Capitolo IV

Capitolo IV

Sintesi chemoselettiva di 1-aril-1H-indoli

mediante reazione di N-arilazione dell’1H-indolo

mediata da Cu(I)

1. Introduzione

Partendo da un approccio di tipo retrosintetico, il metodo più semplice per accedere ad 1-aril-1H-indoli (82) consiste nell’effettuare una disconnessione direttamente a livello del legame C-N (Schema 1). N Ar N H

+

Ar I Disconnessione 82 81 86 Schema 1

Da un punto di vista sintetico, tale disconnessione si traduce in una reazione di coupling C-N mediata da sistemi catalitici a base di metalli di transizione che prevede l’attivazione selettiva di legami N-H. In effetti, come abbiamo visto (cfr. Capitolo 3), in letteratura sono riportate varie procedure per la N-arilazione diretta del nucleo indolico ad opera di alogenuri arilici come elettrofili, promosse da sistemi catalitici a base di palladio1 o di rame2 (Schema 2).

N H

+

N Ar I Ar M = Pd, Cu (N-arilazione) 81 86 82 Schema 2

In particolare, i metodi per la N-arilazione di substrati indolici catalizzati da rame, sviluppati più recentemente, hanno subito suscitato un notevole interesse per via del minore costo delle specie di rame rispetto a quelle di palladio. Sono state quindi sviluppate procedure sintetiche che hanno permesso di sintetizzare N-arilindoli con rese elevate per reazione di susbstrati indolici con alogenuri arilici, utilizzando un sistema catalitico costituito da una specie di rame e da un opportuno legante, in presenza inoltre di una base solubile nel mezzo di reazione e capace di salificare l’indolo (Schema 3). Sono stati proposti numerosi protocolli sintetici, i quali comportano l’uso di costosi leganti quali le fenantroline,2g la L-prolina,2e,2i leganti diamminici (quali la trans-1,2-dicicloesandiammina racema2a,2b o l’etilendiammina2c) o loro basi di Schiff.2f La presenza del legante, indispensabile per il successo della reazione di coupling, ostacola tuttavia la successiva purificazione del prodotto.

N H

+

N Ar "Cu" legante base ∆ I Ar 81 86 82 Schema 3

Nel presente lavoro di Tesi, ci siamo pertanto proposti di individuare delle nuove condizioni sperimentali che ci consentissero di condurre reazioni altamente selettive di N-arilazione di substrati indolici in modo semplice ed economico. In particolare, intendevamo sviluppare un protocollo sintetico efficiente e generale che ovviasse agli svantaggi associati all’impiego dei metodi tradizionali, mantenendo al contempo rese elevate.

In aggiunta, occorre rilevare che i metodi riportati in letteratura per la N-arilazione di substrati indolici richiedono necessariamente l’impiego di una base. In questo lavoro di Tesi volevamo invece verificare la possibilità di effettuare reazioni di N-arilazione dell’indolo in assenza di basi, in analogia con quanto fatto in precedenza per lo studio della reazione di C-arilazione dell’indolo (cfr. Capitolo 2).

Come discuteremo più dettagliatamente nei prossimi paragrafi, è stato sviluppato un metodo di sintesi che consente di accedere con grande facilità ad 1-aril-1H-indoli (82). Questi possono essere preparati con buone rese per reazione degli appropriati ioduri arilici (86) con un eccesso di indolo (81), in presenza di 1.1 equivalenti di CuOAc in DMA a 160°C per 48 ore, in assenza di basi e di leganti addizionali (Schema 4).

+

Ar I 1.5 equiv 1 equiv N H N Ar CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C 48 h 81 86 82 Schema 4

2. Discussione dei risultati sperimentali

Come già accennato in precedenza (cfr. Capitolo 2), nel corso degli studi sull’arilazione in posizione C-2 dell’indolo, è emerso che operando in assenza di palladio ed utilizzando specie di rame(I) ossigenate quali il complesso (CuOTf)2·toluene o CuOAc, anziché CuI, si osserva un netto

cambiamento della chemoselettività della reazione, con passaggio dalla arilazione C-2 alla N-1. In particolare, l’impiego di CuOAc ha garantito rese superiori (prove 1 e 2, Tabella 1), per cui nelle prove successive è stata adoperata tale specie.

