata don la radioterapia.
Diversamente il linfoma primitivo gastrico, esclusa la forma MALT (mucosa – associated lymphoid tissue), si avvale in modo proficuo del trattamento chirurgico e dell’asportazione radicale, con un tasso relativamente di sopravvivenza.
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Esistono però degli studi che hanno dimostrato risultati equivalenti fra il trattamento chirurgico e la chemioterapia primitiva nel caso del linfoma gastrico.
La radioterapia sembra avere un ruolo importante negli stadi iniziali dei LNH ad alto grado di malignità, con ridotta invasione locale, nel caso del linfoma primitivo del pancreas.
In tutti gli altri casi si preferisce usare il regime CHOP di chemioterapia con associata radioterapia.
Due dei 4 pazienti dello studio avevano, poi ricevuto anche il Rituximab, anticorpo monoclonale anti recettore CD 20, anche se degli studi ne hanno dimostrato un ruolo efficace nelle forme di LNH ad alto grado e in soggetti di età superiore a 60 anni.
La sepsi biliare è un problema potenziale della terapia di combinazione.
In ultima analisi gli studi sul Linfoma Primitivo del Pancreas appaiono limitati per la rarità del tumore in parola.
Altrettanto interessante si dimostra, poi, un articolo dal titolo “Primary pancreatic lymphoma: Report of six cases” di Hai Lin et al, World J Gastroenterol 2006 August 21; 12(31): 5064-5067.
Il tema trattato è la conoscenza del linfoma primitivo del pancreas nella pratica clinica.
Si tratta di uno studio retrospettivo riguardante sei pazienti studiati circa le modalità di presentazione di esordio della malattia, le caratteristiche manifestate on le tecniche d’indagine radiologica e gli aspetti istologici relativi ai casi riferiti di linfomi primitivi del pancreas.
La diagnosi istologica era stata effettuata chirurgicamente in 4 pazienti e con tecnica di agoaspirazione EUS – FNA in due pazienti.
I sintomi di esordio apparivano aspecifici per la presenza di dolore addominale, massa addominale, calo ponderale, ittero, nausea e vomito.
L’età media dei pazienti era di 46 anni, con un range da 16 a 65 anni.
Un paziente sviluppava una pancreatite acuta e in un altro paziente il CA 19 – 9 appariva elevato, con valori pari a 76,3 microgrammi / litro.
La TC dimostrava che in 3 pazienti la massa era localizzata ala testa del pancreas, in due al corpo e alla coda, in uno in tutto il pancreas.
Il diametro del tumore in 4 casi era maggiore di cm 6, con una densità omogenea della massa e margini indistinti.
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In un paziente si era proceduto alla pancreasectomia e in un altro ad una decompressione biliare.
Il linfoma primitivo del pancreas si trovava nello Stadio I E in due pazienti e nello Stadio II E nei restanti 4 pazienti.
Tutti e 6 i pazienti erano stati sottoposti a chemioterapia sistemica e uno anche con radioterapia di combinazione.
Un paziente decedeva dopo due settimane dalla diagnosi, due pazienti nel corso del follow up e gli ultimi due erano viventi al 49° e al 37° mese.
Nel caso del linfoma primitivo del pancreas si tratta di un LNH.
Oltre il 25 % dei LNH originano da sedi extranodali e circa il 30 % di questi possono vedere un coinvolgimento del pancreas.
Il linfoma primitivo del pancreas, isolato, è molto raro, pari all’1% di tutti i LNH extranodali.
In una rassegna di 207 casi di tumori linfatici del pancreas, solo 3 casi, pari al 1,5 % era un linfoma primitivo del pancreas.
Ciò induce ancora una volta a pensare che il linfoma primitivo del pancreas sia estremamente raro, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali peripancreatici.
Si tratta di lesioni che alle tecniche di immagine non differiscono molto dal carcinoma pancreatico.
La presentazione clinica dei linfomi primitivi del pancreas è varia.
Dolore e presenza di una massa addominale rappresentano i sintomi maggiori, presenti rispettivamente nel 83 % e nel 58 % dei casi di linfoma primitivo del pancreas.
Gli altri sintomi sono rappresentati da:
• ittero;
• calo ponderale;
• occlusione intestinale;
• diarrea.
I sintomi possono anche simulare una pancreatite acuta, ma è anche da notare che effettivamente uno dei 6 pazienti studiati presentava una vera pancreatite acuta.
L’ittero ostruttivo è comunque molto meno frequente che nell’adenocarcinoma del pancreas.
La maggior parte dei linfomi primitivi occupa la testa del pancreas, ma può anche interessare il corpo o essere diffuso a tutto l’organo.
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I test di laboratorio non appaiono specifici, potendo il CA 19 – 9 apparire normale o lievemente aumentato.
Invece nel caso del carcinoma del pancreas in un’alta percentuale i livelli di questo marker sono aumentati.
Transaminasi e bilirubina ematica possono aumentare secondariamente ad un ittero ostruttivo associato.
