Etica e ricerca

(1)

Etica e ricerca

Francesca Ingravallo

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche-DIMEC Università di Bologna francesca.ingravallo@unibo.it

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•  Breve introduzione

•  Etica dei 4 principi

•  Problemi etici delle sperimentazioni sui soggetti umani

–  Problemi generali –  Problemi dei RCT

•  Comitati etici

•  Qualità, quantità, modalità dell’informazione

(3)

Etica e sperimentazione

Dalla pianificazione dello studio

alla pubblicazione dei risultati

(4)

Codice deontologico dell’infermiere (2009)

Art. 12

L’infermiere riconosce il valore della ricerca, della

sperimentazione clinica e assistenziale per l’evoluzione delle conoscenze e per i benefici dell’assistito

(5)

Codice deontologico dell’infermiere (2009)

Articolo 16

L'infermiere si attiva per l'analisi dei dilemmi etici vissuti nell'operatività quotidiana e promuove il ricorso alla

consulenza etica, anche al fine di contribuire all’approfondimento della riflessione bioetica.

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Etica: “giustificazione razionale delle valutazioni morali”

Tentativo di fornire le ragioni per cui esprimiamo una certa valutazione e quindi propendiamo per una certa condotta

(7)

Morale: costellazione di valori, generalmente trasmessi da una tradizione, che attraggono e guidano la condotta di individui, gruppi o istituzioni, ispirandone le

consuetudini e le norme di condotta

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Morale: costellazione di valori, generalmente trasmessi da una tradizione, che attraggono e guidano la condotta di individui, gruppi o istituzioni, ispirandone le

consuetudini e le norme di condotta

Moralità: grado di conformità della condotta individuale o sociale ai valori e alle norme morali

(9)

Deontologia (discorso o scienza dei doveri)

Insieme delle regole di autodisciplina predeterminate dalla professione e vincolanti per gli esercenti tale professione, i quali a tali regole devono adeguare la loro condotta

professionale

Si tratta di un insieme di regole tradizionali che indicano come comportarsi in qualità di membri di un corpo sociale

determinato e il senso di queste regole è provvedere alla

“convenienza o utilità di tale corpo sociale, perché possa meglio conseguire il fine che si propone” (Spinsanti, 1987)

(10)

Legge, deontologia, etica: differenze

La violazione delle norme giuridiche determina sanzioni (civili e/o penali a seconda della norma violata)

La violazione delle norme deontologiche determina sanzioni disciplinari

Codice Deontologico dell’infermiere (2009)-Disposizioni finali “Le norme deontologiche contenute nel presente Codice sono

vincolanti; la loro inosservanza è sanzionata dal Collegio professionale”.

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Legge, deontologia, etica: differenze

La violazione delle norme giuridiche determina sanzioni (civili e/o penali a seconda della norma violata)

La violazione delle norme deontologiche determina sanzioni disciplinari

Codice Deontologico dell’infermiere (2009)-Disposizioni finali “Le norme deontologiche contenute nel presente Codice sono

vincolanti; la loro inosservanza è sanzionata dal Collegio professionale”.

Le norme etiche e morali non prevedono sanzioni “ma parlano solo alla coscienza dell’uomo”

(12)

Possibili divergenze: il caso dell’eutanasia

- Codice penale (art. 579-Omicidio del consenziente):

“Chiunque cagiona la morte di un uomo, col consenso di lui è punito con la reclusione da sei a quindici…”

- Codice deontologico dell’infermiere (Articolo 38):

“L'infermiere non attua e non partecipa a interventi finalizzati a provocare la morte, anche se la richiesta proviene dall'assistito.”

- Etica: alcuni eticisti ritengono l’eutanasia eticamente lecita

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Bioetica Etica applicata alla biomedicina

Si occupa dei problemi etici o morali posti dalle nuove alternative che lo sviluppo scientifico e

tecnologico ha fatto sorgere per quanto riguarda i processi della vita in genere, da quella vegetale a quella animale, a quella umana

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Bioetica

È una parte dell’etica pratica (o applicata), che tenta di ricavare dalle teorie generali le implicazioni su forme specifiche di condotta e di giudizio morali

la bioetica comprende diverse aree, tra le quali:

1. etica ambientale 2. etica animale

3. etica biomedica: etica clinica ed etica della ricerca biomedica

(15)

Secondo Reich tre sono state le aree che hanno contribuito alla formazione della bioetica negli Stati Uniti:

La sperimentazione sui soggetti umani

L’uso sociale della medicina (rapporto diritto dei singoli/bene comune)

L’impiego dell’alta tecnologia nella pratica medica

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La sperimentazione sui soggetti umani

(17)

Fra il 1956 ed il 1970 vennero infettati 700-800 bambini per verificare l’efficacia della profilassi contro l’epatite.

La scuola verrà chiusa nel 1987, ospitava fino a seimila bambini.

