Depuis les premières publications de B. Fischer en 1968 (1), puis de G. Bonadonna en 1976 (2), la chimiothérapie adjuvante a progressivement conquis sa place dans le traitement du cancer du sein ; les résultats plus ou moins solides du début ont été confortés par la méta-analyse d’Oxford en 1992 (3), qui a montré un gain sur la survie sans récidive et la survie globale, bénéfices améliorés par l’utilisation de pro- duits plus efficaces comme les anthracyclines et tout récemment par les taxanes.
Grâce à des populations incluses dans les essais de plus en plus importantes, le p fatidique est régulièrement atteint et, même si l’avantage est souvent limité (c’est plus évident lorsqu’il est exprimé en bénéfice absolu), la somme de ces avantages successifs devient cliniquement tout à fait nette. Le problème du choix des malades à traiter reste entier tant les consensus sont variables et les populations à l’intérieur de chaque groupe hétérogènes. Dans une optique de prévention, compte tenu du nombre de malades traitées et de la toxicité des produits de chimiothérapie, le rap- port bénéfice-risque prend toute son importance.
Le paléo-adjuvant ou les statistiques au service du clinicien
Les premières études de chimiothérapie adjuvante ont porté sur des populations de malades ayant un mauvais pronostic, quasi exclusivement avec envahissement gan- glionnaire axillaire ; il s’agissait de monochimiothérapies ou de polychimiothéra- pies de type CMF (ce protocole étant décliné en plusieurs variantes) ; en deux décennies environ, il a été établi qu’une polychimiothérapie comportant six cures était un compromis acceptable, donnant les mêmes résultats que douze cures et une meilleure survie sans récidive et globale que des traitements plus courts. La méta- analyse de R. Peto en 1992 (3) a permis de conforter les résultats qui, pris indivi- duellement, n’étaient pas tous convaincants, en affirmant le bénéfice de la chimio- thérapie adjuvante et en précisant qu’aucune catégorie de patientes ne tirait béné- fice de ce traitement ; les résultats étaient cependant meilleurs chez les patientes plus
Quels sont les nouveaux standards ?
J. Bonneterre
jeunes (moins de 50 ans). La diminution du risque de récidive ou de décès a stimulé la réalisation d’études avec de « nouveaux » produits pour « challenger » le CMF.
L’adjuvant classique : l’ère des anthracyclines
Il a fallu plusieurs années d’utilisation des anthracyclines en phase métastatique pour que soient débutées les études en adjuvant. Les protocoles avec anthracyclines ont été comparés avec des chimiothérapies de type CMF ; c’est ainsi que quatre cycles associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC) ont été trouvés aussi effi- caces que six CMF (4, 5) et que six cures de l’association epirubicine, cyclophospha- mide, fluoro-uracile (FEC) donnaient des résultats comparables ou supérieurs à six CMF. Là encore, la méta-analyse est venue au secours des cliniciens, montrant un avantage des protocoles comportant des anthracyclines du même ordre que celui du CMF par rapport à l’absence de traitement adjuvant (2005). Les protocoles compor- tant des anthracyclines sont devenus les traitements de référence, AC, FEC ou FAC.
Si un effet dose n’a jamais pu être démontré avec la doxorubicine (ceci a été confirmé dans l’essai récent CALGB 9344 (11) comparant trois doses de doxorubi- cine), des études menées dans le cancer du sein métastatique ont montré qu’une posologie d’epirubicine supérieure ou égale à 90 mg/m2donnait de meilleurs résul- tats qu’une posologie plus faible. Deux études ont testé une dose plus forte d’epiru- bicine ; la première étude, canadienne, a comparé le CMF « classique » avec le cyclo- phosphamide administré per os à un FEC administré à J1 et J8 à la posologie de 60 mg/m2/jour (6) ; la survie sans récidive et la survie globale sont plus longues chez les patientes ayant reçu le FEC, le bénéfice persistant à dix ans. La deuxième étude compare FEC 50 à FEC 100, la seule différence entre les deux protocoles étant la posologie d’epirubicine. Dans cette étude également, l’avantage du FEC 100 perdure jusqu’à dix ans (8) avec une toxicité à long terme, en particulier cardiaque, satisfai- sante (7). À la suite des premières publications, le FEC 120 et le FEC 100 ont fait partie des protocoles de référence.
