ALZHEIMERIO LIGA SERGANČIŲ PACIENTŲ GALVOS SMEGENŲ STRUKTŪRŲ DYDŽIO KORELIACIJA SU KOGNITYVINĖMIS FUNKCIJOMIS

0 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS

RADIOLOGIJOS KLINIKA

AGNĖ GENDVILAITĖ

ALZHEIMERIO LIGA SERGANČIŲ PACIENTŲ

GALVOS SMEGENŲ STRUKTŪRŲ DYDŽIO

KORELIACIJA SU KOGNITYVINĖMIS FUNKCIJOMIS

Mokslinio darbo vadovė: prof. Rymantė Gleiznienė

KAUNAS 2018

1

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. SĄVOKOS ... 8

8. ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

10.1. Alzheimerio liga ... 11

10.2. Alzheimerio ligos epidemiologija ... 11

10.3. Alzheimerio ligos istorija ... 11

10.4. Makroskopiniai smegenų pokyčiai, sergant Alzheimerio liga ... 12

10.6. Alzheimerio ligos išsivystymo hipotezės ... 13

10.7. Hippocampus pokyčiai sergant Alzheimerio liga ... 15

10.8. Alzheimerio ligos diagnostika Lietuvoje ... 15

10.9. Protinės būklės mini tyrimas (ang. Mini-Mental State Examination, MMSE) ... 17

10.10. Blessedo Demencijos skalė ... 17

11. TYRIMO METODIKA ... 19

12. REZULTATAI ... 20

12.1. Bendrosios charakteristikos ... 20

12.2. Galvos smegenų kompiuterinės tomografijos vaizdų parametrų matavimas ... 21

12.3. Protinės būklės mini tyrimo ir Blessedo Demencijos skalės vertinimas ... 22

13. REZULTATŲ APTARIMAS... 24

14. IŠVADOS ... 26

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27

2

1. SANTRAUKA

Agnės Gendvilaitės baigiamasis magistro darbas „Alzheimerio liga sergančių pacientų galvos smegenų struktūrų dydžio koreliacija su kognityvinėmis funkcijomis“.

Tyrimo tikslas: įvertinti Alzheimerio liga sergančių pacientų galvos smegenų struktūrų dydžio koreliaciją su kognityvinėmis funkcijomis.

Uždaviniai:

1. Įvertinti pacientų kognityvines funkcijas, naudojant Protinės būklės mini tyrimą ir Blessedo demencijos skalę.

2. Radiologiškai įvertinti hipokampo dydį, naudojant galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimą.

3. Radiologiškai įvertinti galvos smegenų struktūrų dydį (Silvijaus vagų, smilkininių ragų, šoninių skilvelių) naudojant pacientų galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimą. 4. Radiologiškai įvertinti kaktinės skilties žievės dydį, naudojant galvos smegenų kompiuterinės

tomografijos tyrimą.

5. Įvertinti galvos smegenų struktūrų dydžio koreliaciją su kognityvinėmis funkcijomis.

Medžiaga ir metodai: Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kuriame dalyvavo 57 Alzheimerio liga sergantys pacientai. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligonininėje, Kauno klinikose šiems pacientams atlikta galvos smegenų kompiuterinė tomografija (KT) nuo 2010 m. vasario mėnesio iki 2017 m. balandžio mėnesio. Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems diagnozuota Alzheimerio liga, atlikta galvos smegenų KT, bei buvo žinomi pacieno Protinės būklės mini tyrimo (MMSE) rezultatai. Statistiniai skaičiavimai atlikti naudojantis kompiuterine programa “SPSS 23.0”.

Rezultatai: Iš viso gauti 57 pacientų duomenys, iš kurių 44 (77.2 %) moterys ir 13 (22.8 %) vyrai. Pacientų amžiaus vidurkis 75,9 metai. MMSE tyrimo vidutiniška vertė 16,33, o Blessedo demencijos skalės (DS) 12,07 taškai. Stebima statistiškai reikšminga teigiama

koreliacija tarp paciento hippocampus dydžių ir MMSE (p=0,016). Statistiškai reikšminga koreliacija stebėta tarp smilkininių ragų dydžio ir DS (p=0.004), bei (statistiškai reikšminga neigiama koreliacija) tarp smilkininių ragų dydžio ir amžiaus (p=0.029). Palyginus hippocampus dydžius su DS – statistiškai patikima neigiama koreliacija (p=0.022). Taip pat rasta statistiškai

3 reikšminga teigiama koreliacija tarp Silvijaus vagų dydžių ir DS (p=0.004). Vidutiniškai

dešiniojo hippocampus plotas buvo 58,31±24,74 mm², o kairiojo 63,86±25,61 mm² - statistiškai reikšminga teigiama koreliacija (p<0.00.1). Stebėta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp šoninių skilvelių dydžių ir abiejų Silvijaus vagų dydžių (p=0.039). Stebėta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp dešiniojo smilkininio rago dydžio ir amžiaus (p=0.002), tačiau tarp kairiojo smilkininio rago ploto ir amžiaus statistiškai reikšmingos koreliacijos nebuvo (p=0,353). Stebėta tiesioginė reikšminga koreliacija tarp tiriamojo lyties ir kaktinės skilties žievės ploto (p=0.011). Nustatėme, jog tyrime dalyvavusių moterų kaktinės skilties žievės plotas (1235,93±195,91mm²) yra mažesnis už vyrų (1402,99±222,00mm²) (p=0.041).

Išvados:

1. Alzheimerio liga sergančiųjų pacientų hippocampus dydis galvos smegenų KT vaizduose tiesiogiai susijęs su MMSE tyrimo rezultatais.

2. Statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp Silvijaus vagų dydžio ir Blessedo demencijos skalės rezultatų.

3. Alzheimerio liga sergančių pacientų abiejų hippocampus dydis atvirkščiai proporcingas Blessedo demencijos skalei.

4. Alzheimerio liga sergančių moterų kaktinės skilties žievė yra mažesnė nei to paties amžiaus Alzheimerio liga sergančių vyrų.

5. Silvijaus vagų dydis tiesiogiai susijęs su šoninių skilvelių dydžiu.

6. Pacientų dešiniojo hippocampus dydis tiesiogiai susijęs su kairiojo hippocampus dydžiu.

4 ‘Correlation between Brain Measurements and Cognitive Functions in Alzheimer’s Disease Patients’ master thesis by Agne Gendvilaite.

The aim of the study: evaluation of correlation between brain measurments and cognitive functions in Alzheimer’s Disease patients.

Tasks:

1. Evaluating Alzheimer’s Disease patients’ cognitive functions using Mini-Mental Test Examination and Blessed Dementia scale.

2. Evaluating size of hippocampus using head CT radiological data.

3. Evaluating size of brain measurements (fissure of Sylvius, temporal horns, lateral ventricles) using head CT radiological data.

