LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
REUMATOLOGIJOS KLINIKA
AKIŲ PAŽEIDIMAS SERGANT SISTEMINIU VASKULITU
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBASMedicinos studijų programa
Autorius: Odeta Selickaitė
Mokslinis vadovas: doc. M. Pileckytė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI... 14
10.1. Tyrimo planavimas ir eiga... 14
10.2. Statistinis duomenų vertinimas... 14
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15
11.1 Regos organo pažeidimo dažnumas ... 15
11.2 Regos organo pažeidimo sąsajos su amžiumi ir lytimi ... 15
11.3 Regos organo pažeidimo apimtis stacionarizavimo metu ... 17
11.4 Gydymo savalaikiškumo ir efektyvumo vertinimas ... 21
12. IŠVADOS ... 24
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 25
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Odeta Selickaitė
Pavadinimas: Akių pažeidimas sergant sisteminiu vaskulitu.
Tikslas: Ištirti LSMUL Reumatologijos ir Akių ligų klinikose gydytų, temporaliniu arteritu sergančių, pacientų regos organo pažeidimus.
Tyrimo uždaviniai: Nustatyti, kaip dažnai ligoniams, sergantiems temporaliniu arteritu, pažeidžiamas regos organas, nustatyti regos organo pažeidimo apimtį stebimo ligonio stacionarizavimo metu, įvertinti temporalinio arterito simptomus stacionarizavimo metu, įvertinti temporalinio arterito gydymo savalaikiškumą ir efektyvumą.
Tyrimo metodika: Retrospektyviai analizuotos 44 pacientų, sergančių temporaliniu arteritu ir kurie gydėsi 2011–2016 m., ligos istorijų duomenys. Tyrime buvo analizuojami akių pažeidimai sergant temporaliniu arteritu. Duomenys rinkti apie pacientų amžių, lytį, kliniką, diagnostiką, skirtą gydymą. Duomenys apdoroti naudojant ,,Microsoft Office Exel 2010“ ir ,,SPSS 25.001“ programas.
Rezultatai: 2011 – 2016 m. 44 pacientams diagnozuotas temporalinis arteritas. Iš jų 30 pacientų nustatytas regos organo pažeidimas, dažnumas 68,2 proc. Tirtų pacientų, kuriems nustatytas regos organo pažeidimas, amžiaus vidurkis yra 76 m. Dažniausiai pasireiškiantis akių pažeidimo požymis yra regos silpnėjimas, buvo stebimas 23 pacientams (52 proc.). Iš 30 pacientų, kuriems nustatytas akių pažeidimas, dažniausiai pasireiškė bendras silpnumas (96,7 proc.), galvos skausmas (93,3 proc.), temporalinės arterijos pokyčiai (82,8 proc.), reumatinės polimialgijos simptomai (46,7 proc.). Temporalinio arterito gydymas reikalingais medikamentais vidutiniškai pradėtas 2 dieną nuo stacionarizavimo. Pacientams, turintiems akių pažeidimą, gydymas dažniausiai pradėtas 1 dieną nuo stacionarizavimo (80 proc.). Taikant gydymą, uždegiminiai rodikliai sumažėjo ir savijauta pagerėjo beveik visiems pacientams (95,3 proc). Iš 29 pacientų, kuriems nustatyti regos organo pažeidimai, akių pažeidimai išnyko 2 pacientams ( 6,9 proc.), išliko – 10 pacientų (34,5 proc.), iš dalies regresavo 12 pacientų (41,4 proc.), aklumas išliko 4 pacientams (13,8 proc.).
Išvados: Tarp 44 pacientų, regos organo pažeidimai nustatyti 68,2 proc. pacientų. Dažniausi regos organo pažeidimo simptomai: regos silpnėjimas, regėjimas per miglą, aklumas. Tarp pacientų, turinčių akių pažeidimą, dažniausiai pasireiškiantys simptomai: bendras silpnumas, galvos skausmas, temporalinės arterijos skausmingumas palpuojant, reumatinė polimialgija. Pacientams, turintiems akių pažeidimą, gydymas dažniausiai pradėtas pirmą stacionarizavimo dieną. Taikytas gydymas beveik visiems pacientams buvo efektyvus. Daugumai pacientų akių pažeidimai atsistatė dalinai, daugiau nei trečdaliui pacientų akių pažeidimai išliko tokie patys.
4
2. SUMMARY
Author: Odeta Selickaitė
Title: Ocular manifestations of systemic vasculitis.
Aim: To examine damage of the visual organs of patients with temporal arteritis treated in Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas Clinics, Department of Rheumatology and Ophthalmology.
Objectives of the research: To determine how often the patients with temporal arteritis are vulnerable to the visual organ, to determine the extent of visual organ damage during the patient's treatment in patient department, to evaluate the symptoms of temporal arteritis during hospitalization, to evaluate the timeliness and effectiveness of temporal arteritis treatment.
Methodology of the research: Retrospectively analyzed medical history data about 44 patients with temporal arteritis treated in 2011-2016. The study examined eye damage in temporal arteritis. Data were collected about patient age, gender, clinic, diagnosis, treatment. Data was processed using Microsoft Office Exel 2010 and SPSS 25.001 software.
Results: In 2011 – 2016, 44 patients were diagnosed with temporal arteritis. Of these, 30 patients had visual impairment, a frequency of 68.2%. The average age of patients with visual organ damage was 76 years. The most common symptom of eye damage is visual decrement, observed in 23 patients (52%). 30 patients with eye damage commonly experienced general weakness (96.7%), headache (93.3%), temporal artery abnormalities (82.8%), rheumatic polymyalgia symptoms (46.7%). The treatment of temporal arteritis with the required medications typically was started within 2 days after hospitalization. In most of the patients with eye damage, the treatment started on the first day of hospitalisation (80%). During treatment, inflammatory parameters decreased and the well-being improved in almost all patients (95.3%). Of the 29 patients with eye damage, eye damage disappeared in 2 patients (6.9%), and remained in 10 patients (34.5%), partly regressed in 12 patients (41.4%), blindness remained in 4 patients (13.8%).
Conclusions: Among the 44 patients, eye damage was detected in 68.2% of patients. Common visual organ damage symptoms: visual weakness, blurred vision, blindness. The most common symptoms of the patients with eye damage are: general weakness, headache, temporal artery soreness on palpation, rheumatic polymialgia symptoms. Treatment of patiens with eye damage using medicines typically was started on first day of the hospitalization. The treatment was effective in nearly all patients. In most of the patients, eye damage had partly reduced, and state of more than one-third of the patients having eye damage remained the same.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interų konfilto nebuvo.
4. BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą Nr. BEC–MF–373. Išdavimo data 2018–04–12.
6
5. SANTRUMPOS
BKT – bendras kraujo tyrimas
BHPR – britų reumatologijos sveikatos specialistai bendr. – bendraautoriai
BSR – britų reumatologijos draugija CRB – C reaktyvinis baltymas
CTAN – centrinės tinklainės arterijos nepraeinamumas ENG – eritrocitų nusėdimo greitis
GGA – gigantinių ląstelių arteritas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos m. – metai
PION – Priekinė išeminė optinė neuropatija proc. – procentai
SD – standartinis nuokrypis TA – temporalinis arteritas
TAB – temporalinės arterijos biopsija
TAUG – temporalinės arterijos ultragarsinis tyrimas
7
6. SĄVOKOS
Amaurozė – visiškas vienos ar abiejų akių aklumas. Binokulinis – požymis susijęs su abiem akimis. Diplopija – matomų daiktų dvejinimasis.
Mediana – vidurinė duomenų, surašytų didėjimo tvarka, reikšmė. Monokulinis – požymis susijęs su viena akimi.
8
7. ĮVADAS
Sisteminiai vaskulitai - tai ligos, kurių pagrindą sudaro įvairaus dydžio arterijų ir venų uždegimas, sukeliantys antrinę vidaus organų patologiją. Vaskulitui būdingas visų trijų kraujagyslės sienelių sluoksnių pažeidimas, dažnai su okliuzija ir antrine vidaus organų išemija bei nekrozėmis. Sisteminiai vaskulitai neretai sąlygoja akių pažeidimą ir gali būti kaip pirmoji ligos paisreiškimo forma. Greitas šių akių pažeidimų atpažinimas svarbus diagnozuojant sisteminius vaskulitus, norint išvengti grėsmingų organų pokyčių.
Temporalinis arteritas (TA), dar žinomas kaip gigantinių ląstelių arteritas (GGA), yra sisteminė automimuninė liga, labiausiai paveikianti vyresnio amžiaus žmones. Kadangi vyksta populiacijos senėjimas, labai svarbu susipažinti su šios ligos bendriniais simptomais bei oftalmologinėmis komplikacijomis.
Temporalinis arteritas gali sukelti ūmų ar ligos eigoje besivystantį regos praradimą. Ūmus regos praradimas vienoje ar abejose akyse yra labiausiai baimę sukelianti ir negrįžtama temporalinio arterito komplikacija.
Temporalinio arterito gydymo taktika priklauso nuo to, ar regėjimo sutrikimų yra, ar nėra. Skiriamas gydymas gliukokortikoidais (pvz. prednizolonu), imunosupresantais (metotreksatu, azatioprinu), biologinė terapija tocilizumabu, išeminių komplikacijų profilaktikai vartojamas aspirinas mažomis dozėmis. Gerai žinoma, kad pradidnis gydymais gliukokrtikoidais išlieka pagrindinė išeminių komplikacijų prevencijos priemonė.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas – ištirti LSMUL Reumatologijos ir Akių ligų klinikose gydytų, temporaliniu arteritu sergančių, pacientų regos organo pažeidimus.
Uždaviniai:
1) Nustatyti, kaip dažnai ligoniams, sergantiems temporaliniu arteritu, pažeidžiamas regos organas. 2) Nustatyti regos organo pažeidimo apimtį stebimo ligonio stacionarizavimo metu.
3) Įvertinti temporalinio arterito simptomus stacionarizavimo metu. 4) Įvertinti temporalinio arterito gydymo savalaikiškumą ir efektyvumą.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Temporalinis arteritas (TA) arba gigantinių ląstelių arteritas (GGA), yra dažniausias sisteminis vaskulitas [1]. Jungtinių Amerikos valstijų populiacijoje rizika išsivystyti TA siekia 1 proc. moterims ir 0,5 proc. vyrams [2]. Didžiausias gigantinių ląstelių arterito išsivystymo veiksnys yra senėjimas. Ši liga beveik niekada neišsivysto iki 50 m. amžiaus, vėliau jos dažnis nuolat didėja esant 70 – 79 m. amžiui [3]. Daugiau nei 80 proc. sergančiųjų šia liga yra vyresni nei 70 m. amžiaus [4]. Etniškumas yra svarbus šios ligos rizikos veiksnys. Didžiausias sergamumas yra Skandinavijos šalyse ir tarp skandinavų kilmės amerikiečių. Sergančiųjų dažnis Minesotoje yra 17 iš 100000 gyventojų, kurių amžius siekia virš 50 m. Šie duomenys panašūs ir Skandinavijos šalyse [3]. Pietų Europoje ir Viduržemio regiono šalyse dažnis yra mažesnis, mažiau nei 10 iš 100000 asmenų viršija 50 m. amžių [5,6,7]. Vidurio Europoje dažnis yra apie 20 iš 100000 [8]. Ši liga yra neįprasta lotynų, azijiečių ir arabų populiacijose, nors oficialių duomenų apie šias populiacijas nėra. Amerikos afrikiečiams dažniausiai yra neįprasti TA atvejai [9]. Autopsijos tyrimai rodo, kad šie duomenys gali nepakankamai atspindėti subklinikinį ligos mąstą. Švedijoje atliktame tyrime temporalinis arteritas nustatytas 1,6 proc. iš 889 mirčių atvejų, kuriems buvo atliktas temporalinės arterijos ir aortos autopsinis tyrimas [10]. Kaip ir daugelyje kitų sisteminių reumatinių ligų atvejais, moterys serga dažniau nei vyrai, Skandinavijos populiacijoje šis santykis yra beveik 3:1. Viduržemio regiono šalyse šis santykis yra šiek tiek žemesnis [3].
Įvairūs tyrimai rodo, kad akies ar akių pažeidimai išsivysto apie nuo 14 iki 70 proc. pacientų sergančių TA. Negydant, apie 60 proc. pacientų per kelias dienas gali apakti viena akimi. Dažniausiai akių pažeidimas pasireiškia priekine išemine optine neuropatija (PION) dėl užpakalinių ciliarinių arterijų okliuzijos ir uždegimo [11, 12]. Išeminė optinė neuropatija išsivysto iki 20 proc. pacientų. Okliuzija pasireiškia kaip staigus, neskausmingas regos ar/ir regėjimo lauko praradimas, negrįžtamas regėjimo lauko praradimas gali išsivystyti 10 – 15 proc. pacientų [8,11].