In una prova preliminare, condotta lavorando in DMF in presenza di 2 equivalenti di CuOAc e di un eccesso molare di 4-metossiiodiobenzene (86b), è stato possibile isolare, dopo riscaldamento a 140°C per 48 ore, l’1-(4-metossifenil)-1H-indolo (82a) con una resa pari al 52% (prova 2, Tabella 1).

Questo incoraggiante risultato ci ha indotto ad indagare più approfonditamente la reazione di N-arilazione dell’indolo mediata da CuOAc. Pertanto, scegliendo come substrati modello l’indolo (81) ed il 4-metossiiodiobenzene (86b), abbiamo cercato di ottimizzare le condizioni di reazione, con particolare riferimento alla scelta del solvente ed alla quantità di CuOAc da utilizzare. I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 1.

Per quanto concerne la scelta del solvente, le prove iniziali sono state condotte in DMF a 140°C, mentre successivamente abbiamo provato ad usare la DMPU, che, dalle prove di arilazione in posizione 2 (cfr. Capitolo 2), sembrava favorire la formazione del prodotto di N-arilazione.

Malgrado gli incoraggianti risultati conseguiti, in seguito abbiamo abbandonato l’uso della DMPU, in quanto tale solvente ha fornito risultati scarsamente riproducibili e ha reso inoltre il work-up della reazione nonché la successiva purificazione del prodotto maggiormente difficoltosi.

Abbiamo pertanto ritenuto opportuno condurre la reazione anziché in DMPU, in DMA, la quale presenta caratteristiche del tutto analoghe a quelle della DMF, differenziandosi da questa unicamente per la maggior temperatura di ebollizione, consentendoci così di condurre al reazione ad una temperatura più elevata (160°C anziché 140°C). L’impiego della DMA al posto della DMPU ha facilitato il successivo processo di work-up della miscela grezza di reazione ed ha consentito inoltre di ottenere risultati riproducibili.

Per quanto riguarda invece la quantità del sale di rame(I), dalle prove effettuate lavorando in DMPU è emerso che era sufficiente impiegare 1.1 equivalenti di CuOAc, per cui anche nelle prove successive abbiamo continuato ad usare questa quantità di rame.

Tabella 1. Reazioni di N-arilazione altamente selettive dell’1H-indolo (81) mediate da rame(I).

N H

+

Ar I N Ar Cu Solvente 48 h 81 86 82

Ioduro arilico Specie di Cu T Prodotto Resab)

Provaa)

86 Ar

Rapporto

81/86 (equiv) Solvente (°C) 82 (%)

1 86b 4-MeOC6H4 0.5 (CuOTf)2·toluene (1) DMF 140 82a (37)

2 86b 4-MeOC6H4 0.5 CuOAc (2.0) DMF 140 82a 52

3 86b 4-MeOC6H4 0.5 CuOAc (2.0) DMPU 140 82a 52

4 86b 4-MeOC6H4 0.5 CuOAc (0.5) DMF 140 82a (40)

5 86b 4-MeOC6H4 0.5 CuOAc (1.1) DMPU 140 82a 63

6 86b 4-MeOC6H4 0.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82a 49

7 86c C6H5 0.5 CuOAc (1.1) DMPU 140 82b 26

8 86c C6H5 0.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82b 45

9 86d 4-CF3C6H4 0.5 CuOAc (1.1) DMPU 140 82d 49

10 86d 4-CF3C6H4 0.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82d 18

11 86e 4-NO2C6H4 0.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82e 44

12 86a 3,4,5-(MeO)3C6H2 0.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82f 36

13 86b 4-MeOC6H4 1.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82a 70

14 86c C6H5 1.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82b 76

15 86d 4-CF3C6H4 1.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82d 66

16 86e 4-NO2C6H4 1.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82e 63

17 86a 3,4,5-(MeO)3C6H2 1.5 CuOAc (1.1) DMA 160 82f 36

18 86e 4-NO2C6H4 1.5 CuOAcc) (1.1) DMA 160 82e 73

19 86b 4-MeOC6H4 1.5 Cu2O (0.55) DMA 160 82a 33

a) Le rese riportate si riferiscono ai prodotti 82 isolati mediante purificazione MPLC su gel di silice.

b) I valori tra parentesi indicano le rese determinate mediante analisi GLC utilizzando naftalene quale standard interno. c) Formato direttamente in situ per reazione di 1.1 equivalenti di CuI con 2.5 equivalenti di CsOAc.