4. Evaluating size of frontal cortex using head CT radiological data.

5. Evaluating correlation between size of brain measurements and cognitive functions.

Materials and methods: In this retrospective study 57 patients with Alzheimer’s Disease were enrolled. All patients were consulted in Lithuanian University of Health Sciences and head CT scan was done. In this study only patients with AD diagnosis, head CT scan and MMSE test results were involved. Statistical analysis was performed using Statistical Package for the Social Sciences 23.0 (SPSS 23.0). P-values <0.05 were considered statistically

significant.

Results: Data of 57 patients were analyzed: 44 (77.2 %) of them were females and 13 (22.8 %) males. The mean age of patients were 75.9 years old, mean result of MMSE were 16.33 points and 12.07 for Blessed Dementia scale (DS). Statistically significan correlation between hippocampal sizes and MMSE were found (p=0.016). Also, we noticed statistically significant correlations between lateral ventricles temporal horns and DS (p=0.004), temporal horns and age (p=0.029). Comparing hippocampal sizes and DS statistically significant negative correlation was found (p=0.022). Also, we noticed correlation between Sylvian fissures and DS (p=0.004). At an average right side hippocampus was 58,31±24,74 mm² and left side hippocampus

63,86±25,61 mm² - statistically significant correlation (p<0.001). We also found statistically significant correlation between right temporal horn and age (p=0.002), but no correlation between age and left temporal horn was found (p=0.353). There was correlation between

5 patient’s gender and size of frontal lobe (p=0.011). We found out, that women had significantly smaller frontal lobe then men (p=0.041).

Conclusions:

1. Alzheimer‘s Disease patients‘ hippocampal size in CT scans correlates with MMSE score. 2. Statistically significant positive correlation between Sylvian fissures and Blessed Dementia

scale were found.

3. Patients with Alzheimer‘s Disease hippocampal size to the contrary collerates with Blessed Dementia score.

4. Sylvian fissures are correlated with size of lateral ventricles.

6

3. PADĖKA

Noriu padėkoti savo baigiamojo magistrinio darbo vadovei prof. dr. Rymantei Gleiznienei už visapusišką pagalbą rašant magistrinį darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Šio mokslinio darbo niekas nerėmė, todėl autoriui interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-152.

7

6. SANTRUMPOS

AL – Alzheimerio liga

APB – (ang. Amyloid precursor protein) APP, amiloido prekursoriaus baltymas Aβ – beta amiloidas

CA – (lot. Cornu ammonis ) amonio ragas CNS – centrinė nervų sistema

DS – Blessedo demencijos skalė KT – kompiuterinė tomografija

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė, Kauno klinikos MMSE - (ang. Mini-MentalStateExamination), Protinės būklės mini tyrimas MRT – magnetinio rezonanso tyrimas

NFR – neurofibrilių raizginiai

NINCDS-ADRDA kriterijai – (ang. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Sroke Alzheimer Disease and Related Disorders Association), Nacionalinis neurologinių ligų ir insultų institutas Alzheimerio ir susįjusių ligų asociacija

PET – pozitronų emisijos tyrimas P – patikimumo lygmuo

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija SP – senilinės plokštelės

8

7. SĄVOKOS

Hippocampus– smegenų žievės dalis, seniausia ir giliausiai nugrimzdusi į galvos

smegenų vidų. Dalyvauja emocijų ir atminties formavime. Pažeidžiama sergant Alzheimerio liga.

Pažintinės (kognityvinės) funkcijos – tai smegenų gebėjimas gauti, perdirbti, integruoti,

išlaikyti, atgaminti informaciją, orientuotis laike, vietoje, savyje, įsiminti ir naudotis savo žiniomis, intelektu, regos, erdvės suvokimo funkcijomis.

9

8. ĮVADAS

Įvertinta, jog 2050 m. pasaulyje bus apie 131,5 milijono žmonių, sergančių Alzheimerio liga (AL) [5]. AL yra dažniausia demencijos priežastis, įprastai pasireiškianti žmonėms

vyresniems nei 65 metai. Liga blogina atmintį ir pažintines funkcijas, taip sutrikdydama ir pacientų kasdieninį gyvenimą.

Diagnozuojant AL atliekami radiologiniai galvos smegenų tyrimai (KT, MRT, PET) yra naudingi ieškant organinės galvos smegenų patologijos. Jie taip pat suteikia informacijos apie Alzheimerio ligai būdingus galvos smegenų pokyčius (progresuojanti galvos smegenų atrofija –

smilkininėje skiltyje, hippocampus, migdole, parahipokampalinėje srityje)[22, 34-36]. AL

sukeltiems galvos smegenų pokyčiams įvertinti pranašesnis tyrimas yra galvos smegenų MRT, nes tyrimo raiška yra didesnė nei galvos smegenų KT, taip pat galima naudoti 3D atkūrimo techniką (naudojamas apskaičiuoti hippocampus dydžiui). Lietuvoje AL diagnostikai dažniausiai naudojami galvos smegenų KT, todėl šiame darbe narginėjamos pasirinktos galvos smegenų struktūros KT vaizduose.

Sergant AL pacientų pažintinės funkcijos vertinamos naudojant Mini protinės būklės tyrimas (angl. Mini-Mental State Examination, MMSE) bei Blessedo demencijos skalė (angl. Blessed Dementia Scale, DS).

10

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tikslas: įvertinti Alzheimerio liga sergančių pacientų galvos smegenų struktūrų dydžio koreliaciją su kognityvinėmis funkcijomis.

Uždaviniai:

1. Įvertinti pacientų kognityvines funkcijas, naudojant Protinės būklės mini tyrimą ir Blessedo demencijos skalę.

2. Radiologiškai įvertinti hipokampo dydį, naudojant galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimą.

3. Radiologiškai įvertinti galvos smegenų struktūrų dydį (Silvijaus vagų, smilkininių ragų, šoninių skilvelių) naudojant pacientų galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimą. 4. Radiologiškai įvertinti kaktinės žievės dydį, naudojant galvos smegenų kompiuterinės

tomografijos tyrimą.

11

10. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1 Alzheimerio liga

Pagal PSO (Pasaulio sveikatos organizaciją) Alzheimerio liga (AL) yra progresuojantis

kognityvinių funkcijų sumažėjimasatminties, mąstymo, kalbos ir mokymosi gebėjimų). AL

atvejų daugėja 65m. ir vyresnių žmonių tarpe. AL turėtų būti diferencijuojama nuo normalaus su amžiumi susijusio kognityvinių funkcijų sumažėjimo, kurio simptomai pasireiškia palaipsniui, bei mažesne negalia. AL dažnai prasideda lengvais simptomais, o vėliau išryškėja ryškūs smegenų pažeidimai [1].

Pagal amžių, kuriame liga prasidėjo AL klasifikuojama į anktyvos pradžios AL, kuri prasideda tarp 30-60 metų amžiaus, ir vėlyvos pradžios AL, prasidėjusi virš 60 metų [2]. Didžiausi AL rizikos veiksniai: vyresnis amžius, šeiminė AL anamnezė, galvos trauma, moteriška lytis, anksčiau buvusi depresija, cukrinis diabetas, hiperlipidemija ir kraujagysliniai veiksniai [3].