(18)

1964, Jewish Chronic Disease Hospital di NY

(19)

A loro insaputa, a 22 anziani vennero iniettate cellule tumorali a fini sperimentali

(20)

Dal 1932 al 1972, 600 mezzadri e braccianti neri (399 affetti da sifilide e 201 «controlli») vennero sottoposti a Tuskegee (Alabama) a uno studio dell’U.S. Public Health Service per determinare la storia naturale della sifilide

(21)

I partecipanti non vennero mai informati di essere affetti da sifilide e di far parte di uno studio e non

vennero curati neanche dopo il 1947, quando ormai la malattia veniva trattata con penicillina

(22)

Il 26 luglio 1972 il New York Times rivela lo scandalo:

28 uomini erano morti direttamente di sifilide e 100 per complicazioni associate alla malattia.

40 mogli erano state infettate e 19 bambini erano nati affetti da sifilide congenita.

Nel 1997, il presidente degli Stati Uniti, Bill Clinton, chiese ufficialmente scusa a tutta la nazione per l'accaduto.

(23)

President Bill Clinton’s national apology for the unethical government study

(24)

L’uso sociale della medicina

•  1962: John Meyers viene scelto da un comitato composto da una casalinga, un banchiere, un avvocato, un ministro del culto, un funzionario statale, un organizzatore

sindacale, un chirurgo per essere sottoposto alla prima emodialisi.

•  Criteri di valutazione: età, sesso, stato civile, posizione sociale, eventuale numero di dipendenti, rendita, capitale, stabilità emotiva, istruzione, occupazione, numero di

contributi sociali versati, potenzialità future, referenze Il comitato venne definito da una giornalista

“The God Committee”

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L’impiego dell’alta tecnologia nella pratica medica

Il 3 dicembre 1967 C. Barnard esegue il primo trapianto di cuore a Cape Town, Sud Africa (sopravvivenza 18 giorni, espianto a cuore battente)

–  1968: definizione di morte cerebrale da parte del Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School

–  1978: nascita di Louise Brown a seguito di FIVET

–  1997: nascita della pecora Dolly…

(26)

Altre “ragioni” della bioetica Tramonto del paternalismo in medicina

Affermazione di una società pluralistica

(27)

(28)

Teorie etiche

(29)

Teorie etiche

(30)

Teorie etiche

(31)

–  Problemi generali: misconception, monori, soggetti incapaci, altre categorie vulnerabili, questioni di

genere

–  Problemi degli RCT

–  Problemi degli studi osservazionali

•  Consenso informato

•  Prospettive future

(32)

Principialismo: approccio dei quattro principi

James F. Childress

Tom L. Beauchamp

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Teoria basata su principi “prima facie”

(autonomia/beneficenza/non maleficenza/giustizia)

che configurano un obbligo da osservare a meno che, in determinate circostanze, tale obbligo non entri in conflitto con un altro di forza maggiore o uguale

Questi principi derivano dai giudizi ponderati presenti nella morale comune (cioè dalla morale condivisa dai membri di una società) e nella tradizione medica e devono essere specificati e bilanciati

(34)

Ø Specificazione: processo volto a ridurre

l’indeterminatezza delle norme astratte fornendo ad esse il contenuto necessario perché diventino le regole-guida dell’agire morale in situazioni specifiche

Ø Bilanciamento: processo volto ad attribuire ai vari principi il loro peso relativo in quella situazione particolare e, in base al peso assunto, decidere quale condotta tenere

(35)

Quattro principi

1. Rispetto dell’autonomia: norma che stabilisce il rispetto per le capacità decisionali degli individui autonomi

2. Non maleficenza: norma che stabilisce di evitare di causare danno

3. Beneficenza: gruppo di norme che stabiliscono di

produrre beneficio e di bilanciare i benefici rispetto ai rischi ed ai costi

4. Giustizia: gruppo di norme che stabiliscono di distribuire equamente benefici, rischi e costi

(36)

Autonomia

Presupposto: intima padronanza di sé, libera sia da influenze di controllo, sia da limitazioni individuali, quali

un’inadeguata comprensione, che impediscono autentiche scelte

Condizioni fondamentali:

-  libertà: indipendenza da influenze di controllo -  proprietà di essere agente: capacità di azione

intenzionale

Rispettare l’autonomia:

- trattare le persone in modo da renderle capaci di agire autonomamente

- le azioni autonome non dovrebbero essere sottoposte a vincoli di controllo altrui

(37)

Autonomia

Regole morali (specificazioni) -  Dì la verità

-  Rispetta la privacy degli altri

-  Tutela le informazioni confidenziali

-  Ottieni il consenso per gli interventi sui pazienti -  Quando ti viene richiesto, aiuta gli altri a prendere

decisioni importanti

(38)

Non maleficenza

Obbligo di non arrecare danno e di non far correre rischi di danno

Nel caso di imposizione di rischi, il principio di non maleficenza è specificato nello standard di dovuta attenzione, che può venir soddisfatto soltanto se gli obiettivi perseguiti

giustificano i rischi che devono essere imposti per raggiungere gli obiettivi

Intenzionale, o dovuta a disattenzione, imposizione di rischi irragionevoli=negligenza