Akių pažeidimai sergantiems temporaliniu arteritu yra dažni, gali išryškėti bet kuriuo ligos periodu ar net esat aktyviam gydymui. Regos organo pažeidimas ar su tuo susiję klinikiniai simptomai randami nuo 26 iki 50 proc. pacientų pirmojo vizito metu. Regos susilpnėjimas ar praradimas yra dažniausia akių pažeidimo apraiška (pasireiškia 97,7 proc. pacientų) lyginant su diplopija (pasireiškia 6-21 proc.) [11].
Regos sutrikimas sergant šiuo arteritu gali būti laikinas arba nuolatinis. Laikinas regos sutrikimas paisreiškia 30-54 proc. pacientų, nuolatinis regos sutrikimas 15-50 proc. pacientų [11, 13]. Kai kuriems pacientams tai gali būti vienintelis nusiskundimas. Laikinas monokulinis aklumas ar amaurozė atsiranda dėl sutrikusios optinio nervo, tinklainės ar gyslainės kraujotakos. Tai pasireiškia
11 gana trumpu (1-2 min.) regėjimo praradimu, kuris pasikartoja daug kartų toje pačioje akyje, fotopsijomis ar kitais regos sutrikimais, kurie gali atsirasti stojantis ar lenkiantis [11].
Dažniausia ilgalaikio regos praradimo priežastis yra priekinė išeminė optinė neuropatija. Ji atsiranda dėl uždegimo sukeltos okliuzijos trumposiose užpakalinėse ciliarinėse arterijose, kurios maitina optinį diską, gyslainę, mažą dalį tinklainės. Kliniškai tai pasireiškia monokuliniu regos netekimu lydimu optinio disko edema. Negydant 25-50 proc. pacientų taip pat pažeidžiama kita akis per 1-14 dienų [11].
GGA gali pakenkti bet kurį regos kelią nuo tinklainės iki pakaušio skilties žievės. Dažniausia regos netekimo priežastis yra priekinė išeminė neuropatija (78-99 proc.). Antra pagal dažnumą priežastis yra centrinės tinklainės arterijos okliuzija (10-13 proc.). Rečiau pasitaikančios priežastys yra užpakalinė išeminė neuropatija, cilioretinalinės arterijos okliuzija, gyslainės infarktas, rečiau chiazmos ar užchiazminio kelio išemija. Pakaušio skilties infarktas, kurį sukelia vertebrobasiliarinės arterijos pažaida, pasitaiko mažiau nei 5 proc. pacientų, kuriems sutrinka rega.
Diplopija yra antras pagal dažnumą regos sutrikimas. Laikina ar nuolatinė diplopija pasitaikė 5,9-21 proc. procientų su regos sutrikimais. Diplopijos išsivystymo mechanizmas - išemija paveikia ekstraokulinius raumenis, kaukolės nervus ar smegenų kamieno motorinius nervinių skaidulų kelius. Rečiau pasitaikantys sutrikimai yra: toninis ar Hortono vyzdys, ūmi hipotonija, akies išeminis sindromas, orbitos išemijos sindromas. Orbitos uždegiminiai simptomai, tokie kaip: paraudusi akis, chemozė, proptozė lydima skausmo. Voko edema, oftalmoplegija, episkleritas yra kiti pasitaikantys reiškiniai [11].
Temporalinio arterito išsivystymo mechanizmas iki šiol tiksliai nežinomas. Tai yra imuninės sistemos sukelta liga, tačiau sukeliantis veiksnys iki šiol nėra aiškus. Histopatologiniuose ir imunologiniuose tyrimuose aprašoma, jog šios ligos metu atsiranda arterijos sienelės uždegimas, vyraujant CD4+ T limfocitams ir makrofagams, kurie formuoja gigantines ląsteles [14]. Uždegimas sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių žūtį, elastinių skaidulų prasiskyrimą, susilpnėja raumeninis arterijos sluoksnis [15,16,17]. Uždegimas sukelia kraujagyslių intimos hiperplaziją ir spindžio okliuziją, vėliau ir išemines komplikacijas. Predisponuojantys faktoriai: epidemiologiniai tyrimai rodo, jog įtakos gali turėti paveldimumas, o senėjimas ir lyties vaidmuo išlieka silpnas [18]. Genetinių tyrimų duomenimis yra nustatytas ryšys su žmogaus leukocitų antigenais (HLA)-DRB1*04:04, HLA-DQA1*03:01 ir HLA-DQB1*03:02 [19]. Tikslūs ligą sukeliantys aplinkos veiksniai nėra nustatyti. Įvairūs mikrobai ir virusai, įskaitant varicella zoster virusą, gali sukelti temporalinės arterijos pažeidimus [20,21], tačiau tikslus priežastinis ryšys neįrodytas [20,22].
TA diagnostika remiasi išsamiu paciento ištyrimu, įskaitant kraujagyslių, akių, raumenų ir skeleto, neurologinius tyrimus, taip pat naudojami uždegiminių žymenų ir histologinis tyrimai [23].
12 JAV reumatologų kolegija yra paskelbusi 1990 m. klasifikacijos kriterijus, kurie naudojami diagnozuojant GGA:
Ligos simptomai pasireiškia ≥50 metų amžiuje.
Naujai atsiradę galvos skausmai.
Temporalinės arterijos pokyčiai (skausmingumas palpuojant, sumažėjusi pulsacija)
ENG (eritrocitų nusėdimo greitis) padidėjimas ≥50 mm/val.
Pokyčiai smilkininės arterijos biopsijoje (vaskulitas, vyraujant mononuklearų ląstelių infiltracijai arba granuliomatozinis uždegimas, dažnai su daugiabranduolėmis gigantinėmis ląstelėmis).
Reikia bent trijų iš šių penkių kriterijų, kad diagnozuoti GGA. Simptomų jautrumas – 93,5 proc., specifiškumas – 91,2 proc. [11].
Liga dažniausiai pasireiškia naujai atsiradusiais galvos skausmais, bendriniais simptomais – nuovargis, anoreksija, svorio kritimas, pacientai dažniausiai vyresni nei 50 m. su ar be žandikaulio klaudikacija [23]. Reumatinė polimialgija pasireiškia iki 60 proc. pacientų sergančių TA [8].