9.2 Alzheimerio ligos epidemiologija

Alzheimerio liga yra dažniausia demencijos forma, paveikianti senyvus žmones (vyresnius nei 65 metų). Valstybinio psichikos sveikatos centro duomenimis 2016m. Lietuvoje ligotumas demencija ir Alzheimerio liga buvo 11,18 ligos atvejų 1000 gyventojų [4]. 2015m. daugiau nei 46 milijonai pasaulio gyventojų sirgo demencija. Įvertinta, jog 2050m. šis skaičius išaugs iki 131.5 milijonų [5]. Todėl ankstyvas AL įtarimas ir diagnostika tampa pagrindine mokslinių tyrimų sritimi, siekant kuo anksčiau diagnozuoti AL ir sulėtinti jos eigą [4].

10.3. Alzheimerio ligos istorija

1901 metais Aloyzas Alzheimeris, vokiečių neuropatologas ir gydytojas, konsultavo pacientę, Augustę Deter, kitaip žinomą, kaip Augustę D. Tuo metu pacientei buvo 51 metai, kai jai pasireiškė nekontroliuojamas elgesys: ji tapo įtari (nuolatos kaltino vyrą neištikimybe), tapo užmarši, apleido namų ruošos darbus, jai tapo sunku rašyti ir palaikyti prasmingą pokalbį. A. Alzheimeris pacientei diagnozavo presenilinę demenciją (ankstyvos pradžios demenciją,

12 prasidėjusią iki 65 metų). Augustės D. būklė labai greitai blogėjo, ji tapo nevaldoma, gąsdindavo kaimynus savo klyksmais. Galiausiai, 1906 metais, jos pažintinės funkcijos labai susilpnėjo, ji mirė susirgusi pneumonija. Po pacientės mirties A. Alzheimeris ištyrė jos smegenis, ir jose aptiko: senilines plokšteles (SP) ir neurofibrilių raizginius (NFR) [6,7].

Alzheimerio ligai pavadinimą suteikė ne pats A. Alzheimeris, bet jo mokytojas Emilis Kraepelinas, norėdamas pripažinti Alzheimerio atradimų svarbą, tiriant Augustę Deter.

Dvidešimtojo amžiaus pradžioje AL diagnozė apėmė tik presenilinę demenciją, tačiau vėliau į sąvoką buvo įtraukta ir senilinė demencija.

Nors bendrai priimta, kad A. Alzheimeris atrado patologinius demencijos markerius - SP ir NFR, dvidešimto amžiaus pradžioje dėl to kilo labai daug diskusijų: kai A. Alzheimeris 1907m. išspausdino straipsnį apie Augustę D, NFR struktūros jau buvo žinomos, jos taip pat buvo siejamos su seniline demencija (pvz., amerikiečių mokslininko Fullerio straipsnyje, išspausdintame 5 mėn. anksčiau nei A. Alzheimerio), ryšys tarp demencijos ir senilinių

plokštelių jau buvo pastebėtas 1887m. ir patvirtintas Redilicho ir Leri. Senilinės plokštelės bei jų ryšys buvo aptartas Fisher, 1907m [6-9].

10.4. Makroskopiniai smegenų pokyčiai, sergant Alzheimerio liga

Autopsijos metu, atliekant makroskopinę paciento, sergančio AL, smegenų apžiūrą nepastebima jokių diagnostinių smegenų pakitimų. Galvos smegenų pavyzdžiai, gauti iš AL pacientų, dažniausiai turi nedidelę smegenų atrofiją (sumažėjęs svoris, suplonėjusi žievė), pirmiausia pažeidžiančią kaktinę ir smilkinines skiltis. Stebimi pokyčiai yra nespecifiški AL ir dažnai tokius smegenų pakitimus galime stebėti ir vyresnių pacientų, nesergančių AL ir turint normalias pažintines funkcijas, smegenyse [10,11]. Tačiau lyginant smegenų svorį ir smegenų žievės atrofiją ankstyvos pradžios AL su atitinkamo amžiaus kontroline grupe, pastebėtas aiškus galvos smegenų skirtumas.

Sergant AL, prarandamas galvos smegenų audinys, todėl simetriškai išsiplečia šoniniai skilveliai. Visgi, šoninių skilvelių išsiplėtimas stebimas ir vykstant normaliam senėjimo

procesui, todėl remiantis šoninių skilvelių pokyčiais negalima atskirti šių dviejų būklių. Tačiau reikšminga hippocampus atrofija, susijusi su išsiplėtusiu šoninio skilvelio smilkininiu ragu, neuropatologui gali būti užuomina, jog mikroskopiškai bus stebimi AL požymiai. Priešingai,

13 nestebint hippocampus atrofijos ir šoninio skilvelio smilkininio rago išsiplėtimo, reikėtų galvoti apie kitą demencijos priežastį [11].

1.5. Mikroskopiniai Alzheimerio ligos pokyčiai

Tik atlikus histologinį smegenų audinio ištyrimą galima galutiniai diagnozuoti AL. Diagnozė grindžiama radus neurofibrilių raizginius (NFR) ir senilines plokšteles (SP).

Neurofibrilių raizginiai (NFR) sudaryti iš netinkamai fosforilinto tau baltymo sankaupų piramidinių neuronų citoplazmoje. Šie intarpai, taip pat vadinami Alzheimerio neurofibrilių raizginiais, yra svarbiausi mikroskopiniai pakitimiai siejami su AL ir reikalingi patologinei diagnozei nustatyti. Neurofibrilės vizualizuojamos naudojant specialias dažymo technikas – sidabro impregnaciją arba fluorochromo dažą tioflaviną S. Taip pat galima naudoti imunohistocheminius tyrimus, kuriuose dažniausiai naudojami antikūniai prieš netinkamai fosforilintą tau baltymą [12]. Kadangi šios technikos reikalauja arba specialių medžiagų, arba patyrusių histotechnologų ir patologų, dažniausiai tokie audiniai siunčiami į specializuotas laboratorijas [11].

Sergant AL neurofibrilių raizginiai dažniausiai išsidėsto II neuronų sluoksnyje,

hippocampus CA1 ir ramsčio, subiculum srityse, migdole, amygdala ir gilesniuosiuose naujosios

žievės, neocortex sluoksniuose [13]. Hof ir kt., Arriagada ir kt. tyrimai parodė, kad neurofibrilių raizginių apimtis ir pasiskirstymas, sergant AL, koreliuoja su demencijos laipsniu ir ligos trukme [11].