Inizialmente è stato impiegato un eccesso dell’alogenuro arilico rispetto all’indolo (rapporto indolo : ioduro arilico = 1 : 2, prove 1-12, Tabella 1). Tuttavia, a fronte di conversioni pressoché quantitative, la resa nel prodotto di N-arilazione non risultava soddisfacente. In accordo con quanto precedentemente osservato in relazione alle reazioni di C-arilazione (cfr. Capitolo 2), tale risultato presumibilmente può essere attribuito al fatto che nelle condizioni di reazione si può avere la decomposizione dell’indolo, con conseguente apertura dell’anello di tipo pirrolico. Ciò può essere imputato in particolare alle alte temperature richieste dalla reazione, nonché all’acidità3 che si sviluppa nell’ambiente di reazione (a tale proposito va osservato che la stechiometria della reazione prevede lo sviluppo in situ di acido iodidrico). La successiva polimerizzazione delle specie derivanti dalla decomposizione dell’indolo conduce alla formazione di prodotti ad alto peso molecolare, non osservabili quindi per via cromatografica. Si tratta di prodotti poliinsaturi e dunque colorati: ciò consentirebbe di spiegare per quale motivo i grezzi di reazione fossero intensamente colorati (usualmente di colore rosso-bruno), anche quando il prodotto di N-arilazione era incolore. Queste osservazioni ci hanno suggerito di provare ad adoperare il rapporto opposto tra i substrati, impiegando pertanto un eccesso di indolo rispetto allo ioduro arilico (rapporto indolo : ioduro arilico = 1 : 1.5, prove 13–19, Tabella 1). Effettivamente è stato osservato un miglioramento delle

rese per ciascuno degli alogenuri arilici provati* [con l’unica eccezione del 3,4,5-trimetossiiodiobenzene (86a), per il quale la resa invece è rimasta invariata].

Operando pertanto con un eccesso di indolo rispetto all’alogenuro arilico 86b-e (rapporto indolo : alogenuro arilico = 1.5 : 1) e impiegando 1.1 equivalenti di CuOAc, in DMA a 160°C è stato possibile isolare i corrispondenti prodotti di N-arilazione 82a-b ed 82d-e con buone rese, che vanno dal 60 al 70%. L’unica eccezione ancora una volta è rappresentata dal 3,4,5-trimetossiiodiobenzene (86a) (prova 17, Tabella 1), che ha fornito il corrispondente prodotto di coupling 82f con una resa più bassa, presumibilmente per motivi elettronici. Infatti è ragionevole supporre che il 3,4,5-trimetossiiodiobenzene (86a), essendo un alogenuro fortemente elettron-ricco, partecipi con difficoltà allo stadio di addizione ossidativa (cfr. Paragrafo 3 di questo Capitolo).

Nelle condizioni di reazione non è stata osservata la formazione di prodotti derivanti dall’omo-coupling dello ioduro arilico; tuttavia analisi GC-MS effettuate sui grezzi di reazione hanno evidenziato la formazione di sottoprodotti derivanti dalla dealogenazione dell’alogenuro arilico. Per quanto concerne l’assenza di basi, occorre evidenziare in proposito che la stechiometria della reazione prevede lo sviluppo in situ di acido iodidrico, per cui, man mano che la reazione procede, l’ambiente di reazione dovrebbe diventare più acido. L’abbassamento del pH potrebbe essere tamponato però dall’anione acetato, derivante dal sale di rame, o dal solvente. Il ruolo del solvente in questo senso appare cruciale: non a caso, come abbiamo già osservato in precedenza in relazione al processo di arilazione C-2 (cfr. Capitolo 2), tali reazioni di C- e di N-arilazione procedono unicamente in solventi con caratteristiche debolmente basiche, quali la DMF, la DMA e la DMPU.4 Abbiamo inoltre effettuato una prova di N-arilazione preparando CuOAc direttamente in situ, per reazione di 1.1 equivalenti di ioduro rameoso con 2.5 equivalenti di acetato di cesio, utilizzando un eccesso di indolo (81) e scegliendo inoltre il 4-nitroiodiobenzene (86e) come elettrofilo. In queste condizioni, il corrispondente 1-(4-nitrofenil)-1H-indolo (82e) è stato isolato con resa del 73%, in accordo con quanto riportato in letteratura (prova 18, Tabella 1).5 La reazione è stata condotta in assenza di leganti addizionali. Tuttavia occorre rilevare che in queste condizioni sperimentali si opera di fatto in presenza di una base, essendo impiegato un eccesso molare di CsOAc.