Remiantis BSR/BHPR (angl. British Society for Rheumatology/ British. Health Professionals in Rheumatology) rekomendacijomis, GGA diagnozavimui siūloma atlikti temporalinės arterijos
biopsiją. Esant padidėjusiems uždegiminiams rodikliams galima tik įtarti GGA. Pacientams, vyresniems nei 50 m., kuriems yra naujai atsiradęs galvos skausmas ar kiti simptomai, susiję su neuro-oftalminėmis komplikacijomis (žandikaulio klaudikacija, diplopija, amaurozė), taip pat padidėję CRB (C – reaktyvinis baltymas) ir ENG rodikliai, reikalingas skubus gydymas [24].
Greita ligos diagnostika ir gydymas sumažina neuro-oftalminių komplikacijų riziką [25]. Kortikosteroidų skyrimas šiuo atveju neturėtų būti atidėtas, kadangi regos sutrikimai gali pasireikšti anksti 20 proc. pacientų [25]. Laboratoriniai tyrimai turi būti atliekami nedelsiant, biopsijos tyrimas turi būti planuojamas atlikti per vieną savaitę nuo gydymo kortikosteroidais pradžios [24].
ENG padidėjimas > 50 mm/h nustatytas 89 proc. pacientų, tačiau esant ENG normos ribose, atmesti GGA diagnozės negalima [26]. Pacientams, kuriems akių pažeidimas būna aukščiausio laipsnio, ENG yra 70-100 mm/h ribose [27]. CRB tyrimas yra jautresnis, derinant šį tyrimą su ENG, jautrumas siekia 99 proc., specifiškumas 97 proc. [28].
Temporalinės arterijos biospija taip pat turi prognostinę vertę, dauguma pacientų, kuriems yra nustatyta neuro-oftalminių komplikacijų rizika, yra teigiami histologiniai pokyčiai. Aukštesnio laipsnio histologiniai pokyčiai yra susiję su neuro-oftalminėmis komplikacijomis [29].
Rutininiai, vizualiniai tyrimai, pavyzdžiui tokie, kaip temporalinės arterijos ultrasonografija, remiantis dabartinėmis gairėmis yra nerekomenduojami dėl įrangos kintamumo bei tyrėjo gebėjimų trūkumo [24].
GGA gydymo tikslas yra kontroliuoti ir sustabdyti uždegimį procesą, siekinat išvengti tokių išeminių komplikacijų kaip regėjimo sutrikimai, neurologiniai sutrikimai, ar kitų organų išemija [11].
13 Pagrindinis temporalinio arterito gydymas yra gliukokortikoidai. Jei regos sutrikimų nėra, siūloma gydymą pradėti prednizolonu 40 – 60 mg/kg per parą. Jei atsiranda regėjimo sutrikimų, skiriama puls terapija metilprednizolonu 0,5 – 1 g [24]. Jei prednizolonas nepakankamai veiksmingas, papildomai skiriama metotreksato 20 – 25 mg/per savaitę ar azatioprino 2mg/kg/per dieną. Išeminių komplikacijų profilaktikai vartojamas aspirinas mažomis dozėmis (75-150 mg/per dieną) [30]. Biologinė terapija tocilizumabu taip pat pagrįstai gali būti naudojama gydymui [31].
14
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1. Tyrimo planavimas ir eiga
Tyrimas ,,Akių pažeidimas sergant sisteminiu vaskulitu“ atliktas retrospektyviai analizuojant LSMUL Kauno Klinikų Reumatologijos ir Akių ligų klinikose gydytų dėl temporalinio arterito pacientų ligos istorijų duomenis.
Tyrimo organizavimo etapai:
1. Tyrimo plano rengimas – temos, tikslo, uždavinių, tyrimo metodo pasirinkimas. 2. Mokslinė literatūros paieška ir analizė.
3. Tyrimui atlikti gautas LSMU bioetikos centro leidimas.
4. Iš LSMU Medicininės statistikos tarnybos gautas pacientų ligos istorijų sąrašas. 3. Duomenų rinkimas iš ligos istorijų.
4. Statistinė duomenų analizė, rezultatų interpretacija.
Tyrimo populiaciją sudarė LSMUL KK Reumatologijos ir Akių ligų klinikose 2011–2016 m. temporaliniu arteritu gydyti pacientai. Įtraukimo į tyrimą kriterijus: visi pacientai, kuriems 2011–2016 m. diagnozuotas temporalinis arteritas su reumatine polimialgija (ligos kodas M31.5) ar be reumatinės polimialgijos (ligos kodas M31.6). Iš viso buvo analizuotos 44 pacientų ligos istorijos. Duomenys rinkti apie pacientų amžių, lytį, kliniką, diagnostiką, skirtą gydymą.
10.2. Statistinis duomenų vertinimas
Surinkti tyrimo duomenys buvo suvesti naudojant Microsoft Office Excel 2010 programą. Duomenų analizei naudota SPSS 25.001 (angl. Statistical Product and Sevice Solutions) statistinė programa.
Naudoti duomenys buvo suskirstyti į kiekybinius ir kokybinius. Tirti kiekybiniai požymiai pagal Kolmogorovo – Smirnovo kriterijų buvo nenormaliniai, todėl jų aprašomojoje statistikoje buvo naudotas vidurkis, standartinis nuokrypis, minimumas, maksimumas, mediana. Dviejų kiekybinių požymių, kurie netenkina normaliojo skirstinio sąlygų, ryšys vertintas naudojant Spearmano koreliacijos koeficientą. Duomenys statistiškai reikšmingi, kai p<0,05. Uždegiminių rodiklių ryšys su akių pažeidimu tirtas naudojant dvinarę logistinę regresiją, pateikiant šansų santykį (ŠS), 95 proc. pasikliautinuosius intervalus (PI), duomenys statistiškai reikšmingi, kai p<0,05. Kokybiniai nominaliniai ir ranginiai požymiai aprašyti naudojant dažnius, procentus, taip pat naudotos dažnių lentelės, stulpelinės bei skritulinės diagramos.
15
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1 Regos organo pažeidimo dažnumas
2011–2016 m. LSMUL Reumatologijos ir Akių ligų klinikose buvo stacionarizuoti 44 pacientai, sergantys temporaliniu arteritu. Iš jų diagnozė M31.5 (Temporalinis arteritas su reumatine polimialgija) nustatyta 21 pacientui (47,7 proc.), diagnozė M31.6 (Temporalinis arteritas be reumatinės polimialgijos) nustatyta 23 pacientams (52,3 proc.).
Remiantis literatūra, akių pažeidimai išsivysto nuo 14 iki 70 proc. pacientų, sergančių temporaliniu arteritu [11,12]. Šiame atliktame tyrime pažeidimas nustatytas 30 pacientų (68,2 proc.), todėl gautas rezultatas nesiskiria nuo literatūroje pateikiamų duomenų. Nustatyta, jog tiriamųjų grupėje akių pažeidimas pasireiškė: 2011 m. 2 pacientams, 2012 m. 1 pacientui, 2013 m. 6 pacientams, 2014 m. 9 pacientams, 2015 m. 8 pacientams , 2016 m. 4 pacientams (1 pav).
