In epoca pre-chemioterapica, la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con SE, anche nelle forme localizzate all’esordio, era inferiore al 10%. Il trattamento multimodale ha permesso di raggiungere una sopravvivenza a lungo termine che si attesta attualmente intorno al 60%. La recidiva locale si riscontra nel 20% dei pazienti sottoposti a trattamento locale esclusivamente radioterapico associato a chemioterapia. Le metastasi sono solitamente multiple e disseminate, ed interessano in ordine di frequenza i polmoni, lo scheletro e i linfonodi. Fattori prognostici favorevoli sono le ridotte dimensioni del tumore e/o localizzazioni appendicolari distali, la persistenza di valori normali di VES e LDH, un trattamento chirurgico adeguato ed una buona risposta alla chemioterapia neoadiuvante.
Lo studio di Biswas e colleghi ha analizzato 158 pazienti di età mediana 15 anni affetti da SE delle estremità diagnosticato tra il 2003 ed il 2014 in un singolo centro, di cui 69 metastatici alla diagnosi. L’analisi di regressione multivariata secondo Cox ha evidenziato che, in pazienti con malattia localizzata, l’utilizzo esclusivo della radioterapia locale per inoperabilità del paziente e la leucocitosi (>11000/µL) erano fattori predittivi di minore sopravvivenza libera da progressione (definita Progression-Free Survival, PFS) e di ridotto tasso di controllo locale. Nei pazienti metastatici, è la presenza di secondarismi che predice una minore PFS e minore sopravvivenza globale (Overall Survival, OS).61
45 In un recente studio retrospettivo di Duchman et al. sono stati
individuati fattori prognostici all’interno di una coorte di 1163 pazienti con SE osseo diagnosticato tra il 1991 ed il 2010 ed afferenti a più centri di cura. All’analisi univariata risultavano essere indicativi di peggior prognosi la razza nera, la presenza di metastasi alla diagnosi, la localizzazione assile, un diametro tumorale maggiore di 10 cm, l’età del paziente superiore a 19 anni ed il sesso maschile. All’analisi multivariata, fattori prognostici indipendenti risultavano la presenza di metastasi, la sede assile, le dimensioni del tumore e l’età di insorgenza superiore a 19 anni.62
Oksuz et al. hanno presentato uno studio eseguito su 65 pazienti affetti da SE non metastatico all’esordio, con età mediana alla diagnosi di 21 anni ed afferenti ad un singolo centro. L’analisi univariata secondo Cox ha dimostrato che la e la OS erano peggiori in pazienti con età superiore a 17 anni, con diametro tumorale maggiore di 8 cm, con localizzazione assile, con margini chirurgici positivi o con scarsa risposta istologica alla chemioterapia neoadiuvante (dimostrata da una percentuale di necrosi inferiore al 90%). L’analisi di regressione multivariata ha individuato quali fattori prognostici indipendenti l’età, la sede assile ed il diametro del tumore primitivo.63
Uno studio retrospettivo è stato realizzato da Bacci et al. esaminando 359 pazienti con SE osseo non metastatico alla diagnosi, avvenuta tra il 1979 e il 1995, e seguiti presso un unico centro. All’analisi univariata sono risultati fattori prognostici negativi il sesso maschile, l’età superiore a 12 anni, la presenza di febbre e/o anemia, l’aumentata concentrazione di LDH, la localizzazione assile, l’utilizzo esclusivo di radioterapia quale trattamento locale e la scarsa risposta istologica alla chemioterapia primaria. All’analisi di regressione multivariata secondo Cox, la PFS era significativamente inferiore in pazienti di sesso maschile, di età maggiore a 12 anni, con febbre, con anemia, con valori aumentati di LDH e con tumore in sede assile. In pazienti che hanno effettuato trattamento locale esclusivamente chirurgico sono stati identificati quali fattori prognostici indipendenti la scarsa risposta alla
46 chemioterapia primaria, la febbre, l’anemia e l’aumento della
concentrazione ematica di LDH.64
Uno studio internazionale multicentrico presentato da Cotterill et al. ha descritto i fattori prognostici emersi valutando 975 pazienti affetti da SE osseo. Nei pazienti non metastatici alla diagnosi, all’analisi multivariata la sede assile e l’età maggiore di 15 anni erano fattori prognostici indipendenti. Considerando i pazienti metastatici, è emerso che la presenza di metastasi polmonari sincrone correlava con una migliore sopravvivenza rispetto alle metastasi extra-polmonari. Per quanto riguarda i pazienti recidivati, un intervallo libero da recidiva (RFI) inferiore a 24 mesi è stato associato a prognosi peggiore.65