Come già riportato in precedenza, impiegando un sale ossigenato di rame(I) al posto dello ioduro rameoso, si osserva un significativo cambiamento nella chemoselettività della reazione di arilazione diretta dell’anello indolico, con passaggio dalla arilazione C-2 alla arilazione N-1. Ad ulteriore conferma di questo dato sperimentale, abbiamo condotto una prova impiegando come sale ossigenato di rame(I) l’ossido rameoso, Cu2O, che rappresenta tra l’altro una fonte di Cu(I)

disponibile commercialmente a costo decisamente basso. Anche questo precursore catalitico si è dimostrato in grado di promuovere il processo di N-arilazione dell’indolo, sebbene il corrispondente prodotto 82a sia stato isolato con una resa non molto elevata (33% contro il 70% ottenuto a parità di condizioni utilizzando CuOAc; prove 13 e 19, Tabella 1). La minore resa potrebbe essere ragionevolmente imputata alla limitata solubilità dell’ossido rameoso in DMA nelle condizioni di reazione.

Tentativi di estendere il protocollo da noi sviluppato per la N-arilazione dell’indolo ad altri azoli, quali l’imidazolo (280) ed il pirazolo (281), sono tuttavia falliti. Infatti, analisi GC-MS effettuate sui grezzi di reazione, hanno evidenziato la formazione soltanto di tracce dei rispettivi prodotti di N-arilazione, malgrado generalmente questi substrati abbiano fornito rese superiori a quelle ottenute per l’indolo, a causa della maggiore nucleofilicità dell’atomo di azoto (Schema 5).2f

*

Del resto anche Buchwald, Cristau e Kuil hanno effettuato reazioni di N-arilazione di derivati indolici impiegando un eccesso molare di indolo rispetto all’alugenuro acrilico (cfr. Capitolo 3).

N H N I OMe

+

N N OMe CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C 48 h 280 86b 289 tracce N H N I OMe

+

N N OMe CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C 48 h 281 86b 290 tracce Schema 5

La reazione è risultata selettiva per substrati indolici: effettuando una prova con l’imidazolo (280) e l’indolo (81) in competizione tra loro, è stata osservata la formazione selettiva del prodotto di N-arilazione del solo indolo (82a), con una resa del 27%, stimata per via gas-cromatografica (Schema

6). Ci saremmo aspettati una resa più elevata, ipotizzando che l’imidazolo funzionasse da base e

potesse quindi migliorare le condizioni di reazione, contribuendo a tamponare l’acidità che si sviluppava. In realtà la resa non è stata molto alta, presumibilmente perché è stato impiegato un rapporto insolito tra i precursori (indolo : alogenuro arilico = 1 : 1), mai usato nelle prove precedenti. N H N 1 equiv 1 equiv I OMe

+

1 equiv N OMe N H CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C (27%) 81 281 86b 82a Schema 6

Abbiamo provato ad utilizzare quali elettrofili anche bromuri arilici (89), ma questi si sono dimostrati decisamente meno reattivi dei corrispondenti ioduri e quindi non adatti ad una applicazione sintetica. La reazione dell’indolo (81) con un eccesso di 4-metossibromobenzene (89c) ha fornito il corrispondente 1-(4-metossifenil)-1H-indolo (82a) con una resa del 5% circa (resa valutata per via cromatografica, il prodotto non è stato isolato) (Schema 7).