La chimiothérapie adjuvante moderne : les taxanes
Après la démonstration de l’efficacité des taxanes dans le cancer du sein métasta- tique qui faisait de cette classe un traitement majeur à côté des anthracyclines, il était logique de les inclure dans des protocoles d’étude en adjuvant. Toutes les études pour lesquelles on dispose de résultats solides, mais pas tous publiés, ont porté sur des tumeurs N+.
M. D. Anderson
Buzar (10) a conduit une étude comparant chez 354 malades quatre cycles de pacli- taxel à la posologie de 250 mg/m2en vingt-quatre heures, suivis de quatre cures de FAC à huit cures de FAC. Il faut noter que 174 malades ont été traitées en pré-opé- ratoire et que les résultats ont été combinés. L’avantage sur la survie sans récidive du
bras avec paclitaxel n’atteint pas la signification statistique (p = 0,09) ; aucun résultat de survie n’est présenté (10).
Étude CALGB 9344 (11)
Les patientes étaient randomisées une première fois entre trois doses de doxorubi- cine (60, 75 et 90 mg/m2) et une deuxième fois après les quatre cures de AC entre l’arrêt du traitement et la poursuite de quatre cures de Taxol® à 175 mg/m2admi- nistré en trois heures ; les patientes dont les tumeurs étaient hormono-sensibles recevaient après la chimiothérapie une hormonothérapie par le tamoxifène 20 mg pendant cinq ans. Aucune différence n’a été constatée entre les différentes doses de doxorubicine ; en revanche, la survie sans récidive (p = 0,001) et la survie globale (p = 0,001) sont plus longues chez les patientes recevant du Taxol®. S’il est incon- testable que le bras avec Taxol® est meilleur, il n’est pas possible de savoir si c’est dû au Taxol® (utilisé de façon sub-optimale puisqu’on sait que l’administration hebdo- madaire est meilleure) ou à la durée de traitement plus longue ou au bras témoin qui est reconnu également comme sub-optimal.
Étude NSABP B 28 (12)
Les patientes étaient randomisées après quatre cures selon le protocole AC entre l’arrêt thérapeutique ou quatre cures de Taxol® à la posologie de 225 mg/m2admi- nistré en trois heures. Toutes les malades de plus de 50 ans et les malades de moins de 50 ans avec une tumeur hormono-sensible recevaient du tamoxifène débuté en même temps que la chimiothérapie. Pendant les trois premières années, aucune dif- férence n’est observée entre les deux bras de traitement. Avec un recul de cinq ans, il existe une différence significative en faveur du bras Taxol® sur la survie sans réci- dive (p = 0,008), mais pas sur la survie globale. La différence de résultats entre ces deux études est difficile à interpréter : les populations paraissent comparables ; en revanche, les modalités d’administration de la chimiothérapie et de l’hormonothé- rapie, ainsi que les indications de l’hormonothérapie, sont différentes.
Étude BCIRG 01 (13)
Les patientes étaient randomisées entre six cures de FAC et six cures de TAC ; le taxotère à la posologie de 75 mg/m2étant administré à la place du fluoro-uracile ; les posologies de cyclophosphamide et de doxorubicine étaient les mêmes. Le tamoxifène était donné aux patientes ayant une tumeur hormono-sensible, le trai- tement débutant après la chimiothérapie. Un bénéfice sur la survie sans récidive (p = 0,001) et la survie globale (p = 0,008) est observé. Quand les patientes sont divisées en deux groupes en fonction de l’importance de l’envahissement ganglion- naire, la différence n’est significative que chez celles qui ont 1 à 3 ganglions envahis.
Groupe US Oncology
Jones (14) a présenté des résultats très préliminaires portant sur 1 015 malades de mauvais pronostic randomisées entre quatre AC et quatre cures associant le docé-
taxel à la posologie de 75 mg/m2et le cyclophosphamide à 600 mg/m2. A quarante- trois mois, aucune différence n’est observée sur la survie sans récidive et la survie globale (14).
Étude PACS01 (15)
Les patientes ayant un envahissement ganglionnaire axillaire étaient randomisées entre six cures de FEC 100 et trois cures de FEC 100, suivies de trois cures de Taxotère à la posologie de 100 mg/m2. Les patientes ayant une tumeur hormono- sensible recevaient du tamoxifène débuté après la fin de la chimiothérapie et pour une durée de cinq ans. 1 999 patientes ont été randomisées ; les caractéristiques des patientes étaient comparables ; à noter cependant que davantage de malades dans le bras six cures de FEC 100 avaient une tumeur RE-RP-. Après un recul de cinq ans, la durée de la survie sans récidive est plus longue chez les malades du bras 3 cures de FEC 100-3 cures de taxotère (p = 0,01), de même que la survie globale (p = 0,02).