Le procedure di indagine radiologica più usate in caso di massa pancreatica sono date dall’ecografia percutanea, US, da quella endoscopica EUS, dalla TC e dalla RM.
Le immagini alla TC sono simili a quelle del carcinoma del pancreas, comprendendo un ingrandimento della testa del pancreas, per lo più esofitica, e un cambiamento della densità del tessuto coinvolto rispetto al normale.
Mancano per lo più i segni di infiltrazione dei vasi e di coinvolgimento di fegato e milza.
In tutti i casi la diagnosi di linfoma primitivo del pancreas dipende dall’indagine istologica.
Rari sono i falsi negativi dopo esame istologico e citologico a seguito di indagine FNA e analisi immunoistochimica.
L’agoaspirato ecoguidato per via endoscopica, EUS – FNA, appare sicuramente la tecnica istologica ottimale in questi casi con rare complicazioni, pari al 1,6 % dei casi.
La strategia di trattamento comprende la chemio e la radioterapia, ossia il regime CHOP associato alla radioterapia in dosi da 30 a 45 cGy.
La mediana di sopravvivenza è pari a 67 mesi.
Pertanto la prima scelta del trattamento dei linfomi primitivi del pancreas è rappresentata certamente dalla chemio e radioterapia combinate.
La chirurgia radicale non migliora in ogni caso il tasso di sopravvivenza globale.
In ultima analisi la citologia e l’istologia recitano un ruolo fondamentale nella diagnosi del linfoma primitivo del pancreas ovvero del LNH con coinvolgimento del pancreas, e sono risolutive a fini diagnostici.
La tecnica FNA specie ecoguidata viene raccomandata come esam,e di routine in questi casi, non avendo la pancreasectomia totale alcun ruolo ai fini del miglioramento della prognosi e della sopravvivenza, e con associata grave morbilità secondaria, non essendo quindi raccomandata né nella diagnosi Né nel trattamento del linfoma primitivo del pancreas.
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Centrato sull’argomento in questione appare un articolo dal titolo
“Primary Pancreatic Lymphomas” di M. W. Saif, JOP, J Pancreas (Online) 2006;
7(3):262-273.
Viene riferito che il linfoma primitivo del pancreas si presenta con i sintomi dell’adenocarcinoma della testa del pancreas.
L’età dei soggetti affetti è compresa fra 35 e 75 anni con una netta prevalenza per il sesso maschile.
Le manifestazioni cliniche più comuni comprendono dolore addominale, ittero, pancreatite acuta, occlusione intestinale del piccolo intestino e diarrea.
Un’accurata diagnosi citologica istologica è possibile mediante “fine . needle aspiration” o FNA, la cui necessità appare assoluta e categorica per il tipo di trattamento indicato non chirurgico.
Sotto il profilo citomorfologico sono presenti ipercellularità, con cellule che evidenziano nucleo rotondo, spesso nucleoli prominenti, mitosi e carioressi.
L’ analisi della citometria a flusso dimostra la presenza di un pattern monoclonale di immunoglobuline, con espressione di catene leggere.
LDH e beta 2 microglobuline sono dei marker molto importanti sia a fini diagnostici che prognostici.
La diagnosi differenziale del linfoma primitivo del pancreas comprende vari tipi di tumori fra i quali, il linfoma secondario, tumori endocrini del pancreas e la pancreatite cronica.
Il trattamento più indicato comprende la chemioterapia combinata con la radioterapia.
Il linfoma primitivo ha una prognosi sicuramente migliore di quella dell’adenocarcinoma del pancreas.
I linfomi extranodali, rappresentano circa il 30 – 40 % di tutti i LNH.
Il tratto gastrointestinale è la sede più frequentemente coinvolta per le forme extranodali, con localizzazioni più frequenti a carico dello stomaco e dell’intestino tenue.
L’invasione secondaria del pancreas avviene per contiguità dai linfonodi retroperitoneali già interessati dalla malattia linfoproliferativa.
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Il coinvolgimento secondario del pancreas da parte del duodeno infiltrato da un linfoma o dei linfonodi peripancreatici adiacenti è anche ben noto.
In ogni caso il linfoma primitivo del pancreas è estremamente raro e una massa isolata mima in maniera efficace un adenocarcinoma della testa del pancreas.
Importanti sono poi i criteri diagnostici atti a definire un LNH primitivo del pancreas e gli stessi comprendono, nell’ordine:
• assenza di adenopatie superficiali o di allargamento dei linfonodi mediastinici alla radiografia del torace;
• normale conta dei leucociti periferici del sangue;
• massa pancreatica con coinvolgimento linfonodale confinato alla regione peripancreatica;
• assenza di coinvolgimento della milza e del fegato.
L’incidenza del PPL (primitive pancreatic lymphoma) è estremamente rara, rappresentando il 2 % delle forme extranodali dei LNH e lo 0,5 % circa di tutti i tumori del pancreas.
