Per i pazienti con SE ad alto rischio (ovvero con malattia metastatica polmonare o unica scheletrica) è attivo il programma AIEOP/ISG EW- 2. Esso prevede un trattamento chemioterapico inziale, distinto in una fase di induzione (con l’utilizzo di vincristina, doxorubicina, ciclofosfamide, ifosfamide, etoposide) cui si associa il trattamento locale (chirurgia, radioterapia o chirurgia seguita da radioterapia), ed una fase di consolidamento (trattamento con alte dosi di Busulfano- Melfalan e reinfusione di cellule staminali periferiche). Completata la chemioterapia, i pazienti ricevono una terapia di mantenimento anti- angiogenetica a base di Celecoxib (un anti-COX2) e Ciclofosfamide a basse dosi, per una durata generalmente semestrale.
Una categoria distinta è quella dei pazienti con metastasi extrapolmonari e scheletriche multiple alla diagnosi, identificati come “ad altissimo rischio” (VHR-EFT, Very High-Risk Ewing’s Family Tumors) e caratterizzati da una pessima prognosi.
39 La probabilità di sopravvivenza dei pazienti con VHR-EFT a due anni
è intorno a 0.3056,57 ed è tuttora carente una terapia efficace. Infatti, sebbene siano per essi disponibili terapie in grado di indurre remissioni parziali o persino complete in oltre il 50% dei casi, nella maggior parte dei soggetti si assiste successivamente ad una ripresa evolutiva della neoplasia che è generalmente fatale.49,58
Per questo motivo ISG e AIEOP hanno attivato una serie consecutiva di protocolli nei quali hanno inserito una window therapy con l’intento di migliorare i risultati terapeutici ed identificare regimi maggiormente efficaci per gli VHR-EFT. Il primo ha visto l’introduzione del Melfalan in window front-line, che si è effettivamente dimostrato attivo nella prima fase di trattamento, con tossicità acuta assolutamente accettabile (anche se le tossicità ematologiche dei cicli successivi del protocollo si sono rivelate superiori a quelle del controllo storico).58 Il secondo protocollo, in cui era stato inserito il cisplatino in window front-line, è stato chiuso precocemente in quanto la percentuale di risposte RECIST è stata ritenuta insufficiente per dichiarare il cisplatino come attivo in window therapy. Infine, ISG e AIEOP hanno recentemente proposto di inserire nell’ultimo protocollo (ISG/AIEOP EW2) il TEMIRI in front- line window therapy nei pazienti VHR-EFT, visti i risultanti incoraggianti evidenziati nell’utilizzo del TEMIRI non in prima linea di terapia in pazienti con SE recidivato o in progressione di malattia. Lo studio è ancora in corso ma i dati preliminari sembrano essere molto incoraggianti.
Considerando la rarità della presentazione metastatica ad altissimo rischio, l’arruolamento nel protocollo EW2 permette inoltre di trattare questo sottogruppo in maniera uniforme e di valutare l’entità della risposta alle varie fasi del piano di cura. Nel caso l’attività fosse confermata, in una seconda fase il TEMIRI potrebbe essere introdotto nei regimi di induzione della remissione degli EFT, in associazione agli altri antiblastici attualmente in uso, anche per pazienti con EFT e malattia non metastatica, per i quali le % di sopravvivenza a 5 anni a tutt’oggi non superano il 75%.34
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rEECur
Il protocollo attualmente impiegato (Versione 3.0 del 2014) per il trattamento del SE refrattario e ricorrente si basa su rEEcur, primo trial clinico di fase II e di fase III internazionale, controllato e randomizzato, promosso da EEC (EURO EWING Consortium), centro coordinatore Università di Birmingham. I principali gruppi europei che si occupano di sarcomi, basandosi sulle precedenti collaborazioni ottenute in studi di fase III (EuroEWING99, EWING2008 e EE2012), hanno sviluppato rEECur con l’obiettivo di individuare il regime chemioterapico ottimale per i pazienti di età ≥ 4 anni e < 50 anni con SE in ricaduta o resistente, sulla base della sua efficacia e tossicità.
