Fig. 1: Alta incidenza e mortalità per il cancro del polmone. American Cancer Society. Cancer Fact
& Figures - 2004
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retta è associato ad un rischio relativo del 30-50% di sviluppare un carcinoma polmonare.
L’istotipo più frequente è quello non a picco-le cellupicco-le (NSCLC) e nel 70 % dei casi la malat-tia si presenta all’esordio già in una fase avan-zata (stadio IIIb-IV). Per questi pazienti il trat-tamento di scelta è prevalentemente rappresen-tato dalla chemioterapia.
Un passaggio fondamentale nella definizio-ne dello standard di trattamento per il NSCLC in fase avanzata è rappresentato da una meta-analisi condotta su undici studi randomizzati e pubblicata nel 1995 che ha evidenziato un van-taggio in termini di sopravvivenza, seppur mo-desto, a favore della chemioterapia a base di cisplatino ed agenti chemioterapici di vecchia generazione nei confronti della semplice tera-pia di supporto (2).
Gli studi clinici svolti dal 1996 in poi hanno avuto il merito di sviluppare nuove combina-zioni a base di cisplatino e chemioterapici di nuova generazione. Per agenti chemioterapici di ultima generazione si intendono la gemcita-bina, il docetaxel, il paclitaxel, la vinorelbina.
Alcuni studi randomizzati hanno confronta-to i regimi a base di cisplatino ed agenti di vec-chia generazione verso quelli a base di cisplati-no ed agenti di nuova generazione. Complessi-vamente tali studi hanno evidenziato per le com-binazioni di platino più agenti di ultima gene-razione vantaggi in termini di attività antitu-morale, tossicità e qualità di vita, ma modesta superiorità in termini di prolungamento della sopravvivenza.
A confermare il ruolo della chemioterapia a base di platino ed agenti di ultima generazione è stata recentemente pubblicata una meta-ana-lisi che ha valutato l’efficacia dell’aggiunta del platino ad un nuovo agente chemioterapico ri-spetto alla monochemioterapia con tali nuovi agenti (3). In tale meta-analisi le nuove doppiet-te a base di platino, rispetto alla monodoppiet-terapia, hanno mostrato un’attività antitumorale circa
doppia ed un prolungamento della sopravviven-za del 13%. Inoltre, nonostante un incremento dell’incidenza di varie tossicità riportato per le nuove doppiette a base di platino, non si è evi-denziata un incremento dell’incidenza di morti tossiche.
Il passaggio successivo della ricerca clinica è stato quello della definizione del miglior regi-me a base di platino ed agenti di nuova genera-zione. Il Southwest Oncology Group (SWOG) in uno studio randomizzato di fase III ha con-frontato il regime cisplatino e vinorelbina con il regime carboplatino e paclitaxel (4). L’effica-cia e l’attività antitumorale di queste combina-zioni sono risultate sovrapponibili, ma global-mente il profilo di tossicità ha favorito il regi-me carboplatino e paclitaxel.
Nel 2002 sono stati pubblicati i risultati del-l’ECOG Trial 1594 che ha confrontato in più di 1000 pazienti 4 regimi contenenti platino più un agente di nuova generazione (cispla-tino+paclitaxel, cisplatino+gemcitabina, cisplatino+docetaxel, carboplatino+paclitaxel) (5). Da questo ampio studio randomizzato non sono emerse differenze significative in termini di efficacia (response rate 20%, sopravvivenza mediana di circa 8 mesi) tra i vari regimi im-piegati.
Il gruppo italiano Italian Lung Cancer Project (ILCP) ha arruolato circa 600 pazienti in uno studio di fase III in cui ha confrontato i regimi carboplatino+paclitaxel, cisplatino+gemcita-bina e cisplatino+vinorelcisplatino+gemcita-bina (6). Anche in que-sto studio non si sono riportate differenze sta-tisticamente significative in termini di risposte obiettive e di sopravvivenza globale. Al contra-rio, sono emerse differenze significative nel pro-filo di tossicità, con incidenza maggiore di neu-tropenia per cisplatino+vinorelbina, di piastri-nopenia per cisplatino+gemcitabina e di neu-ropatia per carboplatino+paclitaxel. Un ulterio-re ampio studio randomizzato di fase III (stu-dio TAX 326) ha confrontato due regimi a base Target therapy e di prima linea nelle neoplasie pleuro-polmonari
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di platino e docetaxel (cisplatino+docetaxel e carboplatino+docetaxel) con il regime cisplatino+vinorelbina (7). Per entrambi i regi-mi a base di docetaxel si è evidenziato un regi- mi-glior profilo di tossicità e mimi-gliori risultati in termini di qualità di vita. Inoltre, per il regime cisplatino+docetaxel è stata riportata una sep-pur modesta superiorità statisticamente signi-ficativa in termini di sopravvivenza nei confron-ti del regime cispla-confron-tino+vinorelbina (11.3 ver-sus 10.1 mesi).
Sempre allo scopo di evidenziare eventuali differenze significative tra le varie doppiette a base di platino, è stata recentemente pubblica-ta una mepubblica-ta-analisi che ha valupubblica-tato l’efficacia dei regimi a base di platino e gemcitabina ri-spetto agli altri regimi a base di platino (8). Da tale analisi la polichemioterapia con platino e gemcitabina ha evidenziato un lieve ma stati-sticamente significativo vantaggio in termini di sopravvivenza.