La prevalenza è netta nei maschi, con un rapporto 7/1 in loro favore rispetto alle femmine.
Di solito un PPL si presenta, all’esordio con una massa pancreatica e sintomi aspecifici, quali:
• dolore addominale, 83 %;
• massa addominale, 58 %;
• calo ponderale, 50 %;
• ittero, 37 %;
• pancreatite acuta, 12 %;
• occlusione intestinale dell’intestino tenue, 12 %;
• diarrea, 12 %.
Altri sintomi possono comprendere anoressia o scarsa fame.
I classici sintomi dei LNH, come febbre, brividi, e sudorazioni notturne sono rari, riscontrati solo nel 2% dei pazienti.
Non esistono, comunque, segni inequivoci in grado di consentire una diagnosi certa.
Si possono anche verificare crisi ipoglicemiche con svenimenti per infiltrazione massiva del pancreas.
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L’ittero ostruttivo è molto meno frequente che nell’adenocarcinoma del pancreas.
La localizzazione più comune del PPL è la testa del pancreas, nel 80 % dei casi, con dimensioni del tumore variabili da 2 a 15 centimetri, ma con una media di cm 8, valutate con esame TC.
La causa è sconosciuta, talvolta collegata all’immunodepressione da infezione HIV.
Le metodiche diagnostiche di maggiore uso sono rappresentate da ecografia, ecografia endoscopica, e TC.
La diagnosi citologica e/o istologica può essere eco o TC guidata, attraverso biopsia con agoaspirato FNAB, o asportazione bioptica di tessuto con ago, FNB.
L’angiografia ha perso l’indicazione con l’avvento della TC.
Con questa metodica è possibili riscontrare o una massa isolata o una diffusa infiltrazione dell’organo.
Esistono comunque degli aspetti radiologici che possono permettere di differenziare un PPL da un adenocarcinoma del pancreas e sono dati da:
• combinazione di una grossa massa tumorale localizzata alla testa del pancreas senza una significativa dilatazione del dotto pancreatico principale, ciò che rafforza una diagnosi di linfoma del pancreas piuttosto che di un adenocarcinoma;
• ingrossamento dei linfonodi sotto il livello delle vene renali, e
• crescita tumorale invasiva che non rispetta i confini anatomici e infiltra gli spazi retroperitoneali oppure organi addominali superiori e altre strutture gastrointestinali.
Non è stata descritta in alcun caso la presenza di calcificazioni e di necrosi all’interno della massa di un PPL , e ciò rappresenta un criterio di esclusione dei LNH rispetto ad altri tipi di tumori.
La TC con mdc dimostra la pervietà dei grossi vasi arteriosi e venosi pancreatici e di quelli circostanti.
Solo in una minima percentuale dei casi è stato possibile verificare un’infiltrazione, stenosi od occlusione dell’arteria mesenterica superiore o della vena porta o anche dei vasi splenici.
Le immagini della RM sono pressappoco sovrapponibili a quelle della TC con presenza di una massa omogenea di bassa intensità alle immagini T1 pesate e con una tenue amplificazione dopo somministrazione come mdc di gadolinio, mentre nelle immagini T2 pesate la massa appare più eterogenea, con una intensità di
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segnale medio – bassa comunque superiore rispetto al parenchima circostante ma sempre inferiore rispetto al segnale di intensità dei liquidi.
Può apparire alla RM, ma è poco visibile, anche una lieve dilatazione dei dotti biliare comune e pancreatico, mentre più evidente appare invece la dilatazione dei dotti pancreatici intermedi, sempre alla RM.
L’agoaspirato e la biopsia con metodica FNA, per via percutanea o endoscopica, ecoguidata, appaiono le metodiche basilari per la diagnosi citologica e/o istologica del PPL, ovvero della esatta natura di una massa pancreatica.
I linfociti maligni presentano un largo nucleo, con singoli o multipli nucleoli prominenti.
Nelle forme più indifferenziate appaiono nuclei di diverse dimensioni, nucleoli prominenti, rientranze nucleari, citoplasma scarso o appena percepibile, carioressi.
Si riscontra una piccola popolazione di linfociti con nuclei con profonde rientranze assieme ad una popolazione monomorfa di piccoli linfociti; possono essere anche presenti linfociti maturi.
La chirurgia bioptica diagnostica è da riservare ai rari casi nei quali l’agoaspirato percutaneo e/o endoscopica non abbia consentito la diagnosi.
In genere si tratta di linfomi a grandi cellule B, CD 20 positivi e anche CD 10 positivi.
Rari sono i casi di linfomi della linea T cellulare.
La classificazione in stadi utilizzata è quella di Ann Arbor, in 4 stadi, laddove allo Stadio IV si trova una diffusa infiltrazione di un organo o di una sede.
I sintomi di tipo B sono dati da una febbre superiore a 38,6 °C, calo ponderale del 10 % o più in sei mesi, severo prurito.
Per Stadio E si intende la localizzazione in un singola sede extralinfonodale.