Senilinės arba neuritinės plokštelės (SP) yra kompleksinės struktūros, kurių šerdis sudaryta iš 4-kD baltymo, beta amiloido (βA), apsupta nenormaliai susiformavusių neuritų (neurono ataugų – dendritų arba aksonų). SP periferijoje dažnai stebima viena ar kelios

mikroglijos ląstelės, rečiau – reaktyvūs astrocitai. Nėra aišku, ar šios mikroglijos ląstelės aktyviai dalyvauja uždegimo procese ar reaguoja į jau esančius pažeidimus.

10.6. Alzheimerio ligos išsivystymo hipotezės

14 1. Amiloido β (Aβ) hipotezė – pastaruosius du dešimtmečius ši hipotezė yra populiariausia.

Tačiau paaiškėjo, jog Aβ oligomerų atsiradimas smegenyse yra tik vienas iš keletos veiksnių, pažeidžiančių smegenų funkciją.

Amiloido β teorija teigia, jog amiloido prekursoriaus baltymas (APB, angl. APP) yra

skaidomas netaisyklingai, dėl atsiradusio disbalanso smegenyse atsideda Aβ oligomerų, kurie aktyvuoja smegenų pažeidimo kaskadą: hiperfosforilintas Tau baltymas atsideda, kaip

neurofibrilių raizginiai; prarandamos sinapsės; cerebrovaskulinis pažeidimas; aktyvuojami mikroglija ir astrocitai. Šios kaskados pasekoje vystosi neurotoksiškumas, kuris sukelia pažintinių funkcijų blogėjimą [12].

2. Uždegiminė hipotezė teigia, jog CNS fagocitai – mikroglija, yra aktyvuojami patologinių trigerių, pvz. neuronų mirties, baltymų agregacijos (AL atveju – Aβ oligomerų). Po

aktyvacijos, mikroglija nukeliauja į pažeidimo vietą, ten sukeldama pirminį imuninį atsaką. Mikroglija per ląstelės paviršiaus receptorius prisijungia prie Aβ oligomerų ir Aβ fibrilių, išskiriami citokinai ir chemokinai. Toliau vystosi lėtinis uždegiminis procesas, kurio metu funkciškai ir struktūriškai pažeidžiami neuronai, vystosi degeneracija [13].

3. Cholinerginė hipotezė apima keletą hipotezių. Pirmoji teorija, kuri teigė, jog vien tik cholinerginių neuronų išeikvojimas sukelia AL, tačiau trūkstant įrodymų dėl veiksmingo AL gydymo acetilcholinesterazės inhibitoriais, teorijos buvo atsisakyta. Geula ir kt., Perry ir kt., pasiųlė teoriją, kuri teigia, jog cholinerginių neuronų stoka, įvyksta AL pradžioje, ir

sumažina smegenų kompensacines galimybes, įvykstant antriniams smegenų įvykiams. Craig ir kt. teorija teigia, jog su amžiumi didėja AL rizikos veiksnių, tačiau esant cholinerginių neuronų stokai, mažėja smegenų kompensacinės galimybės [14-18].

4. Tau hipotezė – tau balymas yra susijęs su mikrotubilių stabilizavimu, normalia citoskeleto funkcija ir aksonų pernaša. Normoje fosfatazių defosforilintas tau baltymas prisijungia prie mikrotubulių, o tau kinazėms fosforilinant tau baltymą – jis atsijungia nuo mikrotubulių. Reguliarūs tau baltymo prisijungimo – atsijungimo ciklai reikalingi efektyviai aksono pernašai. Manoma, kad veikiant tiesioginiams (padidėjęs tau kinazės aktyvumas, sumažėjęs fosfatazės aktyvumas, mutacijoms, tau baltymo modifikacijms) ir netiesioginiams (Aβ

15 sukeltam toksiškumui, oksidaciniam stresui, uždegimui) tau baltymas yra hiperfosforilinamas ir atsijungia nuo mikrotubulių, kurios nebestabilizuoja citoskeleto. Taip sutrinka aksono pernaša, nyksta sinapsės ir vystosi neurodegeneracija [19].

10.7. Hippocampus pokyčiai sergant Alzheimerio liga

Hippocampus– seniausia smilkininės skilties struktūra, kuri prasitęsia iki šoninio

skilvelio dugno. Jis sudarytas iš dantytojo vingio, gyrus dentatus, tikrojo hipokampo arba Amono rago, cornus ammonis (CA) ir ramsčio, subiculum. Dantytasis vingis susijungia su CA, kuris yra padalintas į 4 dalis (CA1 – CA4). Ramstis - žievės juostelė tarp CA ir

parahipokampalinis vingis, gyrus parahippocampalis. Užpakalinę hippocampus dalį krauju aprūpina užpakalinės smegenų arterijos šaka, o priekinę hippocampus dalį ir migdolą– priekinė choroidinė arterija [20].

Hippocampus yra viena svarbiausių struktūrų, pakintanti AL metu, dėl atsidedančių

NFR, taip pat neuronų ir neuritų nykimo. Pirmiausia, NFR pažeidžia CA1 hippocampus dalį, vėliau ramstį, CA2, CA3 ir CA4 [20]. Lyginant su tokio pat amžiaus kontroline grupe, AL sergantys pacientai praranda daugiau neuronų CA1 ir ramsčio srityse [21].

Neuroradiologinės studijos parodė, jog jau diagnozuojant AL hippocampus yra reikšmingai pažeistas – prarasta 23-24% hippocampus tūrio, lyginant su kontroline grupe [22, 23].

Pagal NINCDS-ADRDA kriterijus, diagnozuojant AL turi būti atlikti radiologiniai tyrimai (MRT, PET), kad paneigtume organinę simptomų priežastį, pvz., subdūrinę hematomą, smegenų naviką, hidrocefaliją, kraujagyslinę demenciją. Taip pat atliekant radiologinius tyrimus, galima rasti specifinius požymius, kurie pagrindžia neurodegeneracinius pokyčius: MRT – vidinės smilkininės skilties atrofija, taip pat vertinama ir hippocampus atrofija. PET – stebimi smilkininės skilties hipometabolizmas arba hipoperfuzija [24].

10.8. Alzheimerio ligos diagnostika Lietuvoje

16 1. Ligonio ištyrimas (bendras klinikinis, klinikinis neurologinis, psichiatro konsultacija, mini

protinės būklės tyrimas; galvos kompiuterinė tomografija arba magnetinio rezonanso tyrimas – atliekama norint įsitikinti, ar liga nėra susijusi su kraujagysline demencija arba galvos smegenų naviku).

2. Bendras kraujo tyrimas (su eritrocitų nusėdimo greičiu).

3. Skydliaukės funkcijos įvertinimas (L – tiroksinas 4, tireotropinis hormonas). 4. Kepenų ir inkstų funkcijos biocheminiai rodikliai.

Klinikiniai tikėtinos AL diagnozavimo kriterijai:

1. Demencija, nustatyta kliniškai, dokumentuota MMSE, Blessedo Demencijos skale ir patvirtinta tolesniu neuropsichologiniu tyrimu.

