Per il presente studio sono stati individuati un totale di 27 pazienti affetti da Sarcoma di Ewing e sottoposti al regime di terapia con alte dosi seguita da reinfusione di cellule staminali emopoietiche autologhe.
In base al criterio per il quale sono stati selezionati per la procedura di HDCT e ASCT, è stato possibile distinguere tre categorie di pazienti: la prima, costituita da soggetti con SE localizzato e risultati poco responsivi (Poor Responder, PR) alla chemioterapia neoadiuvante; la seconda, rappresentata dai pazienti affetti da SE ad alto rischio, ovvero che presentavano metastasi all’esordio di malattia; infine la terza, composta dai soggetti andati incontro a recidiva di SE. Oltre alla diversificazione del trattamento in base alle caratteristiche della neoplasia, questa distinzione è stata utile per valutare, al di là dei risultati globali, l’outcome di malattia per ogni specifica categoria di soggetti. Dei nostri pazienti, 16 appartenevano al gruppo dei PR, 9 erano gli individui affetti da SE ad alto rischio, e 2 i soggetti in trattamento per recidiva di SE.
L’età mediana dei pazienti alla diagnosi era di 19 anni (range 8-35 anni), mentre l’età mediana al momento del trapianto era di 20 anni (range 8-36 anni).
Nella nostra casistica si è notata una netta prevalenza del sesso maschile rispetto a quello femminile, con un rapporto maschi/femmine pari ad 8/1.
73 Tabella 3. Caratteristiche della coorte di pazienti afferenti al nostro studio.
Caratteristiche dei pazienti N = 27
Sesso: ♂ ♀
24 3 Età mediana alla diagnosi in anni (range) 19 (8-35) Età mediana al momento del trapianto in anni (range) 20 (8-36) Localizzazione primitiva del tumore:
Bacino Sacro Femore sn Femore dx Tibia dx Perone dx Spalla sn Spalla dx Avambraccio dx Costa (IX sn) Extra-osseo 7 2 4 3 2 1 1 3 1 1 2 Metastasi: Sede unica: Linfonodi Polmoni Sedi multiple: Scheletriche multiple Polmoni + Linfonodi Polmoni + Scheletro
Polmoni + Scheletro + Midollo osseo
Polmoni + Scheletro + Midollo osseo + Linfonodi
2 2 2 2 1 1 1 Protocollo di trattamento:
EW1 (ISG/SSG III) EW2 (ISG/SSG IV) rEECur 16 9 2 Modalità di trattamento: Chemioterapia Chemioterapia + Chirurgia Chemioterapia + Radioterapia
Chemioterapia + Chirurgia + Radioterapia
2 16
3 6 Criteri di eligibilità per HDCT/ASCT:
Poor responder alla CT di prima linea (PR)
Metastasi alla diagnosi (M+) Recidiva di SE (R+)
16 9 2
74 Riguardo la sede primitiva di neoplasia, si evidenziano due casi di
localizzazione extra-ossea del SE. Come già accennato in precedenza, il trattamento di tali forme segue gli stessi criteri di quelle ossee, perciò sono stati comunque inclusi nella nostra analisi. Nei restanti 25 pazienti appartenenti alla nostra coorte il SE aveva localizzazione ossea; le varie sedi interessate dal tumore primitivo sono state rappresentate schematicamente nella Figura 7.
Figura 7. Rappresentazione schematica delle sedi ossee interessate dal SE nella nostra
coorte di pazienti.
Trattamento
I pazienti seguiti nel nostro reparto ed analizzati in questo studio hanno ricevuto un trattamento multimodale, comprendente chemioterapia, radioterapia e chirurgia.
Il regime terapeutico specifico per ogni paziente è stato stabilito seguendo i protocolli cui hanno aderito l’Italian Sarcoma Group e
10 9
5 1
75 l’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica. I soggetti
affetti da SE localizzato sono stati trattati secondo il protocollo EW1 (o SSG/ISG III nel caso di pazienti trattati in un periodo precedente ad Aprile 2009). I pazienti con malattia metastatica all’esordio sono stati sottoposti a terapia secondo il protocollo EW2 (o SSG/ISG IV nel caso di pazienti trattati in periodo precedente ad Aprile 2009). Infine, i soggetti che hanno sviluppato recidiva di SE sono stati trattati secondo il protocollo europeo rEECur; in particolare, i pazienti appartenenti alla suddetta categoria e seguiti nel nostro reparto hanno aderito al braccio di trattamento che prevede la combinazione di Irinotecan e Temozolomide (TEMIRI).