La pancreasectomia totale non ha nessun impatto favorevole sulla sopravvivenza dei soggetti affetti da PPL, essendo anche associata a morbilità, e non è generalmente raccomandata né per la diagnosi né per il trattamento del linfoma primitivo.
Un ruolo invece possibile della chirurgia nel PPl è l’applicazione di by – pass in caso di ostruzione biliare, per risolvere questo tipo di complicanza.
La cefaloduodenopancreasectomia seguita da regimi di chemioterapia a base di ciclofosfamide, vincristina e prednisone, CVP, ovvero ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone, CHOP, in sei cicli, è contemplata fra i trattamenti considerati
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La chemioterapia da sola rimane, però, il trattamento di scelta e la migliore opzione terapeutica in caso di linfoma del pancreas.
Si utilizzano vari regimi, fra i quali i già citati CVP e CHOP o anche il MACOP – B, a base di metotrexate, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone e bleomicina.
In caso di disfunzione epatica si lascia preferire il regime CVP, poco epatotossico.
Il rituximab, a base di anticorpi monoclonali anti antigene CD 20 delle cellule della linea B linfocitica, trova largo uso nei linfomi a grandi cellule B.
Si usa in aggiunta al regime CHOP ed è in grado di incrementare il tasso di risposta e di prolungare sia l’intervallo libero da malattia che la sopravvivenza globale.
La radioterapia locale per un totale di 40 Gray si usa come terapia di consolidamento, ma il suo ruolo non è ben definito.
Il trapianto con cellule staminali autologhe ha un ruolo limitato nella terapia dei LNH primitivi del pancreas.
La prognosi del PPL non viene riferita in assoluto favorevole, in base all’articolo in parola, pari al 30 % dei casi, ma è sicuramente di gran lunga migliore di quella degli adenocarcinomi del pancreas, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni pari appena al 5 % dei casi trattati.
E’ comunque difficile stabilire una prognosi esatta e un tasso di sopravvivenza certo in ragione della estrema rarità dei linfomi primitivi del pancreas.
In conclusione gli aspetti clinici e radiologici del PPL non sono patognomonici in senso diagnostico e la diagnosi può essere stabilita con certezza solo dopo esame istopatologico.
La prognosi dipende in buona misura anche dalla tempestività e dall’esattezza della diagnosi, anche sotto il profilo dello studio istogenetico e immunofenotipico.
Di pari valenza, ai fini soprattutto della conoscenza clinica, si presenta un articolo dal titolo “Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of the Pancreas: How Can We Differentiate it from Pancreatic Adenocarcinomas?” Govaresh, Vol. 14, No.3, Autumn 2009; 198-202, di R. Sotoudehmanesh et al, tratto da internet, www.SID.ir.
Si ribadisce nella pubblicazione che il linfoma primitivo del pancreas, PPL, è una rara condizione che è difficile da differenziare dal molto più comune
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adenocarcinoma, ciò che invece appare di estrema rilevanza vista la diversa prognosi e le diverse strategie di trattamento.
Lo studio riguarda 5 pazienti affetti da PPL.
La durata media dei sintomi di esordio varia da uno a due mesi.
Il quadro clinico inziale è dato da dolore addominale, calo ponderale, ittero e prurito.
La diagnosi in tutti i pazienti, tranne uno, è stata effettuata EUS – FNA agoaspirazione.
Occasionale appare la comparsa dei sintomi B dei LNH, per un massa in genere di grandi dimensioni, in assenza di invasione dei griossi vasi e con una bassa incidenza di ittero ostruttivo.
I valori del marker CA 19 – 9 sono in genere normali, ciò che può permettere di differenziare un PPL da un carcinoma della testa del pancreas.
La citologia e l’istologia appaiono fondamentali per la diagnosi, non essendo gli aspetti clinici, quelli di laboratorio e le tecniche di immagine radiologica in grado di porre una diagnosi differenziale certa fra PPL e adenocarcinoma del pancreas.
Stomaco e intestino tenue, ovvero il tratto gastroenterico, sono le sedi a maggiore incidenza in assoluto delle forme extranodali dei LNH.
Su 207 casi esaminati di tumore del pancreas, solo l’1,5 % dei casi era un PPL.
I linfomi primitivi del pancreas sono quindi molto rari ma hanno una diversa strategia di trattamento e una diversa prognosi rispetto agli adenocarcinomi del pancreas.
La diagnosi citologica viene effettuata in modo ottimale con la tecnica ecoguidata endoscopica EUS – FNA.
Solo in un paziente era presente una modesta anemia normocromica e normocitica.
Sporadico appare il rialzo delle transaminasi e della bilirubina diretta.
In tutti i PPL indagati si trattava di un linfoma a grandi cellule B.
In effetti le manifestazioni cliniche di esordio del PPL sono varie, con dolore addominale, presente nel 83 % dei casi e massa addominale, presente nel 58 % dei casi.
