La risposta istologica alla chemioterapia primaria viene valutata, ogniqualvolta il paziente sia sottoposto ad intervento di asportazione del tumore, sulla mappa del pezzo chirurgico. Tale considerazione risulta fondamentale: essendo strettamente correlata alla probabilità di sopravvivenza,40 essa condiziona l’iter terapeutico successivo. Per questo motivo, si raccomanda che la valutazione della necrosi indotta dalla chemioterapia sia centralizzata e condotta da operatori esperti.
La modalità di valutazione della risposta istologica adottata in Italia prevede, secondo la gradazione di Picci, tre possibilità: il grado 1 definisce la persistenza di focolai macroscopici di cellule tumorali vitali; il grado 2 la persistenza di focolai microscopici di cellule tumorali vitali; il grado 3 l’assenza di cellule neoplastiche. La risposta istologica alla chemioterapia primaria viene considerata buona nel caso di grado 2 o 3, mentre viene definita scarsa nel caso di grado 1. Sulla base di tale risultato, i pazienti con SE localizzato vengono distinti in due categorie: i Good Responder (GR) sono coloro che hanno mostrato buona risposta alla chemioterapia di induzione, i Poor Responder (PR) sono i soggetti in cui la risposta è stata definita scarsa. Questa distinzione è di nostro interesse in quanto solo per i PR viene presa in considerazione la terapia con alte dosi e successiva reinfusione di cellule staminali emopoietiche autologhe.
65 Alcuni pazienti, però, non vengono sottoposti ad intervento chirurgico:
si tratta generalmente di soggetti con malattia plurimetastatica all’esordio o con localizzazione sfavorevole del tumore primitivo (in particolare le ossa del bacino). In questi casi in associazione al trattamento chemioterapico, che ha un’azione sistemica, si utilizza la radioterapia per cercare di ottenere il controllo locale di malattia. Di conseguenza, la valutazione della risposta alla chemioterapia non può essere effettuata attraverso l’analisi istologica del pezzo operatorio. Si ricorre quindi allo studio radiologico, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1 (2009), proposti dal National Cancer Istitute statunitense.39 Questi criteri sono standardizzati ed universalmente accettati, e vengono comunemente impiegati nella pratica clinica per valutare l’attività delle terapie antineoplastiche sui tumori solidi. Inoltre, forniscono utili endpoints per i trials clinici.
Per identificare e misurare le lesioni neoplastiche prima del trattamento (valutazione basale) e durante i controlli successivi (follow-up) dovrebbero essere utilizzati gli stessi metodi di valutazione e lo stesso tipo di esami o di tecniche strumentali. Tutte le valutazioni basali dovrebbero essere effettuate il più vicino possibile all’inizio del trattamento e comunque mai più di quattro settimane prima.
Le lesioni vengono distinte in misurabili e non misurabili. Le prime devono essere misurate con precisione in almeno una dimensione, convenzionalmente il diametro maggiore, e sono definite tali se questo supera 10 mm alla TC (con sezione della scansione TC di spessore non superiore ai 5 mm), 10 mm nel caso di lesioni superficiali misurate con regolo o tumorimetro, 20 mm alla radiografia toracica, mentre i linfonodi devono avere diametro minore ≥ 15 mm per essere considerati patologici. Tra le lesioni misurabili si distinguono lesioni target e lesioni non target. Tutte le lesioni misurabili rappresentative di tutti gli organi interessati dalla neoplasia, fino ad un massimo di due per organo e cinque in totale, dovrebbero essere definite come lesioni target e misurate alla valutazione basale. Le lesioni target dovrebbero essere
66 selezionate in base alle loro dimensioni (lesioni con diametro maggiore
più lungo) e devono essere riproducibili nelle misurazioni successive. Alla valutazione basale si calcola la somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni target (ad eccezione dei linfonodi patologici, per i quali si considera il diametro minore): questo valore sarà preso come riferimento nelle successive valutazioni per stabilire la risposta della componente misurabile della neoplasia. Tutte le lesioni (o sedi di malattia) non target devono comunque essere individuate come bersaglio e registrate alla valutazione basale; non necessitano di misurazioni, ma dovrebbero essere indicate nel tempo semplicemente come presenti/assenti o in progressione.
Nel nostro studio, oltre alla valutazione basale, la misurazione delle lesioni è stata ripetuta durante la chemioterapia di prima linea (dopo il quarto ciclo nei protocolli EW1 ed EW2 HR, dopo i cicli di TEMIRI previsti nel protocollo EW2 VHR e rEECur) ed anche al termine, per determinare la risposta della neoplasia alla stessa e ridefinire la condizione di malattia prima che il paziente andasse incontro alla terapia con alte dosi e trapianto di cellule staminali. In particolare:
− la risposta completa (Complete Response, CR) è definita come la scomparsa di tutte le lesioni target. Qualunque linfonodo patologico (target o non) deve aver subito una riduzione dell’asse corto fino a risultare subcentrimetrico;
− la risposta parziale (Partial Response, PR) è definita come una riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri delle lesioni target rispetto alla valutazione basale;
− la progressione di malattia (Progressive Disease, PD) è definita come un incremento della somma dei diametri delle lesioni target rispetto al basale di almeno il 20% e comunque di almeno 5 mm, oppure la comparsa di nuove lesioni;
− nei casi in cui la somma dei diametri delle lesioni target si riduca o aumenti minimamente rispetto alla valutazione basale, e quindi non
67 rientri nei criteri per essere considerata PR o PD rispettivamente, si
parla di malattia stabile (Stable Disease, SD).
Il tasso di risposta è stato definito come la somma di CR e PR, mentre il tasso di controllo di malattia come la somma di CR, PR e SD.
Tale valutazione è stata inoltre ripetuta durante il follow up: la prima all’incirca un mese dopo il ricovero per la terapia con alte dosi ed il trapianto autologo, successivamente ad intervalli variabili a seconda della condizione di malattia e di eventuali manifestazioni cliniche - in genere, le valutazioni sono state effettuate ad intervalli trimestrali inizialmente, poi più diradate nel tempo.