Ruolo della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare del colon

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Ruolo della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare del colon

A. Moretti, A. Spagnolo, M. Mangone, F. Chiesara, A. Aratari, C. Papi, M. Koch

U.O.C. Gastroenterologia ed Epatologia, A.O. San Filippo Neri, Roma, Italia

Rassegna

Clin Ter 2012; 163 (1):33-38

Corrispondenza: Dr.ssaAlessandra Moretti, via Martinotti 20, 00135 Roma, Italia. Tel.: +39.328.5814995; Fax: +39.06.33062641.

E-mail: a.moretti@sanfi lipponeri.roma.it Introduzione

La malattia diverticolare del colon comprende un ampio spettro di condizioni cliniche correlate alla presenza di diverticoli. È estremamente comune nei paesi occidentali con una prevalenza che aumenta con l’età (5% nella popolazione di 50 anni, 50% nella popolazione con età superiore agli 80 anni) (1-3). L’alta prevalenza della malattia nei paesi occidentali è in contrasto con la rarità con cui si osserva nei paesi in via di sviluppo (1; 4-5). Si ipotizza che l’alta frequenza nei paesi occidentali sia il risultato di un basso consumo di fi bre con la dieta (4, 6). Questa ipotesi è larga- mente supportata da ampie osservazioni epidemiologiche e da studi caso-controllo (1, 4, 7-12).

Sebbene la maggior parte degli individui con diverticoli del colon rimanga asintomatica e il riscontro di diverticoli è per lo più occasionale, nel 20-25% dei casi si manifestano sintomi o complicanze (13-15) (Fig.1). La malattia diverti-

Riassunto

La malattia diverticolare del colon è la quinta malattia gastrointe- stinale più importante in termini di costi sanitari diretti e indiretti nei paesi occidentali. Sebbene la maggior parte dei pazienti con diverticoli del colon possa rimanere asintomatica per tutta la vita, nel 20-25% dei casi sviluppa sintomi. Gli antibiotici sono comunemente usati nel trattamento delle complicanze infi ammatorie della malattia diverticolare.

Diverse osservazioni cliniche indicano un ruolo della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare sintomatica non complicata.

Questa revisione critica analizza gli studi clinici prospettici che hanno utilizzato la rifaximina a lungo termine nel trattamento della malattia diverticolare del colon sintomatica. L’evidenza proveniente da questi studi indica un’effi cacia della rifaximina nel controllo dei sintomi della malattia diverticolare con un guadagno di circa il 30% rispetto alla sola supplementazione di fi bre. Nessuna conclusione defi nitiva può ancora essere tratta riguardo un possibile ruolo della rifaximina nella prevenzione della diverticolite. Clin Ter 2012; 163(1):37-42

Parole chiave: antibiotici, diverticolite, malattia diverticolare del colon

Abstract

Role of rifaximin in the treatment of colonic diverticular disease Diverticular disease of the colon is the fi fth most important gastrointestinal disease in terms of direct and indirect healthcare costs in western countries. Although most patients with colonic diverticula remain asymptomatic for their whole life, in 20-25% of cases will develop symptoms. Antibiotics are commonly used in the treatment of infl ammatory complication of diverticular disease. Several clinical observation suggest a role of rifaximin in the management of symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. This is a critical review of clinical studies addressing the role of long term administration of rifaximin for the treatment of symptomatic colonic diverticular disease. The evidence from prospective controlled trials suggests that rifaximin is effective for obtaining symptomatic relief in patients with uncomplicated diverticular disease. The therapeutic gain compared with fi ber supplementation only is approximately 30%. No defi nitive conclusion can be drawn regard a possible role of rifaximin for preventing diverticulitis. Clin Ter 2012; 163(1):37-42

Key words: antibiotics, diverticulitis, diverticular disease

colare sintomatica non complicata è caratterizzata da sintomi non specifi ci come dolore addominale, alterazioni dell’alvo e meteorismo, sintomi diffi cilmente distinguibili da quelli della sindrome del colon irritabile (13). Nella malattia diverticolare complicata i sintomi addominali sono associati a segni di infi ammazione sistemica. Dopo un primo episodio di diverticolite solo il 20% dei pazienti svilupperà episodi ricorrenti e circa il 25% di questi andrà incontro a complicanze maggiori quali ascessi fi stole e stenosi.