Calo ponderale, nausea e vomito sono altri possibili sintomi di esordio.
Altri sintomi più rari sono rappresentati da diarrea, ittero, ostruzione gastrica, pancreatite acuta e ostruzione dell’intestino tenue.
Molto più comune è l’ittero ostruttivo in caso di adenocarcinoma del pancreas.
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Nella serie considerata di pazienti, tutti i casi erano localizzati a livello della testa del pancreas e in un solo caso era presente ittero ostruttivo.
Il dato che emerge e che dovrebbe far porre diagnosi diversa dall’adenocarcinoma è il contrasto fra la presenza di una grossa massa tumorale della testa del pancreas in assenza di ittero ostruttivo.
Circa nel 12 % dei casi si può verificare una pancreatite acuta.
Da ultimo è anche possibile riscontrare sanguinamento gastrointestinale, con ematemesi e melena o sangue occulto nelle feci, ascite e calo ponderale.
L’enzima sierico LDH può risultare elevato nel 50 % dei casi e, sporadicamente, si può elevare anche il livello del CA 19 – 9.
Ciò appare sicuramente diverso da quanto accade per gli adenocarcinomi del pancreas, con livelli spesso elevati di CA 19 – 9 e bassi valori di LDH.
Al di fuori della rara invasione dei grossi vasi addominali, nel caso dei PPL, le immagini alla TC non differiscono molto fra PPL e adenocarcinomi della testa del pancreas.
In compenso l’ingrandimento dei linfonodi al di sotto del livello delle vene renali è molto più tipico del PPL.
La diagnosi finale, in ogni caso, dipende dall’esame istopatologico.
In buona sostanza, l’adenocarcinoma del pancreas è sicuramente il tumore maligno più frequente in assoluto, ma una massa presente nella testa del pancreas può anche dipendere da un linfoma, LNH, primitivo o secondario, da un carcinoma endocrino o da metastasi, nel 5 – 10 % dei casi, onde la necessità di una diagnosi istologica precoce, prima di ogni trattamento, o di una diagnosi istologica intraoperatoria.
Incentrata sulla problematica dell’opzione chirurgica nell’ambito del trattamento del PPL è, in particolare, una pubblicazione dal titolo “Primary Pancreatic Lymphoma: The Role of Surgical Treatment” di H. Sugishita et al, Case Rep Gastroenterol 2010;4:104–110.
Ancora una volta si sottolinea nell’articolo che il linfoma primitivo del pancreas, PPL, è una malattia rara e che presenta difficoltà diagnostiche.
Viene descritto un caso di un giovane maschio di anni 16 che all’esordio presentava dolore addominale ed ittero.
La TC dimostrava la presenza di una massa della testa del pancreas delle dimensioni di circa 4,5 cm di diametro, più esattamente collocata fra la vena cava
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inferiore e la testa del pancreas, con una bassa intensità, alla RM, delle immagini t1 pesate e un’alta intensità a quelle T2 pesate, con un enhancement disomogeneo.
La colangiopancreatografia retrograda trans duodenale era compatibile con stenosi da compressione del dotto biliare comune.
Veniva anche diagnosticata una pancreatite acuta secondaria al tumore del pancreas e veniva effettuata una cefaloduodenopancreasectomia per il trattamento chirurgico del tumore.
La diagnosi postoperatoria istologica definitiva era di PPL e veniva, quindi, effettuata una chemioterapia adiuvante.
A distanza di 4 anni dal trattamento non apparivano segni di ricaduta della malattia neoplastica.
I regimi di chemioterapia solitamente usati per la cura dei PPL comprendono quello R – CHOP, con aggiunta, quindi di rituximab al noto schema CHOP, quello che viene, quindi, considerato il trattamento standard del linfoma.
La chirurgia dimostra un ruolo indispensabile nel caso di ostruzione delle vie biliari principali.
In tal caso il tasso di risposta è pari al 100 % dei casi e la terapia chirurgica con aggiunta di chemioterapia adiuvante successiva si dimostra superiore, come risultati, ai fini della sopravvivenza globale alla sola chemioterapia primitiva, come dimostrano gli esiti a distanza del caso riportato.
Nella maggior parte dei casi di PPL si tratta di un LNH ad alto grado di malignità, con prevalenza del sottotipo istologico a grandi cellule B.
L’età media di presentazione del PPL è di 55 anni di età.
Secondo Dawson et al, i criteri diagnostici comprendono:
• assenza di linfoadenopatie superficiali o di ingrandimento dei linfonodi mediastinici alla radiografia standard del torace;
• normale conta dei leucociti nel sangue periferico;
• massa tumorale e linfonodi colpiti secondariamente confinati al pancreas e regioni circostanti;
• assenza di coinvolgimento epato – splenico.
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Si tratta quindi di criteri e parametri abbastanza codificati, secondo la letteratura scientifica del settore che dimostrano una validità notevole nella diagnosi della gran parte dei casi di PPL riscontrati.