Al termine del protocollo seguito ogni paziente è stato adeguatamente rivalutato prima di poter procedere con la HDCT ed ASCT. Nella Tabella 4 sono riassunti i principali dettagli di tale procedura.
Tabella 4. Regime di condizionamento utilizzato, N° mediano di CD34+/kg infuse e
tempo mediano di attecchimento dei PMN. Regime di condizionamento utilizzato:
BuMel Mel 25 1 N° mediano di CD34+/kg infuse (range) 5,065 x 106/kg (3,03-17,16 x 106/kg)
Tempo mediano di attecchimento dei PMN (>500/mm³) in giorni (range)
12 (9-19)
Il regime di condizionamento che è stato impiegato comprendeva Melfalan e Busulfano nella quasi totalità dei pazienti; solo uno di essi ha ricevuto esclusivamente il Melfalan. Entrambi i farmaci sono stati somministrati per via endovenosa.
Nella Tabella 5 è stata riassunta la modalità di somministrazione della chemioterapia ad alte dosi.
76 Tabella 5. Regime di condizionamento utilizzato, dosaggi e tempistiche di
somministrazione dei farmaci.
Regime di HDCT Dose Calendario
Busulfano Melfalan 3,2 mg/kg/die 140 mg/m²/die -7, -6, -5, -4 -2 Melfalan 180 mg/m²/die -2
In seguito, nel giorno indicato convenzionalmente come giorno 0, è stata effettuata l’infusione delle cellule staminali autologhe. Il valore mediano delle cellule CD34+ reinfuse è stato 5,065 x 106/kg (range 3,03-17,16 x 106/kg).
Per tutta la procedura è stato necessario ricoverare i pazienti nel Centro Trapianti Pediatrico, a partire dal giorno precedente l’inizio della chemioterapia con alte dosi e fino ad avvenuto attecchimento dell’autotrapianto di CSE. Tale processo è stato seguito mediante il monitoraggio di alcuni parametri ematici, fino al raggiungimento di determinati valori: leucociti polimorfonucleati (> 500/mm³), piastrine (> 50000/mm³) ed emoglobina (> 10 gr/dl). Ad ogni modo, il take dei polimorfonucleati, ovvero il raggiungimento del target di 500 cellule per mm³, è stato il valore che si è tenuto maggiormente in considerazione; il tempo necessario per raggiungerlo è oscillato tra i 9 ed i 19 giorni, con una mediana pari a 12 giorni.
Successivamente, a completamento del regime di consolidamento, i pazienti con metastasi polmonari (ovvero quelli compresi nel protocollo EW2 o SSG/ISG IV) sono stati sottoposti a radioterapia su campi polmonari (Total Lung Irradiation, TLI) al fine di aggredire in maniera più mirata i secondarismi situati in tale sede. L’associazione di TLI e HD-BuMel è un regime molto intenso, che aggiunge tossicità al trattamento e pertanto richiede un’adeguata pre-valutazione e selezione dei pazienti, ma sembra essere una strategia promettente per cercare di
77 ottenere quanto più possibile l’eradicazione di malattia nei suddetti
casi.73
Infine, a completamento della cura, nei soggetti trattati secondo il protocollo EW2 è stata intrapresa una terapia di mantenimento a scopo anti-angiogenico. Questa ha durata generalmente semestrale e prevede la combinazione di Celecoxib, un inibitore delle COX-2, e Ciclofosfamide a basse dosi, secondo le seguenti modalità:
• Celecoxib: 400 mg (o 250 mg/m² nei soggetti di età < 14 anni) somministrati per via orale 2 volte/die;
• Ciclofosfamide: 50 mg (o 35 mg/m² nei soggetti di età < 14 anni) somministrati per via orale una volta/die.
L’obiettivo è quello di valutare se la suddetta terapia possa migliorare le probabilità di sopravvivenza dei pazienti con sarcoma di Ewing con metastasi all’esordio.
Relativamente ai nostri pazienti, solo 4 di essi sono stati sottoposti alla terapia di mantenimento. In due pazienti non è stata effettuata in quanto trattati secondo il protocollo SSG/ISG IV, che ancora non prevedeva tale supplemento. In due individui, invece, non si è potuta intraprendere poiché sono andati incontro a ripresa di malattia appena dopo il regime di terapia con alte dosi o la radioterapia polmonare.