Il trattamento della malattia diverticolare ha come obiettivo il controllo dei sintomi, la prevenzione delle complicanze maggiori e il trattamento di queste ultime quando si manifestano.

Nella malattia diverticolare non sintomatica non vi sono dati che supportino raccomandazioni terapeutiche specifi che o particolari follow-up. Nella malattia diverticolare sintomatica non complicata appare ragionevole raccomandare una dieta ad elevato contenuto di fi bre vegetali, sulla base delle

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osservazioni epidemiologiche che indicano nel ridotto appor- to di fi bre un possibile fattore patogenetico della formazione dei diverticoli. Tuttavia i risultati degli studi clinici sulla supplementazione di fi bre sono contrastanti e non vi sono oggi chiare evidenze di effi cacia di una dieta ad alto residuo sul controllo dei sintomi (16-22). I farmaci anticolinergici e spasmolitici vengono comunemente utilizzati nonostante la loro effi cacia non sia mai stata chiaramente documentata in studi randomizzati controllati (6, 23, 24).

Gli antibiotici sono comunemente utilizzati nel trattamento delle complicanze infi ammatorie della malattia diverticolare (6, 24, 25). Nella forma non complicata un possibile razionale nell’uso degli antibiotici va ricercato nella complessa interazione fra microfl ora intestinale e fi bre. Il metabolismo batterico, infatti, è la principale fonte di gas intestinali quali H2, CO2 e CH4 che vengono prodotti attraverso la fermentazione dei carboidrati. L’eccessiva produzione di gas può essere alla base di sintomi addominali

quali meteorismo e dolore (26). Questi sintomi, sebbene non specifi ci, sono di comune riscontro nei pazienti con malattia diverticolare del colon. È stato dimostrato che gli antibiotici possono ridurre la produzione colica di H2 (27, 28) e conseguentemente ridurre i sintomi attribuiti all’eccessiva produzione di gas (29). In quest’ottica l’utilizzo di antibiotici non assorbibili appare un opzione interessante.

Lo scopo di questa revisione è una valutazione critica degli studi che hanno utilizzato la rifaximina nel trattamen- to della malattia diverticolare del colon sintomatica non complicata.

Rifaximina nella malattia diverticolare del colon

La rifaximina è un derivato semisintetico della rifami- cina che agisce inibendo la sintesi dell’acido ribonucleico batterico (30). I dati in vitro indicano una buona azione antibatterica contro Gram-positivi e un’azione meno effi cace contro organismi Gram-negativi; l’attvità contro i batteroidi è controversa (30). La rifaximina, nel suo polimorfo α, non viene assorbita dopo l’assunzione orale e per tale motivo è impiegata nel trattamento di affezioni del tratto gastrointesti- nale senza coinvolgimento sistemico (30). La rifaximina-α è stata utilizzata con successo nel trattamento della diarrea infettiva (31, 32), dell’encefalopatia porto-sistemica (33, 34), dell’overgrowth batterico intestinale (35) e nella pro- fi lassi delle complicanze post-operatorie dopo chirurgia colo-rettale (36).

Diversi studi clinici indicano un ruolo della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare del colon sintomatica non complicata (Tab. 1).

Fig. 1. Classifi cazione clinica della malattia diverticolare del colon.

Tabella 1. Studi clinici sull’utilizzo della Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare del colon non complicata: disegno degli studi

TRC: trial randomizzato controllato

1 rifaximina 400 mg bid per 7 giorni di ogni mese

2 supplementazione di 20 gr di fi bre alimentari al giorno

Autore n°

paz

Disegno Studio

Durata Gruppi di trattamento

Misura effi cacia

“End point”