1 equiv Br OMe

+

2 equiv N OMe N H CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C (5%) 81 89c 82a Schema 7

Abbiamo quindi provato ad utilizzare quale elettrofilo un bromuro povero anziché elettron-ricco, per verificare se la presenza di un gruppo elettron-attrattore sull’anello aromatico permette di accelerare lo stadio di addizione ossidativa del rame(I) sul legame carbonio-bromo. Abbiamo così utilizzato come elettrofilo il 4-nitrobromobenzene (89d), ottenendo il corrispondente prodotto di N-arilazione dell’indolo 82e con una resa dell’8% (Schema 8) (resa valutata per via cromatografica, il prodotto non è stato isolato). Utilizzando nelle stesse condizioni sperimentali il 4-nitroiodiobenzene (86e) la resa nel prodotto 82e isolato è invece pari al 63% (prova 16, Tabella 1), confermando così che gli ioduri risultano significativamente più reattivi dei corrispondenti bromuri arilici. La conversione non è stata quantitativa: il rapporto precursore : prodotto, valutato per via cromatografica, era 59 : 8. Br NO₂

+

N NO₂ 1.5 equiv 1 equiv N H CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C 96 h (8%) 81 89d 82e Schema 8

Abbiamo provato a convertire direttamente in situ i bromuri arilici nei corrispondenti ioduri mediante scambio con NaI. Abbiamo quindi ritenuto di realizzare una reazione one-pot, in cui lo ioduro intermedio, derivante dal bromuro, partecipasse alla successiva reazione di N-arilazione sull’indolo. Tuttavia reazioni di conversione di bromuri in ioduri sono generalmente condotte in acetone, solvente che non abbiamo potuto utilizzare date le alte temperature richieste dalla reazione di N-arilazione. Abbiamo così operato in DMA, ma evidentemente questa scelta ha penalizzato notevolmente la cinetica del processo. Infatti lo scambio bromo/iodio è risultato lento e analisi GLC effettuate sulla miscela grezza di reazione hanno evidenziato la formazione soltanto di tracce del desiderato prodotto di N-arilazione 82a, che potrebbe essersi formato semplicemente dalla reazione del bromuro 89c con l’indolo (Schema 9).

+

N OMe 1.5 equiv 1 equiv N H Br OMe CuOAc (1.1 equiv) NaI (2 equiv) DMA, 160°C (5%) 81 89c 82a Schema 9

Per concludere, la reazione dell’indolo (81) con il bromuro di benzile (291) in presenza di 1.1 equivalenti di CuOAc ha condotto alla formazione dell’N-benzilindolo (236) con una resa, valutata per via cromatografica, del 10%, unitamente ad una serie di sottoprodotti non identificati (Schema

10). N H Br

+

1 equiv 2 equiv N CuOAc (1.1 equiv) DMA, 160°C 28 h (10%) 81 291 236 Schema 10 3. Ipotesi meccanicistiche

Ricollegandoci alle ipotesi meccanicistiche formulate da Cristau (cfr. Paragrafo 5, Capitolo 3),2f possiamo supporre che la reazione proceda secondo un meccanismo analogo a quello, ben noto, delle reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio. Il ciclo catalitico si articola in tre stadi: addizione ossidativa, sostituzione nucleofila aromatica, eliminazione riduttiva. Lo stadio iniziale prevede l’addizione ossidativa del Cu(I) su legame carbonio-iodio dello ioduro arilico, con conseguente formazione di una specie intermedia di Cu(III) che successivamente subisce l’attacco da parte dell’indolo. La successiva eliminazione riduttiva fornisce infine il desiderato prodotto di N-arilazione, rigenerando contemporaneamente la specie di Cu(I), che rientra così nel ciclo catalitico (Schema 11). Nel ciclo catalitico di una reazione di cross-coupling catalizzata da palladio, la specie cataliticamente attiva L2Pd(0) nello stadio di addizione ossidativa si ossida a Pd(II), che torna

nuovamente a Pd(0) nello stadio di eliminazione riduttiva. In questo caso si avrebbe, analogamente, l’interconversione di specie di Cu(I) e Cu(III) nel ciclo catalitico. Tale ipotesi è supportata dal fatto che le suddette specie di Cu(I) e di Cu(III) sono, nell’ordine, di configurazione elettronica d10 e d8 e quindi isolettroniche rispettivamente con le specie Pd(0) e Pd(II). Inoltre l’intervento di specie di Cu(I) e Cu(III) nel ciclo catalitico di reazioni di coupling di tipo Ullmann è confermato anche da alcuni studi di letteratura.6