(39)

Non maleficenza

Regole morali (specificazioni) -  Non uccidere

-  Non procurare dolore o sofferenza agli altri -  Non mettere gli altri in uno stato di incapacità -  Non recare offesa agli altri

-  Non privare gli altri di ciò che è bene nella vita

(40)

Beneficenza

Obbligo di aiutare gli altri a soddisfare i loro principali e legittimi interessi

Ø  Principio di beneficenza positiva: apporto di benefici Ø  Principio di utilità: bilancio dei benefici e degli effetti

controproducenti (principio di proporzionalità)

(41)

Beneficenza

Regole morali (specificazioni del principio di beneficenza positiva)

-  Tutela e difendi i diritti degli altri -  Previeni il danno ad altri

-  Elimina le condizioni che arrecheranno danno agli altri -  Aiuta le persone disabili

-  Soccorri le persone in pericolo

(42)

Giustizia

Esige che si valutino le ricadute e le conseguenze sociali delle decisioni prese nell’interesse del paziente

Principio di giustizia formale: gli eguali devono essere trattati nello stesso modo e gli ineguali devono essere trattati in modo diverso

Principi materiali di giustizia: individuano le proprietà sostanziali cui riferirsi per la distribuzione (es.

caratteristiche materiali per avere un uguale trattamento;

bisogni fondamentali)

(43)

Giustizia

Principi materiali di giustizia distributiva:

-  A ciascuno un’eguale quota

-  A ciascuno secondo il suo bisogno -  A ciascuno secondo l’impegno

-  A ciascuno secondo il contributo -  A ciascuno secondo il merito

-  A ciascuno secondo gli scambi di libero mercato Necessità di ulteriori specificazioni!

(44)

(45)

–  Problemi dei RCT

•  Qualità, quantità, modalità dell’informazione

•  Prospettive future

Rapporti ISTISAN 09/30

I trial clinici si sviluppano in diverse fasi, riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1. Fasi dei trial clinici

Fase Partecipanti Obiettivo Commento

Fase I Numero limitato (20- 80) di partecipanti, di solito volontari sani, in alcuni casi pazienti in fase avanzata di malattia

Valutare la sicurezza, identificare effetti collaterali, determinare un dosaggio sicuro, imparare come l’agente è assorbito ed eliminato dal corpo (farmacocinetica/dinamica)

Spesso è il primo test sugli esseri umani

Fase II Numero più ampio (centinaia) di pazienti con le condizioni in esame

Valutare ulteriormente la sicurezza e determinare se gli effetti dell’agente sugli esseri umani sono quelli attesi (attività)

A volte trial randomizzati e controllati Fase III Numero ancora più

ampio (migliaia) di persone con la condizione in esame

Valutare l’efficacia di un agente, monitorare effetti collaterali, confrontare il nuovo trattamento con quelli già in uso, e raccogliere altre informazioni per determinare se l’agente debba essere approvato e messo in commercio

Di solito trial randomizzati e controllati

Fase IV (post marketing)

Popolazioni Raccogliere ulteriori informazioni sui rischi,

benefici, e utilizzi dell’agente già in commercio per periodi più lunghi di tempo

1.3. Considerazioni di etica sui trial clinici

I trial clinici servono a identificare i trattamenti più sicuri ed efficaci nella cura delle malattie per dare ai medici indicazioni pratiche da adottare nella loro attività.

Un problema di etica fondamentale nella conduzione dei trial clinici è il rischio che le persone che vi partecipano siano soltanto un mezzo per sviluppare conoscenze che serviranno nella cura di altri malati.

Sebbene i partecipanti possano beneficiare dei risultati di una ricerca, essi non traggono necessariamente un beneficio diretto dalla partecipazione. Il principio del rispetto per le persone richiede che gli individui siano trattati come fine e non usati come mezzi (1).

Ogni sperimentazione dunque solleva problemi di etica. Alcuni interrogativi sono comuni a tutte le sperimentazioni, mentre altri variano a seconda del tipo di ricerca. Tra gli interrogativi ricorrenti vi sono, ad esempio:

A quale livello di rischio è lecito esporre un soggetto partecipante ad una sperimentazione?

Quali tutele si devono adottare quando vengono reclutati gruppi vulnerabili?

Come si deve confrontare un potenziale beneficio sociale che può derivare da una sperimentazione, in termini di conoscenza, rispetto ai danni o ai disagi che possono subire i soggetti che partecipano alla sperimentazione?

Quali informazioni devono essere indicate nei documenti per il consenso informato?

I codici e le dichiarazioni di etica aiutano a stabilire quando e come sia possibile condurre una ricerca con esseri umani. Il Codice di Norimberga (2), la Dichiarazione di Helsinki (3), il Belmont Report (4), gli altri codici e dichiarazioni di istituzioni nazionali e internazionali, le normative offrono un riferimento importante agli sperimentatori per agire nel rispetto dei diritti dei partecipanti e nella tutela del loro benessere (5). Per la maggior parte questi codici sono stati

2

(46)

Non esiste solo la sperimentazione farmacologica!