2. Dviejų ar daugiau pažinimo procesų defektai.

3. Progresuojantis atminties ir kitų kognityvinių funkcijų blogėjimas. 4. Sąmonės sutrikimų nebuvimas.

5. Liga susergama vyresnio kaip 40 metų amžiaus.

6. Sisteminio susirgimo ar kitos smegenų ligos, dėl kurių gali sutrikti pažinimo procesas, nebuvimas [25].

NINCDS-ADRDA (angl. National In8stitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke , Alzheimer‘s Disease and Related Disorders Association) Alzheimerio ligos kriterijai naudojami moksliniuose tyrimuose [26]. Pagal šiuos kriterijus AL skiriama:

• Neabejotina AL (angl. definite Alzheimer‘s disease) – nustatoma esant klinikiniams ligos požymiams ir histopatologiniams tyrimams (smegenų biopsija arba autopsija).

• Tikėtina AL (angl. probable Alzheimer‘s disease) – esant klinikiniams požymiams ir neuropsichologiniam ištyrimui. Pažintinių funkcijų sutrikimas yra progresuojantis ir pažeidžia dvi ar daugiau pažintinių funkcijų.

• Galima AL (angl. possible Alzheimer‘s disease) – demencijos sindromas su atipine pradžia, pasireiškimu ar progresavimu, nežinomos etiologijos.

• Mažai tikėtina AL (angl. unlikely Alzheimer‘s disease) – demencijos sindromas, pasireiškiantis su staigia pradžia, židininiais neurologiniais simptomais, priepuoliais ar eisenos sutrikimais.

17 • AL gali pažeisti 8 pažintines sritis: atmintį, kalbą, suvokimą, dėmesį, konstruktyvumą,

orientaciją, problemų sprendimą ir funkcines galimybes.

o Pagal NINCDS-ADRDA kriterijus, diagnozuojant tikėtiną AL turi būti vienas arba daugiau papildomų radinių.

• Smilkininės skilties atrofija: hippocampus, migdolo tūrio sumažėjimas, vertinant MRT. • Pakitę likvoro biomarkeriai: mažos β amiloido koncentracijos, padidėjusi bendroji tau

koncentracija, arba padidėjusi fosfo-tau koncentracija, arba visų trijų kombinacija. • Specifiniai požymiai atliekant funkcinį PET: sumažėjęs gliukozės metabolizmas, abipus

smilkininėse skiltyse.

• Pirmos kartos šeimos nariams nustatyta autosominė dominantinė AL mutacija [26].

10.9. Protinės būklės mini tyrimas (ang. Mini-Mental State Examination, MMSE)

MMSE yra trumpas pažintinių funkcijų tyrimo metodas, dažniausiai naudojamas pažintinių funkcijų įvertinimui ir sekimui, sergant AL ar esant kitiems pažintinių funkcijų sutrikimams. MMSE sudarytas iš 11 klausimų ir įvertina 6 pažintines sritis: orientaciją laiko ir vietos atžvilgiu, dėmesį, žodžių registraciją ir atsiminimą, kalbą, sugebėjimą vykdyti žodines ir raštu pateiktas užduotis bei kopijuoti. Kiekviena pažintinė funkcija, įvertinta MMSE, turi susijusias, už pažintinę funkciją atsakingas smegenų struktūras.

Sergant AL dažniausios sutrinkančios pažintinės funkcijos yra žodžių atsiminimas po 2-3min. (atitinka hippocampus sritį ir vidinę smilkininę skiltį), dėmesys, vertinamas tarimu

(prekaktinė, kaktinė skiltys), suvokimas - piešiant laikrodį (smilkininė skiltis) [27]. Naudojant 3D atkūrimo technologiją, buvo įrodyta, jog žievinė atrofija yra susijusi su žemesniu MMSE balu, bei hippocampus atrofija koreliuoja su MMSE [28].

10.10. Blessedo Demencijos skalė

Blessedo Demencijos skalę (DS) sudaro 22 elementai, kurie atspindi (1) kasdieninės veiklos (8 elementai; pvz., pinigų naudojimas, kelio radimas namo), (2) įpročių (3 elementai;

18 pvz., valgymas, apsirengimas), (3) asmenybės, pomėgių pokyčius. Šiuos paciento elgesio

pokyčius, per pastaruosius šešis mėnesius įvertina artimasis.

DS yra verinama 0-28 balais, aukštesnis balas atitinka didesnį funkcinių galimybių sutrikimą. Vertinant kasdienę veiklą 1 taškas skiriamas, jei pacientas visiškai negali atlikti užduoties, ½ taško – jei dalinai negali atlikti užduoties, arba kartais atlieka užduotį, 0 taškų – jei pacientas gali atlikti užduotį. Vertinant įpročių pokyčius – skiriami taškai nuo 0 iki 4. Vertinant asmenybės pokyčius: 1 taškas skiriamas, jeigu yra asmenybės pokyčių, 0 taškų – jeigu nėra. Pacientui surinkus 4 ir daugiau taškų, teigiama, jog jam yra demencija; 4 – 9 balai – nežymus sutrikimas, 10 ir daugiau balų – nurodo vidutinį ar pažengusį sutrikimą (≥ 15 taškų).

Lyginant DS ir MMSE, DS pateikia daugiau kliniškai svarbios informacijos [28-30].

19

11. TYRIMO METODIKA

Atliktas retrospektyvinis tyrimas, į kurį įtraukti 57 pacientai, kuriems buvo diagnozuota Alzheimerio liga. Pacientai buvo konsultuojami LSMUL KK, neurologijos ir psichiatrijos klinikose nuo 2010 m. vasario mėnesio iki 2017 m. balandžio mėnesio.

Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems vienerių metų laikotarpyje buvo diagnozuota Alzheimerio liga (AL) ir per metus atlikta galvos smegenų KT bei MMSE tyrimas. Pagrindinis pacientų atrankos kriterijus – atliktas galvos smegenų KT tyrimas LSMUL KK. Dažnai pacientai atvyksta jau su kitose įstaigose atliktu KT tyrimu, tačiau tokių vaizdų mes negalėjome peržiūrėti, todėl šie pacientai nebuvo įtraukti į tyrimą. Taip pat tyrime nedalyvavo ir pacientai, kurių ligos istorijose nebuvo pagrindinių duomenų (AL nustatytmo, KT tyrimo atlikimo datos, MMSE tyrimo). Tyrime nedalyvavo pacientai, sergantys epilepsija, nes smilkininėse skiltyse kylanti epilepsija, gali sumažinti hippocampus dydį, bei pacientai, kurių galvos smegenų KT vaizduose nebuvo galima tinkamai įvertinti pagrindinių tyrime vertinamų struktūrų (hippocampus ir smilkininių ragų).