Papi 1992 217 multicentrico open

12 mesi Glucomannano 2gr/die = n 110 Glucomannano 2gr/die + Rifaximina¹ = n 107

Score clinico 8 variabili 0=assente 1=

lieve 2=mod 3=severa

Riduzione score sintomi

% pz asintomatici a 12 mesi complicanze

Papi 1995 168 TRC in doppio cieco

% pz asintomatici a 12 mesi

complicanze

Latella 2003 968 multicentrico open

% pz asintomatici a 12 mesi

complicanze Colecchia

2007

307 TRC 24 mesi Supplementazione fi bre² = n 123 Supplementazione fi bre² + Rifaximina¹ =184

Riduzione score sintomi complicanze

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In un primo studio pilota multicentrico in aperto (37), sono stati inclusi 217 pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata. I pazienti sono stati randomizzati a un trattamento standard con supplementazione di fi bre (glucomannano 2 g/die) o a glucomannano più rifaximina 400 mg due volte al giorno per cicli di 7 giorni al mese. La durata dello studio era di dodici mesi con controlli clinici ogni 2 mesi. La valutazione di effi cacia veniva effettuata attraverso uno score sintomatologico costruito su 8 variabili cliniche (dolore ai quadranti superiori dell’addome, meteorismo, dolore ai quadranti inferiori dell’addome, tenesmo, diarrea, febbricola, episodi di febbre con brivido, dolorabilità addominale) cui veniva attribuito un punteggio da 0 a 3 in base all’intensità del sintomo. Dopo 12 mesi di trattamento, si è osservata una riduzione percentuale dello score sintomatologico signifi cativamente superiore nei pazienti trattati con rifaximina più glucomannano rispetto ai pazienti trattati con solo glucomannano (63,9% vs 47,6%; p<0,001). Alla fi ne dello studio la percentuale di pazienti senza sintomi era il 58% del gruppo rifaximina più glucomannano e del 24% nel gruppo glucomannano (p<0,001), con un guadagno terapeutico del 34% a favore della rifaximina (Tab. 2).

Risultati simili sono stati ottenuti in un ampio studio prospettico che ha arruolato 968 pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata (38). I pazienti sono stati randomizzati a un trattamento con glucomannano 4 g/

die o con glucomannano più Rifaximina 400 mg due volte al giorno per 7 giorni al mese, per 12 mesi. Anche in questo studio la valutazione clinica veniva effettuata utilizzando uno score sintomatologico costruito su 6 variabili cliniche (dolore/fastidio ai quadranti inferiori dell’addome, dolore/fastidio ai quadranti superiori dell’addome, meteorismo, sensazione di tensione addominale, tenesmo e diarrea) con punteggio da 0 a 3 per ogni variabile. Lo score globale sintomatologico,

calcolato all’ingresso e alla fi ne dello studio, si riduceva da 6,5 ± 0,8 a 1,0 ± 0,9 nel gruppo rifaximina e da 6,3 ± 0.9 a 2.0 ± 1,1 nel gruppo glucomannano (p= 0,003). Al termine dello studio il 56.5% dei pazienti del gruppo Rifaximina era asintomatico rispetto al 29,2% dei pazienti del gruppo gluco- mannano (p<0.001), con un guadagno terapeutico del 27,3%

a favore della rifaximina. Il farmaco appariva ben tollerato con un’incidenza di effetti collaterali non differente da quella del gruppo glucomannano (1,7% vs 1,3%). In questo studio è stata anche evidenziata un’effi cacia della rifaximina nella riduzione delle complicanze maggiori (1.34% vs 3.22% nel gruppo glucomannano; p<0.05) (Tab. 2).

In uno studio multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco (39), 168 pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata sono stati trattati con glucomannano 2 g/die più rifaximina (400 mg bid per 7 giorni/

mese) o con glucomannano 2 g/die più placebo, per 12 mesi. La valutazione clinica veniva eseguita all’ingresso e ogni 3 mesi fi no alla fi ne dello studio mediante uno score sintomatologico calcolato su 6 variabili cliniche (dolore/

fastidio ai quadranti inferiori dell’addome, dolore/fastidio ai quadranti superiori dell’addome, meteorismo, tensione addominale, tenesmo e diarrea), con un punteggio da 0 a 3 per ogni variabile in base alla gravità del sintomo. En- trambi i trattamenti si sono dimostrati effi caci nel ridurre l’intensità dei sintomi entro i tre mesi; tuttavia a 6, 9 e 12 mesi la riduzione dello score sintomatologico globale era signifi cativamente maggiore nei pazienti trattati con rifaximina rispetto al gruppo placebo. Alla fi ne dello studio il 68,9% dei pazienti trattati con rifaximina era asintomatico rispetto al 39.5% del gruppo placebo (p=0,001), con un guadagno terapeutico del 29,4% in favore della rifaximina.