(47)

Presupposti di eticità

La ricerca clinica dovrebbe soddisfare diversi criteri (Emanuel et al., 2000):

1) Valore: la ricerca clinica deve essere valida, nel senso che deve valutare un intervento diagnostico o terapeutico che potrà portare a miglioramenti nella salute o nel benessere delle persone;

2) Validità scientifica: la ricerca deve essere condotta secondo criteri metodologici rigorosi (obiettivo chiaro; disegno adeguato, potenza sufficiente; l’analisi accurata; fattibilità);

3) Equa selezione dei soggetti: i criteri di inclusione e di

esclusione di uno studio devono dipendere dagli obiettivi scientifici dello studio e non da altri fattori, come il privilegio o elementi non collegati agli obiettivi della ricerca;

(48)

Presupposti di eticità

4) Rapporto favorevole tra rischi e benefici: i rischi per i partecipanti sono resi minimi, i potenziali benefici sono resi massimi, e i potenziali benefici per i soggetti e la società sono proporzionali ai rischi o li superano;

5) Revisione indipendente da parte di un comitato etico;

6) Consenso informato;

7) Rispetto per i partecipanti attuali o potenziali: confidenzialità dei dati; diritto di ritirarsi dallo studio; aggiornamento sulle nuove

informazioni disponibili; monitoraggio degli eventi avversi

(49)

Questioni generali

Consenso informato: sempre necessario e sufficiente?

Misconception

Coinvolgimento di minori, incapaci e altre categorie vulnerabili Sperimentazioni cliniche in urgenza

(50)

Consenso informato: sempre necessario e sufficiente?

(51)

Misconception

Therapeutic misconception (Appelbaum et al., 1987)

«…subjects systematically misinterpret the risk/benefit ratio of partecipating in research because they fail to understand the underlying scientific methoology»

National bioethics Advisory Commission (2001): Convinzione che l’obiettivo primario di un trial clinico sia il beneficio del singolo paziente piuttosto che la raccolta di informazioni necessarie alla conoscenza scientifica

(52)

Misconception

•  Distinzione tra partecipare a una sperimentazione e essere trattati nell’ambito della normale pratica

clinica

•  Livello di personalizzazione del trattamento

•  Probabilità dei benefici

•  Finalità della sperimentazione

(53)

(54)

Minori e incapaci

(55)

Minori e incapaci

Se non in grado di dare personalmente il loro consenso,

possono essere arruolati solo in studi che prevedano per loro un beneficio diretto (c.d. studi terapeutici)

a meno che lo studio non riguardi un trattamento destinato alla patologia dalla quale sono affetti e:

-  non sia effettuabile su soggetti capaci

-  i rischi prevedibili siano modesti (rischio minimo)

-  l’impatto negativo sul benessere sia ridotto al minimo e sia modesto

-  lo studio sia stato approvato dal CE

Sempre con il consenso dei rappresentanti legali

(56)

Sperimentazioni che coinvolgono minori

È giusto coinvolgere i minori nelle sperimentazioni?

Non è giusto?

Perché?

(57)

In Europa il 60% dei farmaci proviene, per dosaggi e formulazioni, da sperimentazioni fatte sugli adulti.

La semplice riduzione del dosaggio, non significa

automaticamente che siano indicati per le età pediatriche, anche perché le età pediatriche sono caratterizzate da una

continua evoluzione di organi e funzioni, con variazioni significative delle modalità con cui il farmaco entra

nell’organismo.

(58)

Farmaci sottoposti a restrizione a seguito di eventi avversi insorti in età pediatrica (Modificato da Felisi e Ceci, 2001) Principio Attivo Effetto indesiderato Osservazioni Provvedimento Assunto Studi pediatrici

disponibili LAMOTRIGINA Reazioni cutanee gravi Adulti: 1/1000 Bambini:

1/100 Modifica del dosaggio Nessuno

CISAPRIDE Allungamento tratto QT Almeno 8 decessi negli

USA Sospensione AIC Nessuno

TIORIDAZINA Aritmie a rischio per la vita Dimostrato rischio/beneficio sfavorevole

Limitazione dell'indicazione

alla schizofrenia nell'adulto Nessuno

VIGABATRINA Difetto del campo visivo irreversibile

1/3 dei pazienti epilettici pediatrici

Riduzione della dose e consulto oftalmogico prima

del trattamento

Negli studi registrativi tale

effetto non è stato rilevato

(59)

Ø Dal 1999, la FDA «Pediatric Rule», esige studi sui bambini per qualsiasi nuovo farmaco che si prevede possa essere usato nei bambini stessi

Ø Linee guida per la Sperimentazione Clinica dei Farmaci in Età Pediatrica (Conferenza Stato Regioni, 2004)

(60)

Due punti importanti:

-  il rischio di «coercizione» anche non intenzionale da parte di sperimentatore e/o genitori

- la valutazione del rischio deve essere particolarmente attenta

(61)