L’ecografia dimostra la presenza di una massa omogenea ipoecogena e la TC, molto usata in questi casi dimostra anche essa una lesione omogenea con un’attenuazione della densità rispetto a quella di un muscolo.
Merkle et al hanno dimostrato che la presenza di un tumore “bulky”, quindi di grosse dimensioni della testa del pancreas, nel caso di un PPL, non si associa quasi mai ad una dilatazione dei dotti del pancreas e ciò appare già molto suggestivo della presenza di un linfoma del pancreas e non di un adenocarcinoma della testa del pancreas, con grande valore diagnostico.
Un ingrandimento dei linfonodi, poi, al di sotto del livello delle vene renali, in presenza di un grosso tumore invasivo che infiltra gli spazi retroperitoneali e gli organi addominali gastrointestinali aggiunge ulteriori elementi di conoscenza ai fini della diagnosi prevalente di un PPL.
La diagnosi definitiva si ottiene con biopsia TC guidata, come accaduto per 4 casi riportati in letteratura di PPL, e in una maggioranza di altri casi.
Il trattamento chemioterapico si basa sulla terapia con antracicline come trattamento standard del LNH, con utilizzo del regime R – CHOP nei pazienti di tutte le età, vista anche la prevalenza di linfomi ad alto grado del tipo a grandi cellule B.
Battula et al, riportano che il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei PPL, trattati con i comuni regimi di chemioterapia è pari al 50 % dei casi e che il tasso è invece inferiore associando la chirurgia di resezione alla chemioterapia adiuvante.
Lin et al, riportano invece che soggetti con ostruzione delle vie biliari principali dovrebbero essere trattati con by – pass delle vie biliari ostruite, con uso di stent, per alleviare i sintomi.
In qualche caso può accadere che, in assenza di una diagnosi precisa istologica perioperatoria il paziente possa essere trattato con cefaloduodenopancreasectomia.
Laddove eseguita tale terapia chirurgica, la stessa deve essere comp0letata da 8 cicli di chemioterapia adiuvante con regime R – CHOP, con buone possibilità di follow up libero, in modo indenne, negli anni successivi alo trattamento.
Tale tipo di trattamento potrebbe essere evitato laddove si provvedesse, nel corso dell’intervento chirurgico, all’effettuazione di una biopsia intraoperatoria estemporanea, onde procedere da subito ad una diagnosi istologica ed evitare inutili interventi di tipo demolitivo.
In tutti i casi la scelta di un trattamento appropriato si rivela fondamentale per evitare la progressione della malattia neoplastica.
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Di carattere più generale sul tema in parola appare un vecchio articolo dal titolo “Pancreatic Lymphoma. Is Surgery Mandatory for Diagnosis or Treatment?” di T.
H. Webb et al, Ann. Surg. January 1989.
Sin dall’epoca della pubblicazione in parola, il problema del trattamento chirurgico nel caso di PPL appariva già di estrema attualità.
Nello studio vengono riportati 9 casi di PPL su 402 indagati di LNH, pari al 2,2
% di tutti i LNH.
I PPL rappresenterebbero, peraltro, circa il 4,9 % di tutti i tumori maligni del pancreas.
La TC di solito evidenzia la presenza di una grossa massa pancreatica, di cm 6, con estensione extrapancreatica e significativo coinvolgimento dei linfonodi retroperitoneali.
La diagnosi istologica veniva effettuata con biopsia con ago sottile, con laparotomia in 4 casi, e con biopsia dei linfonodi in un altro caso.
In 5 pazienti era presente ittero e la chemioterapia era risolutiva nella sua scomparsa.
La remissione clinica completa si verificava in 6 casi su 9, con una mediana di sopravvivenza di 24 mesi.
La conclusione era che la gran parte dei pazienti con PPL poteva essere gestita e trattata con la chemioterapia.
La remissione sia dei sintomi che dei segni di malattia a lungo termine dimostrava il ruolo fondamentale della chemioterapia.
Il ruolo della chirurgia appare marginale e solo ad esclusivi fini diagnostici per la biopsia del tessuto neoplastico e sua tipizzazione.
Si ribadisce ancora che i LNH extranodali interessano in una larga parte dei casi il tratto gastrointestinale.
In caso di PPL i linfonodi coinvolti sono solo quelli intorno al pancreas.
Il ruolo della chirurgia appare controverso solo in presenza di ittero ostruttivo.
Il coinvolgimento del pancreas in caso di malattia di Hodgkin appare invece veramente inusuale.
In caso di LNH il coinvolgimento del pancreas, in modo secondario non appare poi così raro dal momento che su 1269 casi, indagati fra il 1930 e il 1960, ben il 28,9
%, al riscontro autoptico, presentava un’infiltrazione del pancreas.
Clinicamente e radiologicamente il PPL può mimare l’adenocarcinoma del pancreas.
La presenza di una massa pancreatica da tumore maligno può essere collegata ad un linfoma del pancreas solo nel 1,5 – 3 % dei casi.