L’incidenza di complicanze nei 12 mesi dello studio, non è risultata differente nei due gruppi (Tab. 2).

Autore n° paz Gruppi di

trattamento Pazienti Asintomatici n° (%)

Guadagno terapeutico (95% IC)

Complicanze n°paz (%)

Tipo di Complicanze Papi 1992 217 Glucomannano 2gr/

die = n 110 Glucomannano 2gr/

die

+ Rifaximina¹ = n 107

26 (23.6) 62 (57.9)

34.3 (22.2 – 46.5)

3 (2.7) 1 (0.9)

3 diverticoliti

1 fi stola retto-vaginale

Papi 1995 168 Glucomannano 2gr/

die = n 84

Glucomannano 2gr/

die

+ Rifaximina²= n 84

33 (39.3) 58 (69)

29.7 (15.3-44.1)

2 (2.3) 2 (2.3)

2 diverticoliti 2 diverticoliti

Latella 2003 968 Glucomannano 4gr/

die = n 373 Glucomannano 4gr/

die

+ Rifaximina¹ = n 595

109 (29.2) 336 (56.5)

27.2 (21.1 – 33.5)

12 (3.2) 8 (1.3)

11 diverticoliti,1 sanguina- mento rettale

6 diverticoliti, 2 sanguina- menti rettali

Colecchia 2007 307 Supplementazione fi bre² = n 123 Supplementazione fi bre²

+ Rifaximina² = n 184 n.r.

n.r.

/

9 (7.3)

4 (2.1)

4 diverticoliti, 1 sanguina- mento rettale, 4 infezioni intestinali

2 diverticoliti, 2 sanguina- menti rettali

1 rifaximina 400 mg bid per 7 giorni di ogni mese

2 supplementazione di 20 gr di fi bre alimentari al giorno

Tabella 2. Studi clinici sull’utilizzo della Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare del colon non complicata: risultati.

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Un più recente studio prospettico, multicentrico, randomizzato e controllato ha incluso 307 pazienti (40). I pazienti erano randomizzati a un trattamento con rifaximina (400 mg bid per 7 giorni/mese) più dieta ad alto residuo standard (almeno 20 gr di fi bre/die), o con solo dieta ad alto residuo.

La valutazione clinica veniva effettuata ogni due mesi per 24 mesi. Lo score sintomatologico prevedeva 5 variabili cliniche (dolore/fastidio ai quadranti inferiori dell’addome, meteorismo, tensione addominale, tenesmo e diarrea), con punteggio da 0 a 3 in base alla gravità del sintomo. Entrambi i trattamenti hanno determinato una riduzione signifi cativa dell’intensità dei sintomi dopo 12 mesi di trattamento. Dopo 2 anni di trattamento, la rifaximina è risultata più effi cace della sola dieta ad alto residuo nel ridurre l’intensità dei sintomi: lo score sintomatologico globale a 24 mesi era 1,0

± 0,7 nel gruppo rifaximina e 2,4 ± 1,7 nel gruppo trattato con sola dieta (p<0,01). Nel gruppo trattato con rifaximina si osservava inoltre una ridotta incidenza di complicanze nell’arco di 24 mesi (2,1% vs 7,3%; p=0,041) (Tab. 2).

Discussione

Da questa revisione emerge che il trattamento a lungo termine con rifaximina associata a fi bre è effi cace nell’indurre la risoluzione dei sintomi nei pazienti con malattia diverticolare non complicata. La percentuale di pazienti asintomatici dopo 12 mesi varia dal 56% al 69% circa nei pazienti trattati con rifaximina rispetto al 24%-39% nei pazienti trattati con sole fi bre. Il guadagno terapeutico della somministrazione ciclica di rifaximina, rispetto alla sola supplementazione di fi bre, è di circa il 30%. La somministrazione a lungo termine della rifaximina appare ben tollerata; effetti collaterali rilevanti non sono stati riportati in nessuno di questi studi (37-40). Tuttavia vanno sottolineati i limiti metodo- logici degli studi presi in considerazione. Un solo studio è randomizzato, controllato, doppio cieco contro placebo, mentre gli altri sono in aperto. La valutazione dell’effi cacia terapeutica è stata effettuata, in tutti gli studi, utilizzando uno score costruito su variabili soggettive e non validato.