Le linee guida Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)-Linea guida 14: Sperimentazione sui minori

Prima di intraprendere la ricerca che coinvolge i bambini, il ricercatore deve garantire che:

•  la ricerca non potrebbe ugualmente essere effettuata con gli adulti;

•  lo scopo della ricerca è quello di ottenere conoscenze utili per i bisogni di salute dei bambini;

•  un genitore o rappresentante legale di ogni bambino ha dato il permesso;

•  l'accordo (assenso) di ogni bambino è stato ottenuto nella misura delle capacità dell’infanzia;

•  il rifiuto di un bambino di partecipare o continuare la ricerca, sarà rispettato

(62)

Nel caso dei bambini si parla di assenso non di

consenso informato Dissenso: se il minore

dichiara o esprime e in altro modo di non voler partecipare alla

sperimentazione

(63)

Ø Il parere di un minore è preso in considerazione come un fattore sempre più determinante, in funzione della sua età e del suo

grado di maturità (Convenzione di Oviedo, 1996)

Ø Quando un potenziale soggetto partecipante ritenuto incapace di fornire il consenso informato è di fatto in grado di dare un assenso in merito alla partecipazione alla ricerca, il medico deve chiedere tale assenso in aggiunta al consenso del legale rappresentante. Il dissenso del potenziale soggetto partecipante deve essere

rispettato (Dichiarazione di Helsinki, 2013)

(64)

D.Lgs. 24 giugno 2003, n. 211-Art. 4 Sperimentazione clinica sui minori

1. In aggiunta a tutte le altre prescrizioni previste dal presente

decreto, la sperimentazione clinica sui minori può essere intrapresa soltanto se esistono le seguenti condizioni:

a) sia stato ottenuto il consenso informato dei genitori o dell'altro genitore in mancanza di uno di essi o del rappresentante legale nel rispetto delle disposizioni normative vigenti in materia; il consenso deve comunque rispecchiare la volontà del minore e deve poter essere ritirato in qualsiasi momento senza che ciò comprometta il proseguimento dell'assistenza necessaria;

b) il minore abbia ricevuto, da personale esperto nel trattare con

minori, informazioni commisurate alla sua capacità di comprensione sulla sperimentazione, i rischi e i benefici;

(65)

c) lo sperimentatore o lo sperimentatore principale tenga in considerazione la volontà esplicita del minore di rifiutare la

partecipazione alla sperimentazione o di ritirarsene in qualsiasi momento, se il minore stesso è capace di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui alla lettera b);

d) il gruppo di pazienti tragga dalla sperimentazione clinica qualche beneficio diretto e solo se la ricerca è essenziale per convalidare dati ottenuti in sperimentazioni cliniche su persone in grado di dare il loro consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca; inoltre, la ricerca deve riguardare direttamente uno stato clinico di cui soffre il minore o essere di natura tale da poter essere intrapresa solo su minori;

e) siano state seguite e linee guida scientifiche pertinenti, adottate dall'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA);

(66)

f) le sperimentazioni cliniche siano state concepite in modo da ridurre al minimo il dolore, il disagio, la paura e ogni altro rischio prevedibile, in relazione alla malattia e allo stadio di sviluppo del minore; la soglia del rischio ed il grado di malessere devono essere definiti

specificamente e continuamente monitorati;

g) il protocollo sia stato approvato da un comitato etico con

competenza anche pediatrica o che si sia preventivamente avvalso di una consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e

psicosociali in ambito pediatrico;

h) l'interesse del paziente prevalga sempre sugli interessi della scienza e della società.

(67)

Regolamento Europeo 536/2014-Art. 32 Sperimentazioni cliniche su minori

1. La conduzione di una sperimentazione clinica su minori è consentita esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:

a) è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;

b) i minori hanno ricevuto dagli sperimentatori o dai membri del gruppo di sperimentazione qualificati o esperti nel trattare con minori le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in una forma adeguata alla loro età e maturità intellettiva;

c) il desiderio esplicito di un minore, in grado di formarsi

un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, di rifiutare la partecipazione alla

sperimentazione o di ritirarsi in qualsiasi momento dalla medesima è rispettato dallo sperimentatore;

(68)

d) non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla

sperimentazione clinica;

e) la sperimentazione clinica è finalizzata a studiare trattamenti per una condizione clinica che colpisce solo i minori oppure la

sperimentazione clinica è essenziale in relazione ai minori per convalidare dati ottenuti da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca;

f) la sperimentazione clinica è direttamente associata ad una condizione clinica di cui soffre il minore interessato o è di natura tale da poter essere effettuata solo su minori;

(69)

g) vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:

i) al minore interessato un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; o

ii) determinati benefici alla popolazione rappresentata dal

minore interessato e che tale sperimentazione clinica comporti solo un rischio e un onere minimi per tale minore rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.

2. Il minore partecipa alla procedura di acquisizione del consenso informato in una forma adeguata alla sua età e maturità

intellettiva.

.