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In genere le dimensioni dell’adenocarcinoma del pancreas non eccedono, per la massa, cm 6, non eccedendo mai in lesioni di cm 10.
Viceversa le dimensioni di un PPL possono derivare da una grossa massa
“bulky” con dimensioni sicuramente superiori a quelle di un adenocarcinoma, con presenza di un vistoso allargamento della testa del pancreas e un ingrandimento rapido della massa pancreatica.
Facile è peraltro l’estensione consensuale della massa di linfoma del pancreas ai linfonodi retroperitoneali, a livello peripancreatico e periaortico.
Si associa altresì una normalità delle dimensioni dei dotti principali del pancreas alla colangiopancreaatografia retrograda transduodenale, con aspetti solo displastici.
La chirurgia sembra avere un ruolo, con la laparotomia esplorativa, ai fini della biopsia e della successiva diagnosi istologica.
L’agoaspirazione per via percutanea è sicuramente meno invasiva e altrettanto utile a fini diagnostici citologici e istologici, specie se radioguidata.
La TC recita un ruolo essenziale per la diagnosi di una massa pancreatica, senza certezze assolute in senso diagnostico.
Circa il 50 – 60 % dei LNH sono di tipo aggressivo e ad alto grado di malignità.
Nelle 4 serie considerate nello studio la remissione completa si verificava, dopo chemioterapia, nel 66 % dei casi, con una mediana di sopravvivenza di 24 mesi.
La decompressione chirurgica biliare appare fondamentale per la risoluzione rapida dell’ittero e dei sintomi ostruttivi correlati.
In conclusione la grande maggioranza dei pazienti con PPL possono essere gestiti senza un approccio chirurgico.
In definitiva la chirurgia può assolvere un ruolo diagnostico con la biopsia per la diagnosi di PPL quando la biopsia percutanea non si dimostra in grado di fornire la diagnosi.
Che il problema principale del PPL sia la diagnosi lo si arguisce anche da un articolo dal titolo “Clues for Diagnosing Primary Pancreatic Lymphoma” di Z. Li et al, Case Rep Gastroenterol 2012;6:438–445.
Ad ulteriore conferma dell’importanza della diagnosi relativamente al problema dei PPL, nell’articolo si ribadisce che la presenza di una massa del pancreas porta subito a pensare all’esistenza di un adenocarcinoma che è sicuramente la patologia neoplastica più frequente in assoluto.
Il linfoma primitivo è un tumore curabile con la chemioterapia, specie negli stadi più iniziali.
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La diagnosi definitiva è istopatologica.
L’agoaspirazione della massa ecoguidata per via endoscopica, metodica EUS – FNA da buoni risultati diagnostici, è poco invasiva e con rapporto costi benefici molto favorevole.
Malgrado la mancanza di biomarcatori specifici del PPL certi tipi di presentazione clinica possono essere molto suggestivi della presenza di un linfoma del pancreas.
Viene qui descritto il caso di un uomo di 43 anni di età in cui veniva fatta diagnosi di PPL grazie all’effettuazione di una EUS – FNA della massa pancreatica.
In effetti sia gli aspetti clinici che di laboratorio e anche radiologici supportavano la tesi di un PPL molto più che di un adenocarcinoma.
Il caso descritto dimostra che un alto sospetto clinico basato sulla clinica, sui dati di laboratorio e sulle risultanze delle tecniche d’immagine rappresentano aspetti critici per la diagnosi e il trattamento del PPL.
I LNH rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie linfoidi maligne che si possono verificare in qualsiasi età.
In genere sono presenti ingrossamenti dei linfonodi associati a sintomi come la febbre e il calo ponderale.
Frequentemente sono coinvolti organo extralinfonodali o multiple sedi del sistema linfatico.
IL PPL è un linfoma localizzato al pancreas con o senza coinvolgimento dei linfonodi peripancreatici, rappresentando un’entità patologica molto rara.
Rappresenta solo l’1 % di tutti i LNH e lo 0,5 % di tutte le masse del pancreas.
Il coinvolgimento secondario del pancreas nel corso del LNH è molto più frequente con un’incidenza di ben 30 – 40 % di tutte le forme extranodali.
Le forme primitive si distinguono si distinguono per la presenza preponderante di una massa linfoide pancreatica, coinvolgimento dei linfonodi limitato alla regione peripancreatica, assenza di adewnopatie superficiali e / o mediastiniche rilevabili alla radiografia del torace, assenza di coinvolgimento epato – splenico, normale conta dei globuli bianchi.
IL PPL è prevalente nei soggetti di sesso maschile, con un’incidenza del 58 %, e il sottotipo istologico più comune è il linfoma a grandi cellule B.
Raramente sono presenti sintomi B dei linfomi come febbre, calo ponderale o pruriti notturni.
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I sintomi più frequenti sono dati da dispepsie, dolore nausea vomito, flatulenze, presenza di massa addominale e calo ponderale.