1 pav. Stacionarizuotų ir akių pažeidimą turinčių pacientų pasiskirstymas 11.2 Regos organo pažeidimo sąsajos su amžiumi ir lytimi
Iš 30 pacientų, kuriems pasireiškė regos organo pažeidimas, 16 pacientų buvo vyrai, 14 moterys, tai sudarė atitinkamai 53 proc. ir 47 proc. Vertinant akių pažeidimo dažnumą tarp lyčių, matoma, jog pažeidimas pasireiškia panašiu dažnumu, tačiau 6 proc. dažniau vyrams, nei moterims (2 pav.).
16 2 pav. Regos organo pažeidimo pasiskirstymas pagal lytį (N=30)
Tirtų pacientų, kuriems nustatytas regos organo pažeidimas, amžiaus vidurkis yra 76 m., standartinis nuokrypis (SD) 7,3, mediana 76,0. Jauniausias pacientas, turintis regos organo pažeidimą, buvo 65 m., vyriausias 87 m. Įvertinus pacientų pasiskirstymą skirtingose amžiaus grupėse, matoma, kad didžiausią dalį tirtų pacientų sudarė asmenys tarp 80 – 89 m. amžiaus. Didelę dalį tirtų pacientų sudarė 70 - 79 m. pacientai, mažiausią dalį 60 – 69 m. sergantieji (3 pav.) Fakin su bendraautoriais atliktame tyrime nustatytas amžiaus vidurkis panašus, 79 m., tačiau moterims (67 proc.) akių pažeidimas nustatytas dažniau nei vyrams (33 proc.), priešingai nei mūsų atliktame tyrime [13].
17 Vertinant sergamumo dažnumą tarp lyčių, didžiausias skirtumas stebimas 60 – 69 m. amžiaus grupėje, kurioje vyrams akių pažeidimas pasireiškė dažniau nei moterims. Kitose amžiaus grupėse pažeidimas pasireiškė dažniau moterims (1 lentelė).
1 lentelė. Akių pažeidimo dažnumas tarp vyrų ir moterų skirtingose amžiaus grupėse Amžiaus grupė
Sergamumo dažnumas, proc.
Vyrai Moterys
60-69 37,5 7,1
70-79 25,0 42,9
80-89 37,5 50,0
11.3 Regos organo pažeidimo apimtis stacionarizavimo metu
Norint įvertinti regos organo pažeidimo apimtį stacionarizavimo metu, buvo vertinti akių pažeidimo požymiai, simptomai, kurie pateikiami 2 lentelėje. Dažniausiai pasireiškiantis akių pažeidimo požymis yra regos silpnėjimas, kuris buvo stebimas 23 pacientams (52 proc.). Antras pagal dažnumą požymis – regėjimas per miglą buvo 21 pacientui (48 proc.). Aklumas pasireiškė 9 pacientams (20 proc.). Kiti požymiai buvo stebėti gerokai rečiau: akių skausmas ir akipločio pokyčiai atitinkamai po 7 proc., mirguliavimas akyse ir akių paraudimas po 5 proc. pacientų, diplopija ir uveitas po 2 proc. tiriamųjų. Gautus rezultatus lyginant su literatūros duomenimis regos silpnėjimas ir aklumas taip pat yra dažniausiai pasireiškiantys požymiai (97,7 proc.), tačiau literatūroje teigiama, jog diplopija yra antras pagal dažnumą regos sutrikimas (5,9– 21 proc.), kuris mūsų tyrime pasireiškė tik 1 pacientui [11, 25].
2 lentelė. Akių pažeidimo pasireiškimo požymių dažnumas
Požymis Požymio pasireiškimo dažnumas (N=30) Kartai (N) Procentai (proc.)
Regėjimas per miglą 21 48
Mirguliavimas akyse 2 5 Regos silpnėjimas 23 52 Diplopija 1 2 Akių paraudimas 2 5 Akių skausmas 3 7 Aklumas 9 20 Akipločio iškritimas 3 7 Uveitas 1 2 Episkleritas 0 0
18 Akių pažeidimo apimtis buvo vertinta remiantis oftalmologų konsultacijos duomenimis apie regos aštrumą. Iš visų tiriamųjų dešinės akies regos aštrumo vidurkis 0,23, SD 0,27, mediana 0,1. Kairės akies regos aštrumo vidurkis 0,24, SD 0,30, mediana 0,1. Atsižvelgiant į epikrizių duomenis apie pacientų būklę išrašymo iš stacionaro metu, įvertinta, ar regos organo pažeidimas buvo laikinas ar nuolatinis. Laikini pažeidimai, kurie gydant išnyko nustatyti 37 proc. pacientų, nuolatiniai požymiai, kurie gydant išliko – 63 proc. pacientų (4 pav.). Remiantis literatūra ir atliktais tyrimai, laikino ir nuolatinio regos sutrikimo dažniai panašūs, laikinas regos sutrikimas paisreiškia 30-54 proc. pacientų, nuolatinis regos sutrikimas 15-50 proc. pacientų [11, 13].
4 pav. Laikino ir nuolatinio akių pažeidimo pasiskirstymas (N=30)
Taip pat tiriamųjų grupėje buvo vertintas akių pažeidimo pasiskirstymas pagal tai, ar buvo monokulinis ar binokulinis pažeidimas. Iš 30 pacientų, kuriems pasireiškė regos organo pažeidimas, monokulinis akių pažeidimas buvo nustatytas 6 pacientams (proc. 20 proc), 24 pacientams – binokulinis akių pažeidimas (80 proc.).
Pacientams, sergantiems temporaliniu arteritu, būdingi ne tik akių pažeidimo reiškiniai, bet ir kiti klinikiniai požymiai. Iš 44 pacientų sergančių temporaliniu arteritu dažniausiai pasireiškė bendras silpnumas (95,5 proc.), galvos skausmas (93,2 proc.), temporalinės arterijos pokyčiai, tokie kaip skausminga, išsiplėtusi, kieta arterija palpacijos metu (90,9 proc.), reumatinės polimialgijos simptomai (52,3 proc.) (3 lentelė). Ezeonyeji su bendr. atliktame tyrime požymių pasireiškimo dažniai pasiskirstė kiek kitaip: dažniausiai pasireiškė galvos skausmas (83 proc.), temporalinės arterijos pokyčiai (48
19 proc.), žandikaulio klaudikacija (47,7 proc.), bendras silpnumas (32 proc.), polimialgija (21,5 proc.) [25].