(70)

3. Qualora il minore raggiunga la maggiore età ai sensi del diritto nazionale dello Stato membro interessato nel corso di una

sperimentazione clinica, affinché il soggetto possa continuare a parteciparvi è obbligatoria l'acquisizione dello specifico

consenso informato.

(71)

Ø A partire da quale età devo informare?

Ø A partire da quale età devo cercare l’assenso?

(72)

Ø A partire da quale età devo informare?

Ø A partire da quale età devo cercare l’assenso?

6-7 anni: capaci di comprendere l’informazione 9-10 anni: capaci di dare l’assenso

>16 anni: dovrebbero essere trattati al pari degli adulti capaci

(73)

Sperimentazioni che coinvologono soggetti incapaci

È giusto coinvolgerli?

Non è giusto?

Perché?

(74)

Consenso adulti incapaci (D.Lgs.

211/2003)

1. Oltre ai requisiti di cui all'articolo 3, la partecipazione ad una

sperimentazione clinica degli adulti incapaci che non hanno dato o non hanno rifiutato il loro consenso informato prima che

insorgesse l'incapacità è possibile solo a condizione che:

a) sia stato ottenuto il consenso informato del rappresentante legale; il consenso deve rappresentare la presunta volontà del soggetto e può essere ritirato in qualsiasi momento senza

pregiudizio per il soggetto stesso;

b) la persona abbia ricevuto informazioni adeguate alla sua

capacità di comprendere la sperimentazione ed i relativi rischi e benefici;

c) lo sperimentatore, o lo sperimentatore principale ove

appropriato, tenga conto del desiderio esplicito di un soggetto in sperimentazione in grado di formarsi un opinione propria e di

valutare tali informazioni, di rifiutare la partecipazione o di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento;

D.Lgs. 24 giugno 2003, n. 211-Art. 5

Sperimentazione clinica sui adulti incapaci

(75)

211/2003)

d) non vengano dati incentivi o benefici finanziari ad eccezione delle indennità che, ove il promotore la sperimentazione sia un soggetto pubblico, potranno essere concesse solo nei limiti degli stanziamenti di bilancio ad esso assegnati;

e) la ricerca sia essenziale per convalidare dati ottenuti in

sperimentazioni cliniche su persone in grado di dare un consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca e riguardi

direttamente uno stato clinico che ponga a rischio la vita o

determini una condizione clinica debilitante di cui il soggetto soffre;

f) le sperimentazioni cliniche siano state concepite in modo da ridurre al minimo il dolore, il disagio, la paura e gli altri rischi

prevedibili in relazione alla malattia e allo stadio di sviluppo; sia la soglia del rischio che il grado di malessere devono essere definiti specificamente ed essere continuamente monitorati;

D.Lgs. 24 giugno 2003, n. 211-Art. 5

(76)

211/2003)

g) il protocollo sia stato approvato da un comitato etico

competente sia nel campo della malattia in questione, sia per quanto riguarda le caratteristiche proprie della popolazione di pazienti interessata, o previa consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e psicosociali nell'ambito della malattia e della popolazione di pazienti interessata;

h) gli interessi dei pazienti prevalgano sempre su quelli della scienza e della società;

i) vi sia motivo di ritenere che la somministrazione del medicinale da sperimentare rechi al paziente un beneficio superiore ai rischi o che non produca alcun rischio.

2. Nei casi di incapacità temporanea, all'atto della riacquisizione delle proprie capacità decisionali, al soggetto deve essere richiesto il consenso informato al proseguimento della sperimentazione.

D.Lgs. 24 giugno 2003, n. 211-Art. 5

(77)

Consenso soggetti affetti da demenza

Valutare la capacità di:

-  manifestare una scelta

-  comprendere le informazioni

-  dare un giusto peso alla situazione e alle possibili conseguenze -  utilizzare razionalmente le informazioni

e se tale capacità non esiste?

- amministratore di sostegno? (facilità di ricorso, natura non contenziosa, non onerosità, rapidità, revocabilità)

-  direttive anticipate? (specifiche, relative a trattamenti

precedentemente programmati, riferite ad eventi non molto lontani nel tempo)

-  legge che stabilisca quando possibile fare la sperimentazione?

(78)

Regolamento Europeo 536/2014-Art. 31

Sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci

1.Nel caso di soggetti incapaci che non hanno fornito, o non hanno rifiutato di fornire, il proprio consenso informato prima che

insorgesse la loro incapacità, la conduzione di una

sperimentazione clinica è possibile esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

a) è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;

b) i soggetti incapaci hanno ricevuto le informazioni … in maniera adeguata alla loro capacità di comprenderle;

c) lo sperimentatore rispetta il desiderio esplicito di un soggetto

incapace in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni …al fine di rifiutare la partecipazione o ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento;

(79)

d) non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari ai soggetti o ai loro rappresentanti legalmente designati, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla

sperimentazione clinica;

e) è essenziale che la sperimentazione clinica sia eseguita su tali soggetti incapaci e non è possibile ottenere dati di validità

analoga da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o con altri metodi di ricerca;

f) la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica da cui il soggetto è affetto;

(80)

g) vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:

i) al soggetto incapace un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; oppure

ii) alla popolazione rappresentata dai soggetti incapaci

interessati, determinati benefici se la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica potenzialmente letale o debilitante da cui il soggetto è affetto e se tale

sperimentazione comporta solo un rischio e un onere minimi per il soggetto incapace interessato rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.