Cu X Ar Cu X X Ar X X (III) (I) N N Cu Ar X (III) N Ar Schema 11

In letteratura sono riportati altri esempi di reazioni di tipo Ullmann per le quali è stato ipotizzato l’intervento di specie di Cu(I) ossigenate nel ciclo catalitico. Ad esempio, nel 1997 Buchwald ha proposto un metodo per la sintesi di diarileteri a partire da bromuri arilici e fenoli, che comportava l’impiego di un sistema catalitico costituito dal complesso (CuOTf)2·benzene e da acetato di etile

come addittivo, in presenza inoltre di carbonato di cesio come base in toluene a 110°C (Schema

12).7 Nel caso in cui siano impiegati dei fenoli poco solubili, è conveniente operare in presenza anche di una quantità catalitica di un acido carbossilico, quale ad esempio l’acido naftoico, che interviene a solubilizzare gli intermedi di reazione (Schema 13).

Ar O Ar' X Ar

+

Ar' OH (CuOTf)₂·PhH (0.25-2.5 moli %) AcOEt (5 moli %) Cs₂CO₃, toluene, 110°C [Acido 1-naftoico] 73 292 293 X = Br, I. Schema 12 CuOTf

₊

ArOCs - CsOTf Cu -O O O Ar Cu -O O Ar Ar CuOAr Cs+ Cs+ O -O Cs+

+

Schema 13

In aggiunta, nel 1998 Ma ha condotto reazioni di N-arilazione di α-amminoacidi chirali ad opera di alogenuri arilici, utilizzando come precursore catalitico ioduro rameoso, in presenza di K2CO3 come

base, in DMA a 90°C, ottenendo i corrispondenti N-aril-α-amminoacidi con ottime rese ed in condizioni sperimentali piuttosto blande (Schema 14).8

R N H₂ COOH

+

Ar X R N H COOH Ar CuI, K₂CO₃ DMA, 90°C 48 h 294 73 295 Schema 14

L’autore ha ipotizzato che la specie cataliticamente attiva sia un chelato di rame, derivante dalla complessazione dello ione Cu(I) al sale dell’amminoacido,9 usato come substrato. Tale chelato si coordina all’alogenuro arilico, fornendo così un complesso π. La formazione di tale complesso favorisce una reazione di sostituzione nucleofila intramolecolare. La successiva eliminazione di HX, assistita dalla base presente nell’ambiente di reazione, conduce alla formazione del nuovo complesso π, da cui si forma infine il desiderato prodotto di coupling, rigenerando contemporaneamente lo ione Cu(I), che rientra così nel ciclo catalitico (Schema 15). Un meccanismo del tutto analogo è stato invocato anche per l’analoga reazione con β-amminoacidi.10 L’ipotesi formulata da Ma è suffragata dalle seguenti osservazioni sperimentali: 1) specie di Cu(II), quali CuSO4 e Cu(OAc)2, si sono rivelate meno attive di CuI nel promuovere la reazione; 2) la

presenza di ossigeno molecolare inibisce la reazione; 3) nella reazione in esame, l’α-amminoacido è il substrato della reazione, ma di fatto si comporta anche da legante bidentato nei confronti dello ione Cu(I); l’effetto accelerante nella reazione di condensazione di tipo Ullmann prodotto dall’amminoacido, qui impiegato come substrato, è stato successivamente sfruttato dallo stesso Ma per condurre reazioni di N-arilazione sull’indolo e su altri azoli impiegando CuI come fonte di rame e la L-prolina quale legante per il Cu(I) (cfr. Capitolo 3).11

H2N O -R O HN O -R O H₂N Cu O R O Cu+ X O HN Cu O R X NH2 Cu O O R B BH+ X -Schema 15