Galvos smegenų KT vaizdus peržiūrėjo vienas tyrėjas, atrinko tinkamus vaizdus ir juose rankiniu būdu atliko matavimus. Matavimams naudoti du skirtingi aksialiniai KT pjūviai:

viename pjūvyje matuoti hippocampus plotai (dešinio, kairio), smilkininių ragų plotai. Atskirame pjūvyje, ties trečiuoju skilveliu, vertinti šoninių skilvelių, Silvijaus vagų ir kaktinės skilties žievės plotai. Visi matmenys buvo vertinami naudojant 3-jų kartų padidinimą, išskyrus kaktinės skilties žievę, ji vertinta naudojant 2-jų kartų padidinimą. Kiti reikiami duomenys, kaip paciento amžius, lytis, AL nustatymo data, MMSE tyrimas, Blessedo demencijos skalės įvertinimas buvo renkami iš pacientų ligos istorijų.

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant kompiuterinę programą „SPSS 23.0”. Koreliacijai vertinti naudotas Pearsono koreliacijos koeficientas. Parametriniams duomenims analizuoti naudotas t testas nepriklausomoms imtims. Skirtumas tarp grupių laikomas statistiškai reikšmingu, jei p<0.05.

20

12. REZULTATAI

12.1. Bendrosios charakteristikos

Iš viso peržiūrėti 86 galvos smegenų KT vaizdai, tačiau į tyrimą buvo įtraukti tik AL sergančiųjų galvos smegenų KT vaizdai (n=57).

Tiriamosios grupės pacientų amžiaus vidurkis 75,9±7,69 metai. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių pateiktas pirmame paveiksle (1 pav.). Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 44 (77.2 %) moterys, kurių amžiaus vidurkis yra 75,9±7,91 metai ir 13 (22.8 %) vyrai, kurių amžiaus

vidurkis 75,9±7,19 metai. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį pateiktas 2 paveiksle (2 pav.).

1 pav. Tyrime dalyvavusių pacientų pasiskirstymas pagal amžių

0 1 2 3 4 5 6 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 PA C IE N TŲ S KA IČ IUS PACIENTŲ AMŽIUS

21

2 pav. Tyrime dalyvavusių pacientų pasiskirstymas pagal lytį 12.2. Galvos smegenų kompiuterinės tomografijos vaizdų parametrų matavimas Atliekant tyrimą galvos smegenų KT vaizduose buvo išmatuoti 8 parametrai ir

suskirstyti į 5 grupes (3 pav.). Lyginant dešinio ir kairio hippocampus plotus, gauta statistiškai reikšminga tiesioginė koreliacija (Pearsono koeficientas r= 0.558, p<0.001), tačiau tarp

hippocampus dydžių ir atitinkamų smilkininių ragų reikšmingos koreliacijos nepastebėjome

(p=0.467, p=0.172).

Kairiojo hippocampus ploto dydis statistiškai reikšmingai neigiamai koreliavo su kairiąja Silvijaus vaga (Pearsono koeficientas r= - 0.259, p=0.027). Lygindami dešinio

hippocampus dydį su dešine Silvijaus vaga reikšmingos neigiamos koreliacijos neradome

(Pearsono koeficientas r = - 0.94, p=0.246). Stebėta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp šoninių skilvelių dydžių ir abiejų Silvijaus vagų dydžių sumos (Pearsono koeficientas r= 0.242, p=0.039).

Stebėta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp dešiniojo smilkininio rago dydžio ir amžiaus (Pearsono koeficientas r= 0.376, p=0.002), tačiau tarp kairiojo smilkininio rago ploto ir amžiaus statistiškai reikšmingos koreliacijos nebuvo (p=0,353).

Stebėta tiesioginė koreliacija tarp tiriamojo lyties ir kaktinės skilties žievės ploto (Pearsono koeficientas r= 0.315, p=0.011). Nustatėme, jog tyrime dalyvavusių moterų kaktinės skilties žievės plotas (1235,93±195,91mm²) yra statistiškai reikšmingai mažesnis už vyrų (1402,99±222,00mm²) frontalinės žievės plotą (Mann Whitney U, p=0.041).

PACIENTŲ PASISKIRSTYMAS PAGAL

LYTĮ

22

Dešinė pusė Kairė pusė Suma

Hippocampus plotas (mm²) 58,31±24,74 63,86±25,61 122,18±44,4 4 Smilkininio rago plotas (mm²) 76,51±40,38 80,21±70,83 156,73±85,6 2 Šoninių skilvelių plotas (mm²) - - 196,34±116, 06 Kaktinės skilties žievės plotas (mm²) - - 1267,45±20 9,48 Silvijaus vagų plotas

(mm²) 350,76±105, 93 384,73±147, 85 722,59±235, 88

3 pav. Galvos smegenų KT vaizdų parametrų vidurkiai

12.3. Protinės būklės mini tyrimo ir Blessedo Demencijos skalės vertinimas

Iš pacientų ligų istorijų surinkome MMSE ir DS tyrimų duomenis (pakutiniai paciento tyrimai atlikti prieš galvos smegenų KT): pacientai vidutiniškai MMSE surinko 16,33±6,06 balus, o DS 12,07±5,62 balus, abu rezultatai nurodo sunkius galvos smegenų sutrikimus. Stebima statistiškai patikima neigiama koreliacija tarp pacientų surinktų MMSE ir DS tyrimų rezultatų (Pearsono korealiacijos koeficientas r= - 0.663, p<0.001). 4 ir 3 paveiksluose pateikiama pacientų pasiskirstymas pagal MMSE ir DS tyrimų rezultatus.

MMSE balai Pacientai

30 - 24

Normalios kognityvinės funkcijos

1

28 – 13

Nedidelis kognityvinių funkcijų sutrikimas

24

17 – 0

Sunkus kognityvinis pažeidimas

32

23

Blessedo DS balai Pacientai

0 – 3 Nėra demencijos 0 4 – 9 Nežymus sutrikimas 16 10 – 15

Vidutinio sunkumo pažeidimas

23

≥ 15

Sunkus pažeidimas

13

5 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal DS rezultatus

Tarp paciento lyties ir MMSE tyrimo rezultatų statistiškai patikimos koreliacijos nestebėta (p=0.172, bei neradome statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp DS ir paciento lyties (p=0.411). Taip pat tyrėme MMSE tyrimo rezultatus ir paciento amžiaus koreliaciją, nors statistiškai reikšmingos koreliacijos nestebime, galime įžvelgti tenedenciją (Pearsono

koeficientas r= - 0.181, p=0.089). Statistiškai reikšmingos teigiamos koreliacijos tarp tiriamojo amžiaus ir DS rezultatų (Pearsono koeficientas r= 0.220, p=0.059) – nestebėjome.

Taip pat paskaičiavome koreliaciją tarp abiejų hippocampus dydžių sumos ir MMSE, gauta statistiškai patikima teigiama koreliacija (Pearsono koeficientas r= 0.286, p=0,016). Įdomu tai, jog statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp MMSE ir kairiojo hippocampus dydžio

neradome (p=0.110), tačiau statistiškai reikšminga koreliacija stebėta tarp dešiniojo

hippocampus dydžio ir MMSE (p=0.005). Lyginant MMSE tyrimo rezultatus ir kitas matuotas

smegenų struktūras (šoninius skilvelius, kaktinės skilties žievę, Silvijaus vagas) statistiškai patikimos koreliacijos neradome (p=0.066, p=0.289, p=0.281).