(81)

2. Il paragrafo 1, lettera g, punto ii), fa salve eventuali norme nazionali più severe che vietino la realizzazione di tali

sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci qualora non vi siano motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi al soggetto un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati.

3. Il soggetto partecipa quanto più possibile alla procedura di acquisizione del consenso informato.

(82)

Altri soggetti vulnerabili

(83)

Decreto Ministeriale 15 luglio 1997 (GCP)

1.61 Soggetti Vulnerabili

Individui la cui decisione di offrirsi come volontari in uno studio clinico può essere influenzata impropriamente dall’aspettativa, sia essa

giustificata o meno, di benefici legati alla partecipazione, oppure di una possibile azione di ritorsione da parte di individui gerarchicamente

superiori, in caso di rifiuto a partecipare. Esempi sono gli appartenenti a gruppi strutturati gerarchicamente, quali studenti di medicina, di

farmacia, di odontoiatria o della scuola per infermieri, personale subordinato di un ospedale e di un laboratorio, dipendenti di un’industria farmaceutica, membri delle forze armate, detenuti.

Altri soggetti vulnerabili possono essere: pazienti affetti da malattie incurabili, persone ospitate nelle case di riposo, disoccupati o persone indigenti, pazienti in situazioni di emergenza, minoranze etniche,

persone senza casa, nomadi, rifugiati, minori e persone incapaci di dare il proprio consenso.

(84)

Ma anche

Donne in età fertile Donne in gravidanza

Donne che stanno allattando Disabili psichici

Persone con bassa scolarità

(85)

Sperimentazioni cliniche in urgenza

Si possono fare?

Si?

No?

Perché?

(86)

Sperimentazioni cliniche in urgenza

“Esiste tuttavia una categoria di ammalati o di infortunati, adulti o minori, che non può dare un consenso informato tempestivo per varie ragioni e ciò suscita un grave

problema quando l’efficacia e la sicurezza dell’intervento terapeutico sono fortemente condizionate dalla rapidità

dell’intervento stesso…Ad esempio per i gravi traumatizzati cranici, gli infartuati o i pazienti con grave ictus o con

arresto cardiaco.” (CNB, 2012)

(87)

Regolamento Europeo 536/2014-Art. 35 Sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza

1. In deroga a… è possibile acquisire il consenso informato a partecipare a una sperimentazione clinica e le informazioni relative alla

sperimentazione clinica possono essere fornite dopo la decisione di

includere il soggetto nella sperimentazione clinica a condizione che detta decisione sia presa in occasione del primo intervento sul soggetto, in conformità del protocollo di tale sperimentazione clinica, e tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:

a) il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato preventivo né di ricevere informazioni preventive sulla sperimentazione clinica a causa dell'urgenza della situazione, dovuta a una condizione clinica improvvisa che ne mette in pericolo la vita o ad altra condizione clinica grave;

(88)

b) vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione del

soggetto alla sperimentazione clinica sarà potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante, che si tradurrà in un miglioramento misurabile in termini di salute capace di alleviare la sofferenza e/o migliorare la salute del soggetto della

sperimentazione o nella diagnosi della sua condizione;

c) non è possibile, entro il periodo di finestra terapeutica, fornire tutte le informazioni preventive e ottenere il consenso informato preventivo dal suo rappresentante legalmente designato;

d) lo sperimentatore certifica di non essere a conoscenza di obiezioni alla partecipazione alla sperimentazione clinica sollevate in precedenza dal soggetto;

(89)

e) la sperimentazione clinica è direttamente associata alla condizione clinica del soggetto, a causa della quale non è possibile ottenere, entro il periodo di finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del

soggetto o del suo rappresentante legalmente designato né fornire informazioni preventive, e inoltre la sperimentazione clinica è di natura tale da poter essere condotta esclusivamente in situazioni di emergenza;

f) la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per il soggetto rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.

(90)

2. In seguito a un intervento a norma del paragrafo 1, si cerca di ottenere il consenso informato a norma dell'articolo 29 per proseguire la

partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica, e le

informazioni in merito alla sperimentazione clinica sono fornite, in conformità ai seguenti requisiti:

a) per quanto riguarda i soggetti incapaci e i minori, lo sperimentatore cerca di ottenere il consenso informato dal suo rappresentante

legalmente designato senza indebito …;

b) per quanto riguarda gli altri soggetti, lo sperimentatore cerca di

ottenere senza indebito ritardo il consenso informato dal soggetto o dal suo rappresentante legalmente designato, a seconda dell'opzione più rapida…

(91)

Ai fini della lettera b), se il consenso informato è fornito dal

rappresentante legalmente designato, il consenso informato alla continuazione della partecipazione alla sperimentazione clinica è

acquisito dal soggetto, non appena questi è in grado di fornire il proprio consenso informato.