Nel 2002, Tokuyama e collaboratori hanno sviluppato una reazione di amminazione intramolecolare mediata da rame(I) che procede in condizioni ligandless (Schema 16).12 Più specificamente, è stato utilizzato come precursore catalitico CuI, in presenza di CsOAc come base. In queste condizioni si assiste dunque alla formazione direttamente in situ di CuOAc, che presumibilmente è la specie cataliticamente attiva. In particolare, gli autori hanno ipotizzato che nel ciclo catalitico si realizzi

l’interconversione di specie di Cu(I) e di Cu(III). Entrando più nel dettaglio dello schema meccanicistico proposto, l’iniziale coordinazione dell’acetato di rame all’ammina sarebbe seguita da uno stadio di addizione ossidativa, con conseguente formazione di una specie intermedia di Cu(III), che, attraverso un processo di eliminazione riduttiva, darebbe origine al desiderato prodotto di amminazione, rigenerando contemporaneamente la specie cataliticamente attiva di Cu(I), che rientrerebbe così nel ciclo catalitico (Schema 17). Significativamente, gli autori hanno inoltre notato che l’aggiunta di leganti fosfinici o amminici ovvero l’uso di altri precursori catalitici a base di rame non ha comportato alcun miglioramento.

X N R H N R CuI (2 equiv) CsOAc (5 equiv) DMSO 296 297 Schema 16

Nello stesso articolo, gli autori hanno inoltre riportato di aver avuto all’inizio problemi di riproducibilità, dovuti presumibilmente alla presenza di ossigeno nei solventi di reazione. Tali problemi sono stati successivamente superati mediante l’uso di solventi opportunamente disareati. E’ stato altresì osservato che il CuBr è un pre-catalizzatore reattivo quanto CuI, mentre la reazione non procede in presenza di specie di Cu(II). Tali osservazioni indicano chiaramente che la specie cataliticamente attiva è sensibile all’aria, quale è appunto una specie di Cu(I). In particolare, il fatto che la specie cataliticamente attiva sia proprio CuOAc è confermato dalla necessità di usare come base l’acetato, in accordo peraltro con le osservazioni riportate da Ma8 a proposito del marcato effetto accelerante prodotto da carbossilati in reazioni di N-arilazione intermolecolare di α-amminoacidi ad opera di alogenuri arilici, già discusso in precedenza.

CuOAc X N R X N H R Cu O O Cu N R O O (III) N R H HX (I) Schema 17

Secondo quanto riportato dagli stessi autori, iniziali tentativi di effettuare reazioni di amminazione intermolecolari utilizzando il sistema CuI/CsOAc sono falliti. Comunque, in un articolo del 2003, il protocollo è stato esteso anche a reazioni intermolecolari, coinvolgenti essenzialmente alchilammine (Schema 18)5 ed è stato riportato anche un esempio di reazione di N-arilazione dell’indolo (Schema 19).

Ar I

+

N R R' H N R R' Ar CuI (1 equiv) CsOAc (2.5 equiv) DMSO o DMF rt - 90°C 18-24 h 86 298 299 R, R’ = H, alchile, arile. Schema 18 N NO₂ N H

+

I NO₂ 5 equiv 1 equiv CuI (1 equiv) CsOAc (2.5 equiv) DMF, 90°C 18-24 h (73%) 81 86e 82e Schema 19

Nel nostro caso, occorre osservare che, anche se l’acetato di rame(I) funzionava da catalizzatore, abbiamo ritenuto opportuno impiegarlo in quantità almeno stechiometrica (la maggior parte delle prove, infatti, sono state condotte utilizzando 1.1 equivalenti di CuOAc, cfr. Tabella 1). L’assenza di leganti che solubilizzino il metallo, mantenendolo in soluzione, assieme alle alte temperature richieste dal processo di coupling, potrebbe essere responsabile della precipitazione del rame metallico. Del resto, considerato il basso costo dell’acetato di rame(I), l’impiego di una quantità stechiometrica, anziché di una catalitica, di questo sale non pregiudica l’economicità del processo. Il metodo da noi sviluppato si distingue dalle altre procedure precedentemente riportate in letteratura in quanto non richiede l’impiego di leganti di alcun tipo, né di basi. Si opera pertanto in condizioni ligandless, vale a dire in assenza di leganti addizionali. Del resto, gli altri protocolli descritti in letteratura comportano l’utilizzo di opportuni leganti, in combinazione con le più svariate fonti di rame. Quindi, qualora avessimo deciso di aggiungere un legante per il rame (in proposito la letteratura suggerisce l’uso di leganti chelanti bidentati del tipo N, N- o N, O-),2d non sarebbe stato più necessario ricorrere all’acetato di rame, ma avremmo potuto usare come precursore catalitico una qualunque specie di rame(I). In definitiva, il nostro lavoro non avrebbe apportato alcun significativo miglioramento ai metodi già noti in letteratura e si sarebbero invece persi i vantaggi derivanti invece dal semplice uso dell’acetato di rame(I).