Questo rappresenta un punto cruciale nell’interpretazione dei risultati soprattutto se si tiene presente che i sintomi attribuiti alla malattia diverticolare possono essere ricon- ducibili ad una concomitante sindrome del colon irritabile, e come è noto in questa condizione la risposta al placebo può raggiungere valori elevati. In quest’ottica un guadagno terapeutico intorno al 30% va interpretato con molta cautela specialmente in studi non in doppio cieco. Tuttavia i risultati ottenuti sono sostanzialmente omogenei in tutti gli studi e il guadagno terapeutico si riferisce alla porzione di pazienti completamente asintomatici alla fi ne del trattamento.

L’ipotesi che i sintomi della malattia diverticolare siano dovuti ad una concomitante sindrome del colon irritabile o che le due condizioni abbiano una patogenesi comune è sostenuta da diverse osservazioni.

Molti pazienti con malattia diverticolare sintomatica mostrano una motilità intestinale simile a quella dei pazienti con sindrome del colon irritabile (23), mentre pazienti asintomatici hanno un’attività mioelettrica simile a quella dei soggetti normali (41). È stato ipotizzato che la presenza di

diverticoli del colon e la sindrome da colon irritabile siano due condizioni frequentemente coesistenti, ne sono stati identifi cati sintomi caratteristici della malattia diverticolare non complicata, come evidenziato in uno studio di Thom- pson et al. (42). Una possibile spiegazione patogenetica dell’effi cacia della rifaximina sui sintomi va ricercata sulle complesse interazioni tra fi bre, microfl ora e funzionalità intestinale.

È stato suggerito che la fl ora batterica intestinale sarebbe in grado di determinare dolore/fastidio addominale e gon- fi ore nella malattia diverticolare. Una terapia antibiotica, in grado di ridurre la massa batterica e la produzione di gas, può portare ad una risoluzione della sintomatologia dolorosa provocata dalla distensione colica, infatti il metabolismo batterico nel colon è l’unica fonte di gas come idrogeno e metano (27, 28). Le fi bre sono in grado di aumentare il volume delle feci e infl uire sul tempo di transito intestinale.

La capacità delle fi bre solubili di trattenere acqua fa si che le feci aumentino di volume e stimolino la peristalsi intestinale.

Tuttavia, questa caratteristica è una proprietà che le fi bre hanno in vitro, in quanto in vivo la fi bra prevalentemente solubile viene in gran parte degradata dalla fl ora batterica, perdendo la capacità di trattenere acqua (43). Tuttavia la fi bra solubile in vivo induce un aumento della massa batterica e conseguentemente del volume fecale. La terapia antibiotica potrebbe infl uire su queste complesse interazioni riducendo la degradazione batterica e ripristinando la capacità di trattenere acqua in vivo (44).

Un altro aspetto importante che va considerato è il ruolo dell’infi ammazione mucosale nel determinismo dei sintomi attribuiti alla malattia diverticolare e al colon irritabile.

Recenti studi hanno, infatti, dimostrato che nei pazienti con colon irritabile esiste una disbiosi intestinale che, se da una parte può essere responsabile di sintomi quali dolore addominale o fastidio e meteorismo, dall’altra può indurre una infi ammazione mucosale cronica di basso grado (45).

Inoltre, in alcuni pazienti affetti da sindrome del colon irritabile c’è un’alterazione dei mediatori dell’infi ammazione o delle cellule infi ammatorie. Si pensa che questa alterazione, caratterizzata dal rilascio di citochine proinfi ammatorie che modifi cano motilità, secrezione e sensibilità intestinale, sia alla base di molte manifestazioni cliniche della sindrome del colon irritabile (46).

Un aspetto di grossa rilevanza clinica, a cui questi studi non forniscono una risposta defi nitiva, è se il trattamento a lungo termine con rifaximina possa prevenire le complicanze infi ammatorie della malattia diverticolare. Negli studi pubblicati, 3 della durata di un anno e 1 della durata di 2 anni, è stato osservato un numero di complicanze molto basso, 41 complicanze osservate su un totale di 1660 pazienti osservati (2.5%). In tre dei quattro studi l’incidenza di complicanze in 12/24 mesi è risultata signifi cativamente inferiore nei pazienti trattati rifaximina rispetto ai pazienti trattati con sole fi bre (37,38,40). Tuttavia, nell’unico studio randomizzato, controllato in doppio cieco, la percentuale di complicanze ad 1 anno non differiva nei due gruppi.