Dans les analyses de sous-groupes sur des facteurs stratifiés a priori, il est surpre- nant de constater que le bénéfice sur la survie sans récidive n’est constaté que chez les malades de plus de 50 ans ; la différence n’est pas statistiquement significative chez les malades ayant plus de trois ganglions envahis, mais la tendance est la même.
De façon tout à fait inattendue également, aucune différence n’est observée chez les malades ayant reçu du tamoxifène. Il faut noter que la prise de tamoxifène n’était pas un facteur de stratification. Les effets secondaires sont ceux qui étaient attendus avec le FEC 100 d’une part, le taxotère d’autre part. En divisant par deux la dose totale d’epirubicine, il n’est pas surprenant d’observer moins de toxicité cardiaque et de leucémies.
D. Loesh
En 2004, Loesh (16) a présenté les résultats préliminaires à cinq ans d’une étude comparant chez 1 830 malades à haut risque quatre cures de AC (60/600), suivies de quatre injections hebdomadaires de paclitaxel à la posologie de 175 mg/m2en trois heures toutes les trois semaines, à quatre injections de doxorubicine-paclitaxel (50/200), suivies par douze injections hebdomadaires de 80 mg/m2de paclitaxel. A trois ans, le bras recevant le paclitaxel en hebdomadaire a une survie sans récidive (p = 0,05) et une survie globale (p = 0,005) plus longue. S’il n’est pas surprenant que les résultats soient meilleurs chez les patientes recevant du paclitaxel hebdomadaire, l’interprétation des résultats est gênée par le fait que le nombre de variables entre les deux bras est important : posologies de doxorubicine et de paclitaxel données toutes les trois semaines, différence dans le traitement initial et dans la durée totale du trai- tement adjuvant.
Plusieurs autres études sont en cours, aussi bien avec le paclitaxel qu’avec le docétaxel. Au moins trois d’entre elles avec le docétaxel sont fermées aux inclusions ; dans les années à venir, des informations portant sur plusieurs dizaines de milliers de patientes seront disponibles.
Discussion
Il est maintenant admis par la majorité des cliniciens que les protocoles de type CMF n’ont plus que des indications tout à fait exceptionnelles et que les traitements adjuvants doivent comporter des anthracyclines, soit doxorubicine à la posologie de 60 mg/m2, soit epirubicine à la posologie de 100 mg/m2. La discussion peut donc se focaliser sur l’usage des taxanes.
Les études dont nous disposons souffrent actuellement d’insuffisances qui gênent l’interprétation des résultats :
– la durée des traitements varie entre les deux bras dans plusieurs études (CALGB 9344, NSABP 28, étude de Loesh) ; il est donc difficile de savoir si la différence observée est due à l’introduction des taxanes ou à un allongement de la durée du traitement. Ces études peuvent remettre en question la durée optimale du traite- ment adjuvant. Faut-il passer à l’équivalent de huit cures ? De plus, si avec nos standards thérapeutiques européens on n’a aucune peine à concevoir que huit cures sont mieux que quatre cures, rien ne nous permet de dire que huit cures sont supérieures à six. Le problème du nombre de cycles est renforcé par l’utilisa- tion fréquente, à la suite des résultats en néo-adjuvant du NSABP B 27 et de l’étude d’Aberdeen de huit cures (quatre avec anthracyclines et quatre avec taxo- tère). Est-il raisonnable de ne pas utiliser les mêmes protocoles en adjuvant et en néo-adjuvant ?
– les bras témoins (en particulier quatre AC) sont sub-optimaux dans la plupart des études ;
– les posologies et les modalités d’administration d’un même produit, en particu- lier le paclitaxel, sont variables d’une étude à l’autre et même au sein d’une même étude ;
– les modalités de prescription de l’hormonothérapie sont variables entre les diffé- rentes études, qu’il s’agisse des indications ou du moment de début du traitement hormonal ;
– enfin, les résultats de sous-groupes dans l’étude PACS01 laissent perplexes ; com- ment interpréter que le bénéfice de l’association FEC 100-taxotère ne soit percep- tible que chez les femmes de plus de 50 ans, ce qui va à l’encontre des données classiques, et que ce même bénéfice disparaisse également chez les femmes ayant reçu du tamoxifène après la chimiothérapie ? Dans cette étude, il existe un désé- quilibre dans la fréquence des tumeurs hormono-sensibles entre les deux bras de traitement (plus fréquentes dans le bras FEC 100 puis taxotère).