Palyginus DS ir abiejų hippocampus dydžių sumą – statistiškai patikima neigiama koreliacija (Pearsono koeficientas r= - 0.281, p=0.022).

Taip pat stebėta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp Silvijaus vagų plotų sumos bei DS rezultatų (Pearsono koeficientas r= 0.248, p=0.004).

24

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Alzheimerio liga išlieka pagrindine demencijos priežastimi, kuri dažniausiai pažeidžia pacientus vyresnius nei 65 metai [1]. Mūsų tyrimo metu 91,3 % tiriamųjų buvo vyresni nei 65 metai, 6 paveiksle pateikti AL sergančių pacientų pasiskirstymas pagal 4 amžiaus grupes. Mūsų tyrimo duomenys, nurodantys, jog didžiausias AL sergamumas yra 75-84 metų amžiaus grupėje (47%), o mažiausias, jaunesnių nei 65 metų amžiaus grupėje (9%), yra artimi duomenims nurodytiems literatūroje [31].

6 pav. Alzheimerio ligos pacientų pasiskirstymas (%) pagal amžiaus grupes Mūsų atliktame tyrime 77,8% tiriamųjų sudarė moterys ir 22,8% - vyrai (2 pav.). Literatūros duomenimis moteriška lytis yra vienas svarbiausių Alzheimerio ligos faktorių, ir to nepagrindžia ilgesnė moterų gyvenimo trukmė [32]. Literatūros duomenimis apie du trečdalius pacientų, kuriems diagnozuota AL, sudaro moterys [31, 33], panašius duomenis stebėjome ir savo atliktame tyrime.

9%

32%

47% 12%

AL pacientų pasiskirstymas (%) pagal amžių

25 Literatūros duomenimis, matuojant hippocampus tūrį MRT vaizduose, stebėta

koreliacija tarp hippocampus tūrio ir MMSE tyrimo [37]. Mūsų atliktame tyrime taip pat stebėta tiesioginė koreliacija tarp hippocampus ploto ir MMSE tyrimo rezultatų (p=0.016).

Įvertintus mūsų tirtų pacientų MMSE tyrimo rezultatus ir pacientų amžių, bei lytį – statistiškai reikšmingų koreliacijų neradome (p=0.089, p=0.172). Tačiau kitame tyrime, kuriame dalyvavo daugiau AL sergančių pacientų (n=142), stebėtas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp MMSE tyrimo rezulatatų ir lyties (moterų MMSE rezultatai buvo mažesnesni lyginant su tokio paties amžiaus, išsilavinimo ir vienodos AL trukmės vyrais) [38]. Kitoje studijoje, taip pat stebėti statistiškai reikšmingai mažesni MMSE tyrimo rezultatai moterų tarpe, bei MMSE balų mažėjimas didėjant paciento amžiui (n=39451) [39]. Manome, kad šiuo atveju mūsų tyrimo rezulatai skiriasi nuo kitų literatūros šaltinių rezultatų, dėl per mažos tiriamųjų imties.

Smegenų struktūrų koreliacija

Literatūros duomenimis sergant AL vystosi galvos smegenų atrofija (vidinės smilkininės skilties, vėliau pažeidžiama ir kaktinė skiltis), mūsų tyrime smegenų atrofijos negalėjome įvertinti, dėl tyrime nedalyvavusios kontrolinės grupės [20, 40].

Studijoje, kurioje AL tyrimams naudoti galvos smegenų MRT vaizdai, stebimas simetriškas abiejų hippocampus dydžių sumažėjimas [41]. Kaip ir tikėtasi, mūsų atliktame tyrime, stebime, jog dešiniojo ir kairiojo hippocampus dydžiai tarpusavyje koreliuoja (p<0.001), bei nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp hippocampus dydžių (p=0.977).

Remiantis mūsų tyrimo rezultatais bendras abiejų hippocampus plotas statistiškai reikšmingai nekoreliuoja su kaktinės skilties žievės plotu, šoninių sklivelių plotu ir smilkininių ragų dydžiais.

Tyrimo duomenimis dešiniojo smilkininio rago dydis statsistiškai reikšmingai koreliuoja su amžiumi (p=0.002), tačiau statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp kairiojo smilkininio rago ir amžiaus nėra (p=0.353). Panašūs duomenys gauti ir kitoje studijoje – dešinysis smilkininis ragas labiau koreliavo su amžiumi, nei kairysis [42].

26

14. IŠVADOS

1. Alzheimerio liga sergančiųjų pacientų hippocampus dydis galvos smegenų KT vaizduose tiesiogiai susijęs su MMSE tyrimo rezultatais.

2. Statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp Silvijaus vagų dydžio ir Blessedo demencijos skalės rezultatų.

3. Alzheimerio liga sergančių pacientų abiejų hippocampus dydis atvirkščiai proporcingas Blessedo demencijos skalei.

4. Alzheimerio liga sergančių moterų kaktinės skilties žievė yra mažesnė nei to paties amžiaus Alzheimerio liga sergančių vyrų.

5. Silvijaus vagų dydis tiesiogiai susijęs su šoninių skilvelių dydžiu.

27

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Iš mūsų tyrimo rezultatų gauta, jog Alzheimerio liga sergančiųjų pacientų hippocampus dydis galvos smegenų KT vaizduose tiesiogiai susijęs su MMSE tyrimo rezultatais. Norint naudoti KT tyrime matuotą hippocampus dydį vertinant pacientus sergančius AL, reikėtų atlikti didesnės imties tyrimą su kontroline grupe. Taip būtų galima įvertinti ribinį hippocampus dydį.

28

16. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. World Health Organisation. Alzheimer’s Disease and other Dementias [Internet]. 2004 [updated 2014; cited 2018 05 09]. Available from:

http://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/BP6_11Alzheimer.pdf

2. Valstybinis psichikos sveikatos centras. Psichikos ligų statistika. Ligotumas demencija ir Alzheimerio liga [Internetas]. [Atnaujinta 2018; cituota 2018 05 09]. Prieinama iš: https://vpsc.lrv.lt/lt/statistika/psichikos-ligu-statistika

3. Alzheimer’s Association, 2015 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. http://www.alz.org/documents custom/report alzfactsfigures2015.pdf

4. Yang HD, Kim DH, Lee SB, Young LD. History of Alzheimer’s Disease. Dement Neurocognitive Disord [Internet]. 2016;15(4):115. Available from:

https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.12779/dnd.2016.15.4.115

5. Ramirez-Bermudez J. Alzheimer’s Disease: Critical Notes on the History of a Medical

Concept. Arch Med Res [Internet]. 2012;43(8):595–9. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.11.008 6. Fuller C. AMERICAN INSANITY. 1907;LXIII(12).