3. Qualora il soggetto o, se del caso, il suo rappresentante legalmente designato non forniscano il consenso, essi sono informati del diritto di opporsi all'uso dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.

(92)

Problemi dei RCT

•  Placebo

•  Randomizzazione e cecità

•  Non inferiorità

•  Quando non si possono fare!

(93)

Placebo

Sì, no, perché?

(94)

Placebo-pro

Risultati metodologicamente più affidabili

(95)

Placebo-contro

-  Non posso privare il pz di un trattamento se questo esiste -  Non posso accettare neanche minimi rischi associati al

placebo se questi non ci sarebbero con il trattamento attivo -  Viola il principio di autonomia

-  Il placebo può comunque causare risposte

-  Non mi dà comunque le risposte che vorrei (il trattamento sperimentale è superiore allo standard?)

-  Non è detto che serva veramente dal pdv metodologico -  Va contro il requisito della clinical equipoise

(96)

Placebo

L’altalenante posizione della Dichiarazione di Helsinki - 2000 no placebo se ho tp efficace

- 2001 nota chiarificatrice: sì quando “scientific methodological reasons” o “minor conditions”

(97)

Placebo-Dichiarazione di Helsinki

Art. 33. I benefici, i rischi, gli oneri e l’efficacia di un nuovo intervento sanitario devono essere sperimentati rispetto al/ai miglior trattamento(i) di provata efficacia.

L’uso del placebo, o il non intervento, è accettabile quando:

o non esistono trattamenti di provata efficacia oppure

O per ragioni metodologiche convincenti e scientificamente valide l’uso del placebo o del non intervento o di un intervento meno efficace del miglior trattamento disponibile è necessario per valutare l’efficacia o la sicurezza di un trattamento, senza esporre i pazienti a rischi aggiuntivi di danni seri o irreversibili, per non aver ricevuto il miglior trattamento di provata efficacia.

È indispensabile una estrema cautela per evitare un uso improprio del placebo.

(98)

Placebo (ISS-2009)

Rapporti ISTISAN 09/30

Il placebo è usato in sostituzione

della terapia standard?

La terapia standard è considerata efficace?

La terapia standard ha una tossicità elevata?

L’uso del placebo al posto della terapia standard può causare danni irreversibili o sofferenze gravi?

CONSIDERA DISEGNI DI STUDIO ALTERNATIVI:

è possibile stimare il tasso di risposta al placebo in questo studio?

La persona, essendo stata correttamente informata, partecipa al trial per motivazioni altruistiche?

LO STUDIO CONTROLLATO CON PLACEBO NON È ETICO

LO STUDIO CONTROLLATO CON PLACEBO È ETICO

SI NO

NO SI

SI

SI NO

SI

NO

SI Il placebo è usato in sostituzione

della terapia standard?

La terapia standard è considerata efficace?

La terapia standard ha una tossicità elevata?

L’uso del placebo al posto della terapia standard può causare danni irreversibili o sofferenze gravi?

CONSIDERA DISEGNI DI STUDIO ALTERNATIVI:

è possibile stimare il tasso di risposta al placebo in questo studio?

La persona, essendo stata correttamente informata, partecipa al trial per motivazioni altruistiche?

LO STUDIO CONTROLLATO CON PLACEBO NON È ETICO

LO STUDIO CONTROLLATO CON PLACEBO È ETICO

SI NO

NO SI

SI

SI NO

SI

NO

SI

Figura 1. Algoritmo per valutare gli studi controllati con placebo. Modificata da Amdur RJ, Biddle

Un trial controllato con placebo ha un solido razionale scientifico se si soddisfano i seguenti criteri:

nella condizione trattata esiste un adeguato tasso di risposta al placebo;

la condizione in studio è tipicamente caratterizzata da un corso altalenante, remissioni spontanee e frequenti, o da entrambe;

le terapie esistenti sono solo parzialmente efficaci o hanno effetti collaterali molto gravi;

la condizione è talmente poco frequente che per condurre un trial di equivalenza sarebbe necessario un campione tanto ampio da rendere difficile l’arruolamento e dunque il completamento dello studio.

Oltre a rispettare questi criteri metodologici, in un trial controllato con placebo si dovrebbero offrire garanzie aggiuntive ai partecipanti nel ramo placebo i quali:

non dovrebbero essere sostanzialmente più a rischio di mortalità rispetto al gruppo trattato;

non dovrebbero avere maggiori rischi di subire morbilità o disabilità irreversibili o di subire altri danni;

non dovrebbero avere maggiori rischi di subire danni seri anche se reversibili o di subire gravi fastidi o sofferenze.

Inoltre:

i partecipanti con un maggiore rischio di danno causato da una non risposta devono essere esclusi;

il periodo di assunzione del placebo deve essere limitato al minimo necessario per la

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