BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

(1)

LE CATECOLAMINE

(2)

Tirosina DOPA

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

tirosina idrossilasi

decarbossilasiDOPA

Dopamina β-idrossilasi

metiltransferasi

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

(3)

La sinapsi dopaminergica

(4)

(5)

IL trasportatore della dopamina

(6)

(7)

(8)

I SISTEMI DOPAMINERGICI

(9)

(10)

Ruolo fisiologico della dopamina

(11)

Circuiti neuronali dopaminergici

(12)

dopamina acetilcolina

GABA

(13)

(14)

DOPAMINE RECEPTORS

D1-like D2-like

D1,D5 D2, D3, D4

(15)

(16)

(17)

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D1 e D5 RECETTORI D1

Nucleo caudato

Nucleo entopeduncolare Substantia nigra reticolata

Talamo

Nucleo accumbens Ippocampo

Corteccia Ipotalamo RECETTORI D5

Ippocampo Corteccia

Talamo Striato

Substantia nigra

(18)

Distribuzione cellulare dei recettori D1 e D5 D1 e D5 sono coespressi nei neuroni piramidali

della corteccia prefrontale, motoria, cingolata ed entorinale.

L’analisi al microscopio elettronico ha dimostrato che:

D1 sono prevalentemente localizzati nelle spine dendritiche

D5 sono prevalentemente localizzati a livello dell’assone dendritico

(19)

RILEVANZA FUNZIONALE

Le spine dendritiche e gli assoni dei dendriti sono compartimenti cellulari autonomi coinvolti in funzioni indipendenti delle cellule piramidali.

Le spine dendritiche sono il piu’ importante target dei neuroni glutamatergici afferenti alla corteccia per cui la piu’ importante funzione dei D1 è di modulare la

trasmissione eccitatoria alla corteccia.

Gli assoni dei dendriti ricevono afferenze inibitorie da neuroni GABAergici e la funzione di D5 è di modulare la trasmissione inibitoria.

D1 e D5 mediano quindi un effetto modulatorio della

dopamina sulla trasmissione eccitatoria e inibitoria nella corteccia

(20)

MODULAZIONE DOPAMINERGICA DELLA TRASMISSIONE GABA

La stimolazione di recettori D5 modula l’attività sinaptica mediata dal GABA

Studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di interazioni dirette tra recettori D5 e recettori GABA-A.

Questi due recettori formano un etrodimero che viene stimolato simultaneamente dal GABA e dalla dopamina.

Con questo meccanismo il GABA inibisce la capacità del recettore D5 di stimolare la formazione di cAMP e la dopamina riduce le correnti mediate dal recettore

GABA-A.

(21)

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D1 E D5 SISTEMA DEI GANGLI DELLA BASE

Nello striato i recettori D1 sono localizzati nei neuroni GABAergici che coesprimono Sostanza P e Dinorfina e che proiettano al pallido interno e alla substantia nigra reticulata (via diretta).

Studi di microscopia elettronica hanno dimostrato la localizzazione preferenziale dei recettori D1 nelle Densità Post Sinaptiche (PSD)

I recettori D5 sono localizzati negli interneuroni colinergici dello striato

(22)

(23)

Functional interactions between dopamine and glutamate in the basal ganglia

Activation of D1 receptors enhances NMDA- induced whole cell currents.

Levine et al., J.

Neurosci. 16, 1996; Nicola et al., Annu. Rev. Neurosci.

23, 2000.

Activation of D1 receptors is required for the

formation of NMDA-mediated LTP at cortico-

striatal synapses.

Calabresi et al., TINS 19, 1996.

(24)

Activation of NMDA receptors triggers the translocation of D1 receptors to plasma

membrane.

Scott et al., Proc. Natl. Acad. Sci.

USA 99, 2002.

Activation of striatal D1 receptors promotes the trafficking of NMDA receptors to

postsynaptic sites.

Dunah and Standaert, J.

Neurosci. 21, 2001.

Functional interactions between dopamine and

glutamate in the basal ganglia

(25)

(26)

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D2 Striato

Tubercolo olfattorio

Core del nucleo accumbens Shell del nucleo accumbens

Substantia nigra compacta Area ventrale tegmentale (VTA)

Corteccia prefrontale, cingolata, temporale, entorinale Setto

Ippocampo Amigdala Ipotalamo

Pituitary

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L’analisi immunocitochimica ha dimostrato che

nello striato i D2 sono localizzati in neuroni GABAergici che coesprimono enkefalina e che proiettano al globo pallido esterno e negli interneuroni colinergici

Nello striato la colocalizzazione D1/D2 è rara

Nella pars compacta della substantia nigra i recettori D2 sono localizzati nei corpi cellulari e nei dendriti dei

neuroni dopaminergici

Nella VTA i recettori D2 sono espressi nei neuroni dopaminergici (autorecettori)

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D2

(28)

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D3

I recettori D3 sono localizzati nelle AREE LIMBICHE

Tubercolo olfattorio Islands of Calleja Striato ventrale

Poco espresso nello striato dorsale Substantia nigra pars compacta

VTA (in una minoranza di neuroni dopaminergici – autorecettori)

Ippocampo Setto

Cortex

Cervelletto

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DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI D4 Molto poco espresso nei gangli della base Molto espresso nella

Corteccia frontale Amigdala

Ippocampo Ipotalamo Retina

Distribuzione cellulare

Nella corteccia e nell’ippocampo il recettore D4 è presente nei neuroni piramidali e negli interneuroni GABAergici.

Neuroni GABAergici del globo pallido esterno ed interno e della nigra reticolata

(30)

(31)

(32)

(33)

Coinvolgimento dei sistemi dopaminergici nelle patologie Del SNC

(34)

FARMACI ATTIVI SUI SISTEMI DOPAMINERGICI Agonisti indiretti: terapia del morbo di Parkinson

l-DOPA

Agonisti diretti: terapia del morbo di Parkinson e delle Bromocriptina iperprolattinemie

Inibitori delle MAO: morbo di Parkinson Deprenil

Antagonisti recettoriali: terapia della schizofrenia Aloperidolo

Sostanze attive sul trasportatore Cocaina

Amfetamina