È importante sottolineare che nessuno studio prendeva in considerazione come obiettivo primario la riduzione delle complicanze, e soprattutto nessuno studio prevedeva una dimensione campionaria adeguata per poter identifi care una differenza di rischio di complicanze/anno fra i pazienti

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trattati con rifaximina e quelli trattati con sola supplementazione di fi bre. Infatti, assumendo un rischio basale del 5%

per anno di complicanze da malattia diverticolare, uno studio randomizzato controllato per poter rilevare una riduzione del rischio di complicanze del 50% dovrebbe includere 1600 pazienti nel gruppo da trattare, considerando una potenza dell’80% (1-β) e un errore α del 5%.

In conclusione si può affermare che il trattamento ciclico con rifaximina riduce i sintomi nei pazienti affetti da malattia diverticolare non complicata con un guadagno terapeutico calcolabile intorno al 30%, rispetto ai pazienti trattati con sole fi bre. Considerando la sicurezza e la tollerabilità della rifaximina, questo farmaco può essere raccomandato ai pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata. Nessuna conclusione può essere tratta riguardo un eventuale ruolo del trattamento a lungo termine con rifaximina, nella prevenzione delle complicanze maggiori della malattia diverticolare. A tale riguardo sono necessari studi prospettici appositamente disegnati e con adeguata numerosità campionaria.

Bibliografi a

1. Painter NS, Burkitt DP. Diverticular disease of the colon, a 20th century problem. Clin Gastroenterol 1975; 4:3-22 2. Schoetz DJ. Diverticular disease of the colon: a century-old

problem. Dis Colon Rectum 1999; 42:703-9

3. Parks TG. Natural history of diverticular disease of the colon.

Clin Gastroenterol 1975; 4:53-69

4. Roberts PL, Veidenheimer MC. Diverticular disease of the colon. In Basyless TM (ed): Current therapy in Gastroenterology and Liver Disease. Toronto, BC Decker, 1990; 3:416-9 5. Narasaka T, Watanabe H, Yamagata S, et al. Statistical analy-

sis of diverticulosis of the colon. Tohoku J Exp Med 1975;

115:271-5

6. Almy TP, Howell DA. Diverticular disease of the colon. N Engl J Med 1980; 302:324-31

7. Kyle J, Adesola AD, Tinckler LF, et al. Incidence of diverticulitis. Scand J Gastroenterol 1976; 2:44-7.

8. Painter NS. The high fi ber diet in the treatment of diverticular disease of the colon. Postgrad Med J 1974; 50:629-35 9. Burkitt DP. Dietary fi ber and ‘pressure disease’. J R Coll

Physicians Lond 1975; 9:138-47

10. Manousos O, Day NE, Tzonou A, et al. Diet and other factors in the aetiology of diverticulosis: An epidemiological study in Greece. Gut 1985; 26:544-9

11. Brodribb AJM, Humphreys DM. Diverticular disease: Three studies. I. Relation to other disorders and fi bre intake. Br Med J 1976; i:424-30

12. Gear JSS, Ware A, Fursdon P, et al. Symptomless diverticular disease and intake of dietary fi bre. Lancet 1979; i:511-4 13. Tursi A, Papagrigoriadis S. Review article: the current and

evolving treatment of colonic diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 532-46

14. Rafferty J, Shellito P, Hyman NH, et al. Practice parameters for sigmoid diverticulitis. Dis Colon Rectum 2006; 49:939- 44

15. Bogardus ST Jr. What do we know about diverticular disease?

A brief overview. J Clin Gastroenterol 2006; 40:S108-11 16. Brodribb AJM. Treatment of symptomatic diverticular disease

with a high-fi bre diet. Lancet 1977; i:664-6

17. Ornstein MH, Littlewood ER, Baird IM, et al. Are fi bre supplements really necessary in diverticular disease of the colon? A controlled trial. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282:

1629-30

18. Weinreich J. The treatment of diverticular disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1982; 79:128-9

19. Ewerth S, Ahlberg J, Holmstrom B, et al. Infl uence on symptoms and transit time of Vi-SiblinR in diverticular disease. Acta Chir Scand Suppl 1980; 500:40-9

20. Solotof JL, Gudmand Hoyer E, Kreg B, et al. A double blind trial of wheat bran on symptoms of irritable bowel syndrome.

