Conclusioni
5. CONCLUSIONI
Lo scopo del nostro studio era quello di approfondire le conoscenze relative al fenotipo associato a mutazioni nel gene PCDH19 e se possibile di ampliarne il relativo spettro fisiopatologico.
L’osservazione dei soggetti risultati positivi alla ricerca di mutazione e la raccolta dei dati clinici ci hanno permesso di allargare lo spettro fenotipico sottolineando che il gene PCDH19 non deve solo essere analizzato nei soggetti negativi per il gene SCN1A e cioè con fenotipo Dravet-like ma anche in soggetti con fenotipo più lieve.
Le caratteristiche che accomunavano la maggior parte dei pazienti mutati erano la presenza di crisi epilettiche di tipo focale con insorgenza precoce, in media entro l’anno di vita; generalmente i bambini mostravano dei comportamenti che assomigliavano ad assenze, ma che da un punto di vista elettroencefalografico non lo erano. I tracciati EEG della maggior parte pazienti con mutazioni nel gene PCDH19 erano tra loro paragonabili in quanto mostravano caratteristiche morfologiche a supporto del sospetto diagnostico. I bambini inoltre tipicamente esprimevano paura al momento della crisi epilettica. Infine, nonostante l’analisi delle risonanze magnetiche non evidenziasse alterazioni della struttura corticale, una caratteristica osservata in alcuni pazienti era la microcefalia.
Quello che il nostro gruppo si propone di fare è ampliare lo studio di ricerca di CNVs, estendendo l’analisi agli altri pazienti risultati negativi al sequenziamento diretto di PCDH19.
Inoltre dovranno essere pianificati saggi molecolari quantitativi per lo studio dei mosaicismi somatici utilizzando sonde allele-specifiche.
Infine, vista l’interessante differenza fenotipica riscontrata in due gemelle monocoriali con identico genotipo e quindi identica mutazione frameshift, quello che ci proponiamo è di indagare le eventuali differenze di espressione quantitativa dei due alleli
Conclusioni
mutato e wild-type nelle due sorelle, presupponendo che cause epigenetiche possano essere alla base della differenza fenotipica. Una scoperta del genere potrebbe spiegare almeno in parte il carattere pleiotropico di PCDH19.
Nei pazienti con mutazioni di PCDH19, in cui la variabilità fenotipica e l’eterogeneità prognostica è notevole, la diagnosi genetica è più che mai importante sia ai fini del trattamento clinico e farmacologico dell’epilessia nel paziente, sia ai fini della consulenza genetica a genitori e familiari.
Lo spettro di fenotipi associati al gene PCDH19 è sicuramente più ampio di quello conosciuto, ma la conoscenza di ulteriori casi di pazienti con mutazione nel gene in questione aiuteranno a capire meglio la correlazione fenotipo-genotipo per definire un profilo fenotipico ancora più specifico associato al gene PCDH19.