3 lentelė. Sergančių temporaliniu arteritu kitų klinikinių požymių pasireiškimo dažnis
Požymis
Požymio pasireiškimo dažnumas (N=44) Kartai (N) Procentai (proc.)
Galvos skausmas 41 93,2
Temporalinės arterijos pokyčiai 40 90,9
Reumatinė polimialgija 23 52,3 Žandikaulio klaudikacija 9 20,5 Svorio kritimas 3 6,8 Bendras silpnumas 42 95,5 Karščiavimas 15 34,1 Temporalinės arterijos pokyčiai čiuopiant Skausmingumas 38 86,4 Išsiplėtusi arterija 3 6,8 Kieta 18 40,9
Tarp pacientų, kuriems nustatytas akių pažeidimas, dažniausiai pasireiškė bendras silpnumas ( 96,7 proc.), galvos skausmas (93,3 proc.), temporalinės arterijos pokyčiai (82,8proc.), reumatinė polimialgija (46,7 proc.) (4 lentelė).
4 lentelė. Pcientų, turinčių akių pažeidimą, kitų klinikinių požymių pasireiškimo dažnis
Požymis
Požymio pasireiškimo dažnumas (N=30) Kartai (N) Procentai (proc.)
Galvos skausmas 28 93,3
Temporalinės arterijos pokyčiai 24 82,8
Reumatinė polimialgija 14 46,7 Žandikaulio klaudikacija 7 23,3 Svorio kritimas 1 3,3 Bendras silpnumas 29 96,7 Karščiavimas 8 26,7 Temporalinės arterijos pokyčiai čiuopiant Skausmingumas 26 86,7 Išsiplėtusi arterija 0 0 Kieta 12 40,0
20 Buvo įvertinti temporaliniu arteritu sergančių pacientų laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai. Laboratoriniai tyrimai – CRB, ENG, BKT buvo atlikti 43 pacientams iš 44 sergančių vaskulitu, kadangi 1 pacientas mirė stacionarizavimo metu. CRB vidutiniškai buvo 56,7 mg/l (SD 70,85), ENG 59,63 mm/h (SD 35,35), BKT (Leukocitai) 9,5 x 109/l (SD 3,62), (5 lentelė). Gonzalez – Gay su bendr. atliktame tyrime tirti CRB ir ENG rodikliai yra didesni, CRB vidutiniškai buvo 94 mg/l, ENG vidutiniškai 93 mg/l, leukocitų vidurkis panašus 9,6 x 1109/l [27].
5 lentelė. Svarbiausios pacientų, sergančių temporaliniu arteritu, tyrimų charakteristikos
Tyrimai N=43
Vidurkis SD Mediana
CRB padidėjimas 56,7 70,85 31,6
ENG padidėjimas 59,6 35,35 52,0
BKT (Leukocitai) 9,5 3,62 9,17
CRB – c reaktyvinis baltymas, ENG – eritrocitų nusėdimo greitis, BKT – bendras kraujo tyrimas
Tiriamiesiems, kuriems buvo nustatytas akių pažeidimas, CRB vidutiniškai buvo 42,2 mg/l (SD 48,57), ENG 58 mm/h (SD 32,7), BKT (Leukocitai) 8,8 x 109/l (SD 2,7) (6 lentelė). Taip pat buvo vertinta akių pažeidimo simptomų trukmė iki stacionarizavimo: vidurkis 17,73, SD 21,41, mediana 9,5. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp akių pažeidimo trukmės ir CRB (rho 0,236, p=0,218), pacientų amžiaus (rho 0,236, p=0,210) nenustatyta, tarp akių pažeidimo trukmės ir ENG stebima statistinė tendencija (rho 0,331, p=0,080). Pritaikius dvinarę logistinę regresiją, apskaičiuotas akių pažeidimo atsiradimo šansų didėjimas, didėjant ENG (ŠS 1,013, 95 proc. PI 0,987 – 1,040, p=0,329) rodikliui ir šansų mažėjimas, didėjant CRB (šansų santykis (ŠS) 0,988, 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 0,975 – 1,002, p=0,083) rodikliui, tačiau statistiškai reikšmingų tikimybių nėra.
6 lentelė. Svarbiausios akių pažeidimą turinčių pacientų tyrimų charakteristikos
Tyrimai N=29
Vidurkis SD Mediana
CRB padidėjimas 42,2 48,57 51,0
ENG padidėjimas 58,0 35,35 51,0
BKT (Leukocitai) 8,8 2,7 8,77
21 Iš 44 pacientų, temporalinės arterijos biopsija buvo atlikta 2 asmenims, kuriems temporaliniam arteritui būdingi arterijos pokyčiai nebuvo rasti. Temporalinės arterijos ultragarsinis tyrimas iš 44 pacientų buvo atliktas 35 pacientams, visiems šiems pacietams rasti temporaliniam arteritui būdingi pokyčiai. Ezeonyeji su bendr. tyrime temporalinės arterijos biopsija buvo atlika žymiai dažniau, 83 proc. pacientų, tarp kurių 68 proc. pacientų buvo rasti histologiniai pokyčiai būdingi arteritui [25].
38 pacientams, kurie buvo konsultuoti oftalmologo, atlikta oftalmoskopija. 20 pacientų (52,6 proc.), jokių šiam vaskulitui būdingų požymių nebuvo rasta, daugeliui tiriamųjų (44,8 proc) buvo nustatyta priekinė išeminė optinė neuropatija, vienam pacientui nustatytas centrinės tinklainės arterijos nepraeinamumas. Svarbiausios tyrimų charakteristikos pavaizduotos 7 lentelėje. Fakin su bendr. atliktame tyrime nustatė, jog dažniausiai pacientams pasitaiko priekinė išeminė optinė neuropatija (61 proc.) ir užpakalinė išeminė optinė neuropatija (31 proc.) [13].
7 lentelė. Sergančių temporaliniu arteritu tyrimų charakteristikos
Tyrimai Pacientų skaičius Procentai
TAB metu rasti pokyčiai 0 0
TAUG rasti pokyčiai 35 100
Oftalmoskopijos metu rasti pokyčiai
PION 17 44,8
CTAN 1 2,6
Būdingų pokyčių nėra
20 52,6
TAB – Temporalinės arterijos biopsija, TAUG – Temporalinės arterijos ultragarsinis tyrimas, PION – priekinė išeminė optinė neuropatija, CTAN – centrinės tinklainės arterijos nepraeinamumas.