Il progetto rEECur è uno studio multifase (con un tempo stimato di completamento di 2.2 anni per la fase II e 4 anni per la fase III), in aperto (open-label), a bracci multipli di trattamento. I pazienti vengono randomizzati per ricevere uno tra i seguenti 4 regimi chemioterapici, emersi come i più diffusi in tutta Europa nella terapia della malattia refrattaria o ricorrente:
• Topotecan e Ciclofosfamide (TC): 6 cicli; • Irinotecan e Temozolomide (TEMIRI): 6 cicli; • Gemcitabina e Docetaxel (GEMDOX): 6 cicli; • Ifosfamide ad alte dosi (HDIFO): 4 cicli.
Ciascun ciclo, indipendentemente dai chemioterapici impiegati, ha una durata di 21 giorni, dopodiché il trattamento potrà proseguire per ulteriori cicli addizionali a discrezione dello sperimentatore. Le valutazioni del controllo locale verranno effettuate dopo il secondo ed il quarto ciclo di trattamento e al completamento della terapia. Misure per ottenere il controllo locale del tumore sono indicate ove possibile; ogni decisione riguardo modalità e tempistiche dell’intervento locale è affidata allo sperimentatore, ad eccezione della necessità di accertarsi della risposta di malattia dopo il quarto ciclo di chemioterapia.
41 La raccolta di cellule staminali può essere effettuata nei pazienti per i
quali è prevista la terapia ad alte dosi, ma i primi 4 cicli di chemioterapia devono essere seguiti in base al regime randomizzato. La terapia mieloablativa può essere somministrata a discrezione dello sperimentatore dopo 6 cicli di TC, IT o GD, o dopo 4 cicli di HDIFO.
La prima analisi ad interim è prevista dopo che 50 pazienti per braccio (più di 200 in totale) sono stati reclutati, trattati e valutati per l'outcome di fase II. Il braccio con il tasso di risposta peggiore, in base all'attività e/o alla tossicità chemioterapica, verrà eliminato. I 3 bracci restanti continueranno in maniera randomizzata a reclutare pazienti fino ad un numero minimo di 75 pazienti per braccio. Al termine della seconda analisi intermedia, prevista dopo la valutazione dell’outcome di almeno 75 pazienti per braccio, il braccio con risultati inferiori sarà eliminato sulla base degli stessi criteri precedenti e i due bracci restanti continueranno poi al confronto di fase III. Nella fase III è prevista la prima valutazione principale dopo che almeno 400 pazienti (200 per braccio) sono stati reclutati e seguiti per almeno un anno. Lo schema nella Figura 6 descrive la randomizzazione e la sequenza delle fasi di trattamento previste dal protocollo di studio rEEcur.
Figura 6. Schema della randomizzazione e delle fasi di trattamento previste dal rEECur Trial Protocol, versione 3.0, 9 settembre 2014.
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Follow up
Il follow up è fondamentale per poter identificare tempestivamente la ripresa locale e/o sistemica di malattia, per valutare il risultato funzionale raggiunto con il trattamento e gli effetti tardivi determinati dallo stesso. Il FU del paziente con SE deve sempre prevedere la visita oncologica e quella chirurgica, mentre la visita radioterapica è raccomandata nei pazienti sottoposti a radioterapia. Oltre a ciò, altri specialisti dovranno essere coinvolti in relazione alle specifiche necessità del soggetto. La chemioterapia e la radioterapia sono gravate da effetti collaterali tardivi che coinvolgono soprattutto alcuni organi e sistemi quali il cuore, i reni, l’apparato respiratorio, l’apparato riproduttivo, il sistema endocrino ed il metabolismo.