Il meccanismo proposto per la reazione di N-arilazione trova riscontro sperimentale nella significativa differenza di reattività riscontrata tra gli ioduri arilici ed i corrispondenti bromuri e che rispecchia la differenza di reattività esibita nello stadio di addizione ossidativa.

Un altro elemento utile per l’individuazione del meccanismo di reazione potrebbe venire dall’analisi dell’influenza dei fattori elettronici sulla reazione. Tuttavia, dai dati sperimentali che abbiamo sinora raccolto, relativi ad alogenuri con diverse caratteristiche elettroniche, non è possibile estrapolare alcun tipo di andamento. Alla luce di tali considerazioni, a nostro avviso sono necessari ulteriori studi al fine di delucidare il meccanismo con cui procede la reazione di N-arilazione dell’indolo mediata da CuOAc da noi sviluppata.

4. Conclusioni

Conducendo reazioni di arilazione diretta sull’indolo (81) con alogenuri arilici (86) in presenza di CuOAc al posto di CuI ed in assenza di palladio, si osserva un’interessante cambiamento nella chemoselettività della reazione, con passaggio dalla arilazione C-2 alla arilazione N-1. A nostra conoscenza, nessun dato di letteratura riporta un simile cambiamento nella reattività esibita dall’indolo in analoghe reazioni di arilazione diretta. Questo incoraggiante risultato sperimentale ci ha indotti ad investigare più approfonditamente la reazione di N-arilazione di substrati indolici, al fine di ottimizzare le condizioni di reazione.

E’ stato così possibile sviluppare un protocollo conveniente ed efficiente che consente di accedere con estrema facilità ad 1-aril-1H-indoli (82), tramite una semplice reazione di N-arilazione diretta del nucleo indolico ad opera di alogenuri arilici (86), in presenza di 1.1 equivalenti di CuOAc in DMA a 160°C per 48 ore. E’ possibile usare ioduri arilici elettron-ricchi, elettron-poveri ed elettron-neutri; i bromuri arilici (89) invece non sono sufficientemente reattivi.

Analisi cromatografiche condotte sulle miscele grezze di reazione hanno evidenziato che non si sono formati prodotti di C-arilazione. La reazione è risultata dunque completamente chemoselettiva, fornendo i corrispondenti prodotti di N-arilazione con buone rese.

La reazione può essere condotta anche in altri solventi, quali la DMF e la DMPU, che mostrano caratteristiche leggermente basiche (Schema 20).

N H

+

N Ar I Ar CuOAc, Cu₂O o (CuOTf)₂·toluene (1 o 2 equiv) DMF/DMA/DMPU 140-160°C 48 h 81 86 82 Schema 20

In aggiunta, sono state utilizzate, oltre all’acetato di rame, anche altre specie ossigenate di Cu(I), quali il complesso (CuOTf)2·toluene o Cu2O. Viceversa, impiegando CuI, è stato ottenuto

selettivamente il prodotto di C-arilazione dell’indolo in posizione 2 64, sebbene con resa non particolarmente elevata. E’ significativo comunque evidenziare questo switch netto di chemoselettività nelle reazioni di arilazione diretta di substrati indolici (Schema 21).

N H N Ar N H Ar I Ar

+

CuI (C-arilazione) CuOAc (N-arilazione) 81 86 64 82 Schema 21

In conclusione, in questo lavoro di Tesi abbiamo evidenziato la diversa reattività esibita dall’anello indolico in reazioni di arilazione diretta mediata da specie di rame(I). Questo studio ci ha permesso

inoltre di proporre un metodo semplice ed al contempo efficiente per la N-arilazione mediata da rame di substrati indolici, che si differenzia da tutti gli altri metodi noti in letteratura per l’assenza di basi e di leganti addizionali, facilitando così il work-up della reazione nonché la successiva purificazione cromatografica del prodotto. La mancanza di leganti ha reso infine il protocollo anche molto economico.

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