Lancet 1976; i:270-2

21. Hodgson WJB. The placebo effect: is it important in diverticular disease? Am J Gastroenterol 1977; 67:157-62 22. Longestreth GF, Fox DD, Youkeles L, et al. Psyllium the-

rapy in the irritable bowel syndrome. Ann Intern Med 1981;

95:53-6

23. Ritchie L. Similarity of bowel distension characteristics in the irritable bowel syndrome and diverticulosis. Gut 1977;

18:990

24. Stollman NH, Raskin JB. Diagnosis and management of diverticular disease of the colon in the adults. Am J Gastro- enterol 1999; 94:3110-21

25. Torsoli A, Inoue M, Manousos O, et al. Diverticular disease of colon: data relevant to treatment. Gastrentrol. Int 1991;

4:3-20

26. Strocchi A, Levitt MD. Intestinal gas. In: Sleisenger MH, Fordtran JS (eds): Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management ed 5. Philadelphia, Saunders, 1993;

1035-42

27. Bjorneklett A, Midvedt T. Infl uence of three antimicrobial agents-penicillin, metronidazole, and doxycyclin- on the intestinal microfl ora of the healthy humans. Scand J Gastro- enterol 1988; 94:928-32

28. Rao SC, Edwards CA, Austen CJ, et al. Impaired colonic fermentation of carbohydrate after ampicillin. Gastroenterol 1988; 94:928-32

29. Di Stefano M, Strocchi A, Malservisi S, et al. Non absorba- ble antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:

1001-8

30. Gillis JC, Brogden RN. Rifaximin. A review of its antibac- terial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in conditions mediated by gastrointestinal bacteria.

Drugs 1995; 49:467-84

31. Vinci M, Gatto A, Giglio A, et al. Double blind clinical trial on infectious diarrhea therapy: Rifaximina versus placebo.

Cur Ther Res 1984; 36:92-9

32. Alvisi V, D’Ambrosi A, Loponte A, et al. Rifaximin, a rifamy- cin derivative for use in the treatment of intestinal bacterial infections in seriously disabled patients. J Int Med Res 1987;

15:49-56

33. Cottone M, Pagliaro L. Rifaximin versus neomycin in the treatment of portosystemic encephalopathy. Ital J Gastroent 1991; 23:403-7

34. Pedretti G, Calzetti C, Missale G, et. al. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double blind randomized trial. Ital J Gastroent 1991; 23:175-8

35. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G, et al. Rifaximin versus chlortetracycline in the short term treatment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:

551-6

(6)

36. Gruttaduria G, La Barbera F, Gutaia G, et al. Prevention of infection of colonic surgery by rifaximin. A controlled, prospective randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1987; 9:101-5

37. Papi C, Ciaco A, Koch M, et al. Effi cacy of rifaximin on symptoms of uncomplicated diverticular disease of the colon. A pilot multicentre open trial. Ital J Gastroenterol 1992;

24:452-6

38. Latella G, Pimpo MT, Sottili S, et al. Rifaximin improbe symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 55-62

39. Papi C, Ciaco A, Koch M, et al. Effi cacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon.

A multicenter double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:33-9

40. Colecchia A, Vestito A, Pasqui F, et al. Effi cacy of long term administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin

in syntomatic, uncomplicated colonic diverticular disease.

World J Gastroenter 2007; 13(2):264-9

41. Gold MH, Carlson GM, Mathias JR. Colonic myoelectric activity in diverticulosis. Gastroenterology 1979; 76(5):1139 42. Thompson WG, Patel DG, Tao N, et al. Does uncomplicated

diverticular disease produce symptoms? Dig Dis Sci 1982;

27:605-8

43. Stephen AM, Cummings JH. Water holding by dietary fi bre in vitro and its relationship to fecal output in man. Gut 1979;

20:722-9

44. Kurpad AV, Shetty PS. Effects of antimicrobial therapy on fecal bulking. Gut 1986; 27:55-8

45. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, et al. A role for infl ammation in irritable bowel syndrome? Gut 2002; 51 Suppl 1:i41-i4

46. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004;

292:852–8