Quoi qu’il en soit, pratiquement tous les résultats vont dans le même sens, objecti- vant un bénéfice de l’adjonction de taxanes à un protocole à base d’anthracycline ; le contraire aurait été surprenant dans la mesure où taxanes et anthracyclines constituent les deux familles de drogues majeures dans le traitement du cancer du sein. Reste le problème des modalités optimales de leur utilisation, posologie et rythme d’administration pour le paclitaxel (il est maintenant admis que l’utilisation hebdomadaire est la meilleure), association simultanée ou successive pour le docé- taxel ; l’étude PACS01 apporte un élément important montrant un rapport béné- fice-risque favorable avec une utilisation successive, un autre argument viendra des
résultats de l’étude BCIRG 005 qui compare de façon frontale le TAC à la séquence quatre cures de AC suivie de quatre cures de taxotère, avec la réserve d’un nombre de cures différent entre les deux bras.
Même s’il manque quelques éléments pour vérifier si certains sous- groupes de malades pourraient ne pas bénéficier de l’association, on voit mal comment l’asso- ciation, plutôt séquentielle pour des problèmes de tolérance, ne deviendrait pas à court terme la référence, pour les malades N+, puisque les études publiées concer- nent cette population. Mais quelle serait la logique de ne pas proposer un traitement optimal aux patientes N- considérées comme ayant un mauvais pronostic sur des facteurs autres que l’envahissement ganglionnaire ? Il est intéressant de noter que, dans le PACS 01 et plus encore dans le BCIRG 01, le bénéfice de l’association appa- raît d’abord chez les malades ayant de un à trois ganglions envahis (donc avec un pronostic proche des N- avec taille tumorale importante ou grade III, par exemple).
Peut-on faire mieux et si oui comment ? Les résultats obtenus dans les dernières études sont très bons ; le taux de survie à cinq ans des patientes N+ traitées par trois FEC 100, suivis de trois cures de taxotère sont de 90 % et il sera très difficile de les améliorer.
Plusieurs pistes existent :
– la dose-intensité : à notre connaissance, les résultats d’une étude comportant anthracyclines et taxanes ont été publiés (CALGB 9741-Citron 2002) ; cet essai posait deux questions, celle du séquentiel versus concomitant d’une part, celle de la dose-intensité d’autre part. Aucune différence n’a été observée entre le conco- mitant et le séquentiel ; en revanche, une différence significative a été constatée en faveur de la dose dense à la fois sur la survie sans récidive et sur la survie globale ; le PACS 01 en dose dense pourrait répondre à cette question ;
– l’utilisation, en plus, d’autre produits, selon des modalités à définir : la capecita- bine est sans doute le meilleur choix et des études sont en cours ;
– bien sûr, les thérapeutiques ciblées : à court terme, on peut s’attendre à l’adjonc- tion dans les protocoles, chez les patientes sur-exprimant HER2, de l’Herceptin®, mais il faut attendre les résultats des études cliniques, certaines étant fermées aux inclusions. L’Herceptin® posera le problème du maintien des anthracyclines dans les protocoles d’adjuvant compte tenu de la potentialisation de la toxicité car- diaque.
Conclusion
En 2005, le protocole de chimiothérapie adjuvante standard, au moins pour les patientes N+, va très probablement devenir une association anthracyclines-taxanes, et notre préférence ira sans doute à leur utilisation séquentielle de type FEC 100, puis docétaxel. Il n’y a pas d’argument actuellement pour passer à huit cures, sauf par analogie avec une habitude prise en néo-adjuvant à la suite des publications du NSABP B27 et de l’étude d’Aberdeen. Il ne nous paraîtrait pas aberrant de généra- liser l’utilisation de ce type de protocole aux patientes relevant d’une chimiothé- rapie adjuvante en raison de facteurs de mauvais pronostic différents de l’envahis- sement ganglionnaire.
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