La TC dimostra la presenza di una circoscritta, solitaria massa con coinvolgimento più comune della testa del pancreas rispetto alle altre sedi dell’organo.
Il PPL è sicuramente molto più trattabile di un adenocarcinoma anche negli stadi più avanzati con una prognosi nettamente migliore.
Fondamentala appare pertanto la diagnosi citopatologica con tecnica EUS – FNA.
Il trattamento di scelta è la chemioterapia, con uso anche di rituximab associato ai comuni regimi, specie nelle forme più aggressive.
In genere si usa lo schema R – CHOP di chemioterapia.
L’adenocarcinoma del pancreas si presenta nella gran parte dei casi in forma localmente avanzata o metastatica.
Infatti solo il 20 % dei pazienti è candidato alla resezione chirurgica.
Il PPL spesso mima molti aspetti dell’adenocarcinoma del pancreas.
Appare fondamentale in tal caso la diagnosi differenziale per la diversa prognosi e strategia di trattamento.
Nel PPL è meno frequente la presenza di ittero, con possibili elevati livelli di LDH e beta 2 microglobuline.
Il marker CA 19 – 9 appare prevalentemente nella norma.
Livelli di CA 19 – 9 > 200 U /ml sono nettamente suggestivi di di un adenocarcinoma del pancreas con un fattore di predittività pari, in tal caso, al 100
%.
Sfortunatamente solo la metà dei pazienti con adenocarcinoma < cm 2 presentano livelli elevati di CA 19 – 9 e in molti altri casi possono apparire normali malgrado la presenza del tumore.
Comunque un grosso tumore della testa del pancreas in assenza di significativa dilatazione dei dotti pancreatici o di ingrandimento dei linfonodi al di sotto del livello delle vene renali deve far sospettare la presenza di un PPL.
Si associano a tali aspetti la mancanza di infiltrazione intravascolare intorno al pancreas e l’assenza di calcificazione e di necrosi all’interno del pancreas, ciò che suggerisce la presenza di PPL.
A ciò si unisce ulteriormente la mancanza di coinvolgimento epato – splenico, l’assenza di ittero ostruttivo frequente e i valori normali del CA 19 – 9.
La tecnica FNA ha una sensibilità > 80 % e una specificità del 95 %, con un
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tasso di falsi negativi pari al 20 % dei casi.
Fondamentali appaiono quindi la diagnosi citopatologica e istologica corrette per evitare inutili e pericolosi trattamenti demolitivi chirurgici e per la cura medica più efficace.
Da ultimo si segnala un articolo dal titolo “Isolated non Hodgkin’s limphoma of the pancreas: Case report and review of literature” di A. Basu et al, J Cancer Res Ther – December 2007 – Volume 3 – Issue 4, pagg. 236 – 239.
Il PPL è un raro LNH che costituisce circa l’1% di tutte le forme.
Prevale nel sesso maschile ed è di difficile diagnosi.
I sintomi clinici, di laboratorio e radiologici sono aspecifici e difficili da differenziare da quelli dell’adenocarcinoma, molto più frequente.
L’esame istopatologico è fondamentale pèer la diagnosi e il trattamento differente e meno demolitivo del PPL.
Il PPL è estremamente raro rappresentando meno del 1 % di tutti i LNH.
Nel caso descritto si trattava di u uomo di 42 anni con ittero ostruttivo e dolore – distensione addominale, in assenza di epatomegalia.
La bilirubina totale e diretta erano aumentate e anche le transaminasi erano piuttosto elevate.
La TC addome pelvi dimostrava la presenza di una massa di cm 9 x 6,5 x 9,9 circa di diametro, lobulata, con enhancement piuttosto eterogeneo, di tessuto molle in regione preaortica, incassata fra l’arteria celiaca e la mesenterica superiore, con associata compressione della vena cava inferiore.
La massa ostruiva il dotto comune biliare occupando la testa del pancreas, con fegato e milza non coinvolti e di normali dimensioni e forma.
L’esame istologico effettuato con biopsia True – Cut suggeriva la presenza di un LNH con cellule linfoidi diffuse, scarso citoplasma e nuclei chiari.
L’immunoistochimica rivelava la presenza di cellule CD 20 e BCL2 positive, con negatività CD 3, CD 5 e CD 10.
La diagnosi era di linfoma primitivo del pancreas stadio IE.
La chemioterapia con 6 cicli del regime R – CHOP riportava tutti i parametri nella norma e otteneva la remissione clinica della gran parte delle manifestazioni di malattia, salvo la presenza residua di linfonodi ingranditi intorno all’arteria celiaca e mesenterica superiore.
Veniva aggiunta radioterapia locale alle dosi di 45 Gy e alla fine del trattamento di combinazione veniva raggiunta la remissione completa anche radiologica.
Il PPL denota una netta prevalenza per il sesso maschile ed è piuttosto raro nei pazienti anziani.
L’ittero ostruttivo è meno frequente che nei pazienti con adenocarcinoma del