I controlli di FU previsti dagli attuali protocolli chemioterapici hanno cadenza trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nei successivi tre anni, infine semestrale dal sesto al decimo anno. Essi includono:
− Emocromo completo con formula; fosfatasi alcalina, LDH; transaminasi, creatininemia;
− RX del segmento osseo interessato (indicata nei primi tre anni, successivamente secondo valutazione ortopedica);
− TC/RM del segmento osseo interessato (quando clinicamente indicato); − TC torace senza mdc;
− Scintigrafia scheletrica, spirometria ed ecocardiogramma con valutazione della frazione di eiezione (previsti con frequenza annuale nei primi tre anni);
− PET total body con TC torace basale, che può rappresentare una valida alternativa alla TC torace basale isolata e alla scintigrafia scheletrica.
Inoltre, considerando il rischio di sviluppare una seconda neoplasia (solida o ematologica che sia), sono raccomandate ulteriori indagini volte all’identificazione di tale evenienza. Non vi sono evidenze a favore di una specifica modalità di FU nei pazienti con SE.
43 Non sono stati effettuati studi con lo scopo di verificare l’impatto sulla
sopravvivenza relativo all’uso di RX del torace o TC del torace senza mezzo di contrasto, tuttavia è evidente che tra i due la TC sia maggiormente sensibile nell’identificazione di noduli polmonari. Pertanto, nel FU del SE si raccomanda l’uso della TC generalmente senza mezzo di contrasto, il quale è indicato esclusivamente se vi è il sospetto di metastasi mediastiniche. Per il SE scheletrico, la sede locale di neoplasia può essere valutata semplicemente con RX, a meno di diversa indicazione clinica. In caso di localizzazione extra-scheletrica sono indicate ecografia e/o RM. Inoltre, avendo il SE un elevato rischio di metastasi scheletriche, è giustificato l’utilizzo della scintigrafia scheletrica: viene eseguita con cadenza annuale nei primi tre anni, mentre successivamente solo se sussiste indicazione clinica. La scintigrafia scheletrica deve essere sempre prevista in caso di ricadute extra-scheletriche e di recidiva locale. La PET total body con acquisizione TC toracica nella stessa seduta sembra essere l’esame di imaging di scelta secondo le esperienze più recenti, anche in virtù della riduzione della quota di radiazioni subite dal paziente. Il ruolo della RM total body nel FU del paziente con SE è tuttora in corso di valutazione.59,60 È possibile che essa sia in grado di fornire informazioni aggiuntive in caso di pazienti sottoposti esclusivamente a radioterapia. Non vi è indicazione all’utilizzo della TC o dell’ecografia addominale nel FU del paziente con SE localizzato, salvo particolari condizioni cliniche.
Non essendo disponibili evidenze circa i tempi e le modalità ottimali del FU, attualmente la tendenza maggiore è quella di personalizzare la programmazione dei controlli periodici e delle indagini strumentali associate in base alle caratteristiche della neoplasia e del suo comportamento nel tempo. Solitamente ad ogni controllo vengono eseguiti: la visita clinica ambulatoriale comprensiva di anamnesi ed esame obiettivo generale, gli esami ematochimici (emocromo con formula, controllo della funzionalità epatica e renale, valutazione degli elettroliti e del metabolismo) e gli esami di imaging, che in base alle caratteristiche e all’andamento di malattia possono avvalersi di
44 scintigrafia ossea, TC, radiografia del torace, RM e PET, combinate in
vario modo. Protocolli di studio possono richiedere tempistiche e modalità differenti. I pazienti devono essere informati riguardo la possibilità di ricadute tardive, anche oltre i 10 anni, e degli effetti tardivi dei trattamenti. Pertanto è necessario offrire al paziente la possibilità di proseguire i controlli di FU anche dopo il decimo anno di intervallo libero da malattia, e allo stesso modo deve essere condivisa la eventuale decisione di interrompere i controlli di FU oltre tale tempistica.