11.4 Gydymo savalaikiškumo ir efektyvumo vertinimas
Dažniausiai taikomi medikamentai temporalinio arterito gydymui buvo: pulsterapija metilprednizolonu 22 pacientams, tai sudaro 51,2 proc., metilprednizolonas – 31 pacientui (72,1 proc.), prednizolonas – 12 (27,9 proc.), metotreksatas su folio rūgštimi – 5 pacientams (11,6 proc.), azatioprinas – 3 pacientams (7,0 proc.), biologinė terapija neskirta nei vienam pacientui sergančiam temporaliniu arteritu. Atliktame tyrime dažniausiai buvo skiriama pulsterapija metilprednizolonu ir geriamasis tebletėmis metilprednizolonas, kiti medikamentai buvo skiriami rečiau. Temporaliniu arteritu sergančiųjų pacientų imtyje 1 pacientui gydymas nebuvo spėtas skirti dėl mirties (8 lentelė).
22 8 lentelė. Temporalinio arterito gydymas
Gydymo pasirinkimas Gydymo skyrimo dažnumas (N=43)
Kartai Procentai Pulsterapija metilprednizolonu 22 51,2 Metilprednizolonas 21 72,1 Prednizolonas 12 27,9 Metotreksatas 5 11,6 Folio rūgštis 5 11,6 Azatioprinas 3 7,0 Biologinė terapija 0 0
Temporalinio arterito gydymas šiais medikamentais vidutiniškai pradėtas 2 dieną nuo stacionarizavimo, SD 2,760, mediana 1,0. Anksčiausiai gydymas buvo pradėtas pirmą stacionarizavimo dieną 34 pacientams, vėliausiai 14 dieną 1 pacientui. Ezeonyeji su bendr. tyrime gydymas vidutiniškai buvo pradėtas anksčiau, per 1 dieną, nei mūsų atliktame tyrime [25]. Tarp pacientų, turinčių akių pažeidimą, gydymas dažniausiai pradėtas 1 dieną nuo stacionarizavimo (80 proc.), gydymo pradžios vidurkis yra 2 diena nuo stacionarizavimo, SD 1,838, mediana 1,0.
Gydymo efektyvumas vertintas atsižvelgiant į uždegiminių rodiklių sumažėjimą, bendros savijautos pagerėjimą ir klinikių simptomų regresavimą, esant regos organo pažeidimui – vertinta ar akių pažeidimas išnyko, išliko ar iš dalies regresavo. Uždegiminiai rodikliai (CRB, ENG, leukocitozė) - sumžėjo 41 pacientui (95,3 proc.). Savijauta pagerėjo taip pat 41 pacientui (95,3 proc.).
Iš 29 pacientų, kuriems nustatyti regos organo pažeidimai, akių pažeidimai išnyko 2 pacientams (6,9 proc.), išliko – 10 pacientų (34,5proc.), iš dalies regresavo 12 pacientų (41,4 proc.), aklumas išliko 4 pacientams (13,8proc.) (9 lentelė), tačiau statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp akių pažeidimo trukmės iki stacionarizavimo ir akių pažeidimo atsistatymo (rho 0,150, p=0,412), akių pažeidimo išlikimo po gydymo (rho 0,105, p=0,588), nenustatyta. Vertinant pacientų, turinčių akių pažeidimą, gydymo pradžios laiką su akių pažeidimo atsistatymu (rho 0,125, p=0,517) ir išlikimu (rho -147, p=348), statistiškai reikšmingos koreliacijos taip pat nenustatyta.
9 lentelė. Gydymo efektyvumo dažnis
Gydymo efektyvumas Gydymo efektyvumo dažnumas (N=43)
Kartai Procentai
Uždegiminiai rodikliai sumažėjo 41 95,3
23 Gydymo efektyvumas Gydymo efektyvumo dažnumas (N=29)
Kartai Procentai
Akių pažeidimas išnyko 2 6,9
Akių pažeidimas išliko 10 34,5
Akių pažeidimas dalinai
regresavo 12 41,4
24
12. IŠVADOS
1. Tarp 44 pacientų, stacionarizuotų LSMUL KK Reumatologijos ir Akių ligų klinikose, regos organo pažeidimai nustatyti 68,2 proc. pacientų.
2. Dažniausiai regos organo pažeidimo simptomai: regos silpnėjimas, regėjimas per miglą, aklumas. Nuolatiniai akių pažeidimai buvo dažnesni nei laikini pažeidimai. Binokulinis akių pažeidimas nustatytas dažniau nei monokulinis. Abiejų akių regos aštrumas buvo susilpnėjęs panašiai, kairės akies regos aštrumas 0,23, dešinės 0,24. Dažniausiai oftalmoskopijos metu rasti pakyčiai būdingi priekinei išeminei optinei neuropatijai.
3. Tarp pacientų, turinčių akių pažeidimą, dažniausiai pasireiškė bendras silpnumas, galvos skausmas, temporalinės arterijos skausmingumas palpuojant, reumatinė polimialgija. Dažniausi temporalinio arterito simptomai: bendras silpnumas, galvos skausmas, temporalinės arterijos skausmingumas palpuojant, reumatinė polimialgija.
4. Temporalinio arterito gydymas reikalingais medikamentais vidutiniškai pradėtas antrą dieną nuo stacionarizavimo. Pacientams, turintiems akių pažeidimą, gydymas dažniausiai pradėtas pirmą stacionarizavimo dieną.
5. Taikant gydymą, uždegiminiai rodikliai sumažėjo ir savijauta pagerėjo beveik visiems pacientams. Daugumai pacientų akių pažeidimai atsistatė dalinai, daugiau nei trečdaliui pacientų akių pažeidimai išliko tokie patys, aklumas išliko apie septintadaliui pacientų, mažiausiai daliai pacientų akių pažeidimai visai išnyko.
25
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Temporalinis arteritas yra retai pasitaikanti liga. Kadangi akių pažeidimas sergant šiuo vaskulitu nustatomas labai dažnai, apsunkina pacientų kasdieninę veiklą, todėl tikslinga toliau vertinti ir gerinti pacientų gyvenimo kokybę ir žinias apie šią ligą.
26
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. González-Gay MA, García-Porrúa C. Systemic vasculitis in adults in northwestern Spain, 1988-1997. Clinical and epidemiologic aspects. Medicine (Baltimore). 1999 Sep;78(5):292-308.
2. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, Michet CJ, Ernste FC, Warrington KJ, at al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3):633-9.
3. Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Lopez-Diaz MJ, Miranda-Filloy JA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J, at al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum. 2009 Oct 15;61(10):1454-61.
4. Salvarani C, Crowson CS, O'Fallon WM, Hunder GG, Gabriel SE. Reappraisal of the epidemiology of giant cell arteritis in Olmsted County, Minnesota, over a fifty-year period. Arthritis Rheum. 2004 Apr 15;51(2):264-8.
5. Gonzalez-Gay MA, Miranda-Filloy JA, Lopez-Diaz MJ, Perez-Alvarez R, Gonzalez-Juanatey C, Sanchez-Andrade A, at al. Giant cell arteritis in northwestern Spain: a 25-year epidemiologic study. Medicine (Baltimore). 2007 Mar;86(2):61-8.
6. Bas-Lando M, Breuer GS, Berkun Y, Mates M, Sonnenblick M, Nesher G. The incidence of giant cell arteritis in Jerusalem over a 25-year period: annual and seasonal fluctuations. Clin Exp Rheumatol. 2007 Jan-Feb;25(1 Suppl 44):S15-7.
7. Salvarani C, Macchioni P, Zizzi F, Mantovani W, Rossi F, Castri C, et al. Epidemiologic and immunogenetic aspects of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis in northern Italy. Arthritis Rheum. 1991 Mar;34(3):351-6.
8. Kesten F, Aschwanden M, Gubser P, Glatz K, Daikeler T, Hess C. Giant cell arteritis--a changing entity. Swiss Med Wkly. 2011 Sep 28;141:w13272.
9. Smith CA, Fidler WJ, Pinals RS. The epidemiology of giant cell arteritis. Report of a ten-year study in Shelby County, Tennessee. Arthritis Rheum. 1983 Oct;26(10):1214-9.
10. Ostberg G. An arteritis with special reference to polymyalgia arteritica. Acta Pathol Microbiol Scand Suppl. 1973;237:Suppl 237:1-59.
11. Kawasaki A, Purvin V. Giant cell arteritis: an updated review. Acta Ophthalmol. 2009 Feb;87(1):13-32.
12. Ness T, Bley TA, Schmidt WA, Lamprecht P. The diagnosis and treatment of giant cell arteritis. Dtsch Arztebl Int. 2013 May 24;110(21):376–385.
13. Fakin A., Kerin V., Hawlina M. Visual fields in giant cell arteritis (Horton’s disease). Translational Neuroscience. 2011 Dec; 2: 325.
27 14. Cid MC, Campo E, Ercilla G, Palacin A, Vilaseca J, Villalta J, at al. Immunohistochemical analysis of lymphoid and macrophage cell subsets and their immunologic activation markers in temporal arteritis. Influence of corticosteroid treatment. Arthritis Rheum. 1989 Jul;32(7):884-93. 15. Samson M, Ly KH, Tournier B, Janikashvili N, Trad M, Ciudad M, at al. Involvement and prognosis value of CD8(+) T cells in giant cell arteritis. J Autoimmun. 2016 Aug;72:73-83.
16. Segarra M, García-Martínez A, Sánchez M, Hernández-Rodríguez J, Lozano E, Grau JM, at al. Gelatinase expression and proteolytic activity in giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2007 Nov;66(11):1429-35
17.García-Martínez A, Hernández-Rodríguez J, Arguis P, Paredes P, Segarra M, Lozano E,at al. Development of aortic aneurysm/dilatation during the followup of patients with giant cell arteritis: a cross-sectional screening of fifty-four prospectively followed patients. Arthritis Rheum. 2008 Mar 15;59(3):422-30.
18. Dejaco C, Brouwer E, Mason JC, Buttgereit F, Matteson EL, Dasgupta B. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: current challenges and opportunities. Nat Rev Rheumatol. 2017 Oct;13(10):578-592.
19. Carmona FD, Mackie SL, Martín JE, Taylor JC, Vaglio A, Eyre S, at al. A large-scale genetic analysis reveals a strong contribution of the HLA class II region to giant cell arteritis susceptibility. Am J Hum Genet. 2015 Apr 2;96(4):565-80.
20. Bhatt AS, Manzo VE, Pedamallu CS, Duke F, Cai D, Bienfang DC, at al. In search of a candidate pathogen for giant cell arteritis: sequencing-based characterization of the giant cell arteritis microbiome. Arthritis Rheumatol. 2014 Jul;66(7):1939-44.
21. Nagel MA, White T, Khmeleva N, Rempel A, Boyer PJ, Bennett JL, at al. Analysis of Varicella-Zoster Virus in Temporal Arteries Biopsy Positive and Negative for Giant Cell Arteritis. JAMA Neurol. 2015 Nov;72(11):1281-7.
22. Procop GW, Eng C, Clifford A, Villa-Forte A, Calabrese LH, Roselli E, at al. Varicella Zoster Virus and Large Vessel Vasculitis, the Absence of an Association. Pathog Immun. 2017;2(2):228-238. 23. Caylor TL, Perkins A. Recognition and management of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Am Fam Physician. 2013 Nov 15;88(10):676-84.
24. Dasgupta B, Borg FA, Hassan N, Alexander L, Barraclough K, Bourke B, at al; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford).2010 Aug;49(8):1594-7.
25. Ezeonyeji AN, Borg FA, Dasgupta B. Delays in recognition and management of giant cell arteritis: results from a retrospective audit. Clin Rheumatol. 2011 Feb;30(2):259-62.
26. Salvarani C, Hunder GG. Giant cell arteritis with low erythrocyte sedimentation rate: frequency of occurence in a population-based study. Arthritis Rheum. 2001 Apr;45(2):140-5.
28 27. Gonzalez-Gay MA, Lopez-Diaz MJ, Barros S, Garcia-Porrua C, Sanchez-Andrade A, Paz-Carreira J, at al. Giant cell arteritis: laboratory tests at the time of diagnosis in a series of 240 patients. Medicine (Baltimore). 2005 Sep;84(5):277-90.
28. Hayreh SS, Podhajsky PA, Raman R, Zimmerman B. Giant cell arteritis: validity and reliability of various diagnostic criteria. Am J Ophthalmol. 1997 Mar;123(3):285-96.
29. Zhou L, Luneau K, Weyand CM, Biousse V, Newman NJ, Grossniklaus HE. Clinicopathologic correlations in giant cell arteritis: a retrospective study of 107 cases. Ophthalmology. 2009 Aug;116(8):1574-80.
30. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, at al; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):318-23.
31. Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, at al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7.