7. Rodnight R. Body Fluid Indoles in Mental Illness. Int Rev Neurobiol. 1961;3(C):251–92. 8. Terry RD. Chapter 3 Interrelations among the lesions of normal and abnormal aging of

the brain. Prog Brain Res. 1986;70(C):41–8.

9. Perl DP. Neuropathology of Alzheimer's Disease. Mt Sinai J Med. 2010;77(1):32–42. 10. Iwatsubo T, Hasegawa M, Ihara Y. Neuronal and glial tau-positive inclusions in diverse

neurologic diseases share common phosphorylation characteristics. Acta Neuropathol. 1994;88(2):129–36.

11. Morrison JH, Hof PR. Life and death of neurons in the aging brain. [Review]. Science (80- ). 1997;278(October):412–9.

12. Kumar A, Singh A, Ekavali. A review on Alzheimer’s disease pathophysiology and its management: An update. Pharmacol Reports [Internet]. 2015;67(2):195–203. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pharep.2014.09.004

13. Heneka MT, Carson MJ, Khoury J El, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388–405.

14. Bartus, R.T., Dean 3rd, R.L., Beer, B., Lippa, A.S., 1982. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 217, 408–414.

15. Mohs, R.C., Doody, R.S., Morris, J.C., Ieni, J.R., Rogers, S.L., Perdomo, C.A., Pratt, R.D., “312” Study Group, 2001. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 57, 481–488.

16. Geula, C., Nagykery, N., Nicholas, A., Wu, C.K., 2008. Cholinergic neuronal and axonal abnormalities are present early in aging and in Alzheimer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67, 309–318.

17. Perry, E.K., Johnson, M., Kerwin, J.M., Piggott, M.A., Court, J.A., Shaw, P.J., Ince, P.G., Brown, A., Perry, R.H., 1992. Convergent cholinergic activities in aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 13, 393–400.

18. Craig LA, Hong NS, McDonald RJ. Revisiting the cholinergic hypothesis in the development of Alzheimer’s disease. Neurosci Biobehav Rev [Internet]. 2011;35(6):1397–409. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2011.03.001

29 19. Ballatore C, Lee VMY, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in

Alzheimer’s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci. 2007;8(9):663–72. 20. Amador-Ortiz C, Dickson DW. Hippocampal sclerosis Neuropathology of hippocampal

sclerosis. 2008;89:2002–5.

21. West MJ, Coleman PD, Flood DG, Troncoso JC (1994) Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer’s disease. Lancet 344:769– 772.

22. Shi F, Liu B, Zhou Y, Yu C, Jiang T (2009) Hippocampal volume and asymmetry in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Meta-analyses of MRI studies. Hippocampus 19:1055–1064.

23. De Flores R, La Joie R, Chételat G. Structural imaging of hippocampal subfields in healthy aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience [Internet]. 2015;309(August):29– 50. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.08.033.

24. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6(8):734–46.

25. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas Nr. V-156, 2004-03-29, Žin., 2004, Nr. 50-1648 (2004-04-06), i. k. 1042250ISAK000V-156. Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 m. liepos 4 d. įsakymo Nr. 382 "Dėl Alzheimerio ligos diagnozavimo ir gydymo metodų bei Alzheimerio ligos diagnostinių kriterijų patvirtinimo" pakeitimo.

26. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the

NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6(8):734–46.

27. Khachiyants N, Kim K, Psychiatry G, Program F. Mini-mental status examination mapping to the corresponding brain areas in dementia The Mini-Mental Status Examination ( MMSE ) is a brief cognitive screening instrument frequently used to evaluate and monitor patients with Alzheimer ’ s disease and other. 2012;(June).

28. Keller A.J., Sherman E.M.S., Strauss E. (2011) Blessed Dementia Scale. In: Kreutzer J.S., DeLuca J., Caplan B. (eds) Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. Springer, New York, NY.

29. Blessed, G., Tomlinson, B. E., & Roth, M. (1968). The association between quantitative measures of dementia and of senile changes in the cerebral gray matter of elderly

subjects. British Journal of Psychiatry, 114(512), 797–811.

30. Mant, A., Eyland, E. A. Pond, D. C., Saunders, N. A., & Chancellor, A. H. B. (1988). Recognition of dementia in general practice: Comparison of general practicioners’ opinion with assessments using the Mini-Mental State Examination and the Blessed Dementia Scale. Family Practice, 5(3), 184–188.

31. Hebert LE, Weuve J, Scherr PA, Evans DA. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 Census. Neurology 2013;80:1778–83.

32. Viña J, Lloret A. Why women have more Alzheimer’s disease than men: Gender and mitochondrial toxicity of amyloid-β peptide. J Alzheimer’s Dis. 2010;20(SUPPL.2):527– 33.

33. Mazure CM, Swendsen J. Sex differences in Alzheimer’s disease and other dementias. Lancet Neurol. 2016;15(5):451–2.

30 34. Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC. Mapping the evolution of

regional atrophy in Alzheimer’s disease: Unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2002;99(7):4703–7. Available from:

http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.052587399.

35. Dickson DW, Davies P, Bevona C, Van Hoeven KH, Factor SM, Grober E, et al. Hippocampal sclerosis: a common pathological feature of dementia in very old (≥80 years of age) humans. Acta Neuropathol. 1994;88(3):212–21.

36. Johnson K, Fox N, Sperling R, Klunk W. Brain Imaging in Alzheimer Disease. 2012;1– 24. Available from: http://discovery.ucl.ac.uk/1347474/

37. Jack CR, Dickson DW, Parisi JE, Xu YC, Cha RH, O’Brien PC, et al. Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia. Neurology. 2002;58(5):750–7.

38. Buckwalter JG, Sobel E, Dunn ME, Diz MM, Henderson VW. Gender Differences on a Brief Measure of Cognitive in Alzheimer’s Disease. Arch Neurol. 1993;50(Table 1):757– 60.

39. Pradier C, Sakarovitch C, Le Duff F, et al. The Mini Mental State Examination at the Time of Alzheimer’s Disease and Related Disorders Diagnosis, According to Age, Education, Gender and Place of Residence: A Cross-Sectional Study among the French National Alzheimer Database. Brucki S, ed. PLoS ONE. 2014;9(8):e103630.

doi:10.1371/journal.pone.0103630.

40. Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC. Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer’s disease: Unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2002;99(7):4703–7. Available from:

http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.052587399.

41. Rombouts SARB, Barkhof F, Witter MP, Scheltens P. Unbiased whole-brain analysis of gray matter loss in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 2000;285(3):231–3.

42. Sullivan E V, Marsh L, Mathalon DH, Lim KO, Pfefferbaum A. Age-Related Decline in Mri Volumes of Temporal-Lobe Gray-Matter but Not Hippocampus. Neurobiol Aging. 1995;16(4):591–606.