Volendo valutare pazienti affetti da SE refrattario alla terapia o recidivante in un periodo di 13 anni, un recente studio turco retrospettivo condotto da Yildiz et al., ha incluso pazienti con queste caratteristiche e trattati con IFO e ETO, IFO e ETO e carboplatino, oppure con sola ETO. Dall’analisi multivariata è emerso che la terapia con sola ETO e la presenza di metastasi extra-polmonari erano correlate ad una minore OS.66
Un altro recente studio retrospettivo, monocentrico, eseguito su 60 pazienti affetti da SE extraosseo di età mediana pari a 16 anni, mediante un’analisi multivariata ha identificato come fattori predittivi di una peggiore OS l’anemia, elevati valori sierici di LDH e la leucocitosi (>11000/µL).66
Relativamente ai pazienti affetti da SE multifocale primitivamente disseminato (Primary Disseminated Multifocal Ewing Sarcoma, PDMES), lo studio Euro-EWING 99 ha arruolato 281 soggetti affetti da PDMES e diagnosticati tra il 1999 e il 2005. L’analisi di regressione secondo Cox ha identificato come fattori di rischio l’età maggiore di 14 anni alla diagnosi, il volume del tumore primitivo maggiore di 200 mL, la presenza di multiple metastasi ossee, l’interessamento del midollo osseo, e la presenza di metastasi polmonari addizionali. Al fine di prevedere la prognosi dei pazienti affetti da PDMES al momento della diagnosi, è stato costruito uno score basandosi sui fattori di rischio
47 precedentemente individuati, che ha permesso di distinguere tre gruppi
di pazienti: gruppo 1 (score ≤ 3; 82 pazienti) con una EFS del 50%; gruppo 2 (score > 3 ma < 5; 102 pazienti) con una EFS del 25%; gruppo 3 (score ≥ 5; 70 pazienti) con una EFS del 10%.49
Infine, nel terzo congresso europeo sui sarcomi ossei tenutosi presso The Children’s Cancer Research Institute a Vienna nel 2015, i rappresentanti di ENCCA-WP7 (European Network for Cancer research in Children and Adolescents Work Package 7), EuroSarc (the EUROpean Clinical Trials in Rare SARComas initiative), ECC (the European Ewing Consortium), PROVABES (the PROspective VAlidation of Biomarkers in Ewing Sarcoma network) e EURAMOS (EURopean and AMerican Osteosarcoma Study Group) hanno discusso delle attuali conoscenze biologiche, genetiche ed immunologiche riguardanti il sarcoma osseo, esaminato i risultati delle indagini precliniche e delle sperimentazioni cliniche allo stato dell’arte, ed hanno presentato il progetto Provabes con l’intento di personalizzare la medicina traslazionale. Esso consiste in una proposta congiunta dei tre principali gruppi di studio europei del SE, ovvero ECC, ISG (Italian Sarcoma Group) e GEIS (Spanish Group for Research on Sarcomas), che ha lo scopo di validare biomarcatori predittivi e prognostici del SE, selezionati prospetticamente a tutti i livelli della biologia cellulare (genoma, trascrittoma e proteoma). Infatti, mentre si hanno marcatori prognostici clinici che sono già stati ripetutamente utilizzati nella stratificazione terapeutica, quali le dimensioni e la sede della lesione primaria, l'età del paziente e la risposta istologica alla chemioterapia neoadiuvante, non abbiamo evidenze certe riguardo i fattori biologici che definiscono il rischio di recidiva o di progressione. Il SE è stato il primo sarcoma caratterizzato geneticamente dalla presenza di fusioni geniche EWS-ETS tumore-specifiche, principalmente traslocazioni EWSR1-FLI1. Sono poi emerse alterazioni genetiche secondarie che inquadrano le forme più aggressive di SE, e che potrebbero pertanto essere impiegate come biomarcatori predittivi. Questo studio potrebbe consentire di differenziare i pazienti, individuando quelli da sottoporre ad un trattamento più aggressivo e quelli candidabili ad un regime
48 terapeutico meno intenso. Si prevede che sarà una combinazione di vari
biomarker a fornire l'algoritmo prognostico più completo a livello informativo per i pazienti affetti da SE.68
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