Gli ampi studi randomizzati appena
descrit-ti confermano che il trattamento standard del NSCLC avanzato in pazienti con PS 0-1 è la chemioterapia a base di platino ed agenti di ultima generazione e che i differenti regimi sono dotati di un’efficacia sovrapponibile differen-do sostanzialmente per il profilo di tossicità e per i costi.
Anche le ultime linee guida ASCO indicano che la prima opzione terapeutica da considera-re nel paziente affetto da NSCLC avanzato con PS 0-1 è una combinazione chemioterapica a due farmaci a base di platino (9).
Alla luce degli scarsi risultati tuttora conse-guibili con la chemioterapia, l’attenzione dei ricercatori si è rivolta all’impiego di nuovi far-maci definiti target poichè bloccano specifici meccanismi enzimatici della cellula neoplasti-ca (Fig. 2). In particolare due composti hanno superato le varie fasi della sperimentazione e sono attualmente disponibili nella pratica cli-nica: il bevacizumab (Avastin®) e l’erlotinib (Tarceva®).
Fig. 2: Meccanismi di nuovi blocchi della cellula neoplastica
Target therapy e di prima linea nelle neoplasie pleuro-polmonari
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Il Bevacizumab inibisce l’angiogenesi legan-dosi selettivamente al vascular endothelial growth factor (VEGF). In un recente studio di fase III condotto da Sandler et al. su 878 pa-zienti con NSCLC istologia non squamosa, il bevacizumab, associato al carboplatino + pacli-taxel, si è dimostrato più efficace rispetto alla sola chemioterapia sia in termini di sopravvi-venza mediana (12.3 versus 10.3 mesi) che di sopravvivenza libera da progressione (6.2 ver-sus 4.5 mesi) (10). I pazienti con istologia squa-mosa sono stati esclusi da questo studio per la presenza, in un precedente trial, di una mag-gior incidenza di eventi emorragici gravi (11).
In considerazione dei risultati ottenuti dallo studio di Sandler, la Food & Drug Administra-tion (FDA) americana ha approvato l’impiego del bevacizumab in aggiunta alla chemiotera-pia a base di platino per il trattamento di I li-nea di pazienti con NSCLC istologia non squa-mosa.
L’erlotinib è un inibitore selettivo della tiro-sin-chinasi, enzima chiave nei processi di pro-liferazione, invasione, metastasi, angiogenesi ed apoptosi. Shepherd et al. hanno recentemente pubblicato i risultati dello studio BR.21 che ha confrontato erlotinib versus placebo in più di 700 pazienti affetti da NSCLC già trattati con
Fig. 4: Rash cutaneo associato a trattamento con inibitori di HER1/EGFR.
A) medio B) moderato e C) severo Target therapy e di prima linea nelle neoplasie pleuro-polmonari
Fig. 3: Vantaggio di sopravvivenza globale per i pazienti trattati con erlotinib
Fig. 5: Paronichia associata a inibitori di EGFR.
Eruzione di papulopustula da terapia con ini-bitori HER1/EGFR, caratterizata da edema ed eritema del solco ungueale
chemioterapia (12). I risultati di questo studio mostrano un vantaggio di sopravvivenza globale per i pazienti trattati con erlotinib (6.7 versus 4.7 mesi) (Fig. 3).
Sulla base dello studio BR.21 la FDA e l’EMEA hanno approvato l’impiego dell’erloti-nib in pazienti affetti da NSCLC in progressio-ne dopo chemioterapia.
Importanti, però, sono gli effetti collaterali (Figg. 4-5).
L’efficacia di erlotinib in combinazione con la chemioterapia in pazienti con NSCLC in pri-ma linea è stata valutata in due ampi studi ran-domizzati (TRIBUTE e TALENT Study) (13-14).
In entrambi questi trial l’aggiunta di erlotinib alla chemioterapia non ha determinato diffe-renze significative in termini di tasso di
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sta e di sopravvivenza globale. Herbst et al. han-no valutato in 40 pazienti con NSCLC han-non squa-moso pretrattati la sicurezza e l’efficacia della combinazione erlotinib più bevacizumab (15).
I risultati ottenuti da questa combinazione di agenti biologici sono incoraggianti (OR 20%, TTP 7 mesi, MST 12.6 mesi).
Numerosi studi in corso stanno valutando l’efficacia di questi (bevacizumab, erlotinib) ed altri nuovi farmaci (Vandetanib/ZD6474, suni-tinib, sorafenib) da soli o in combinazione con la chemioterapia. Particolarmente interessan-te appare lo studio italo-canadese TORCH che confronta la strategia erlotinib seguito alla pro-gressione da chemioterapia (cisplati-no+gemcitabina) versus chemioterapia (cisplatino+gemcitabina) seguita alla progres-sione da erlotinib.
In conclusione, i comuni regimi di chemio-terapia contenenti platino hanno ormai rag-giunto un plateau di efficacia; l’impiego di far-maci target come il bevacizumab e l’erlotinib ha permesso di implementare i risultati fino ad ora ottenuti con i trattamenti standard inaugu-rando letteralmente una nuova era nel tratta-mento del NSCLC.
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Target therapy e di prima linea nelle neoplasie pleuro-polmonari
La parete del torace è una struttura comples-sa con un impalcatura ossea semirigida forma-ta dallo sterno, dalle coste e dalla colonna ver-tebrale su cui si impiantano grandi strutture muscolari e cutanee, essa racchiude le cavità pleuriche e il mediastino con i relativi organi (Fig. 1).
La parete toracica può essere sede di neo-plasie primitive e secondarie della cute, delle parti molli, delle coste, delle vertebre, dello ster-no e degli organi contenuti in essa i quali pos-sono essere interessati per continuità e conti-guità.