Altri tipi di farmac

3.2.1 Antistaminici

Gli antistaminici sono farmaci che trovano impiego in varie malattie, fra queste vi sono sicuramente la cinetosi ed il vomito postoperatorio.

Questo perché questa classe farmaceutica va ad agire sul recettore H1 istaminico, il quale

è in equilibrio dinamico fra due isoforme, attiva e passiva, anche se ha un’attività basale di attivazione spontanea.

Il farmaco antistaminico va ad agire sul recettore e fa sì che sbilanci l’assunzione della forma inattiva di quest’ultima, quindi si comporta come un agonista inverso, cioè che va a spostare l’equilibrio del recettore dalla sua forma biochimicamente attiva a quella inattiva139

. L’attività antiemetica la si deve al fatto che le cellule con recettore H1 sono espresse a

livello delle cellule muscolari lisce, nel tratto del nucleo solitario a livello del centro del vomito e dal blocco dei recettori colinergici a livello del sistema vestibolare140.

I farmaci approvati nella terapia del vomito a livello pediatrico sono molti (es. clorfenirama, dimenidronato, prometazina) ma la molecola di prima scelta è la ciclizina, che viene usata anche per nausea e vomito in caso di cure palliative, oltre nei caso di eziologia sconosciuta e cinetosi.

La ciclizina (figura 3.7) è un farmaco di seconda generazione che può essere somministrato per via orale, endovenosa, come supposta e sottocutanea: con la somministrazione orale ha un picco plasmatico dopo 30 minuti, emivita di 24 ore per i bambini con età superiore ai 12 anni, altrimenti è ridotto a causa di un aumentato metabolismo epatico, di conseguenza il bambino necessità di una doppia somministrazione giornaliera, in relazione alla dose massima che può assumere nelle 24h.

L’eliminazione di ciclizina avviene per almeno il 60-70% attraverso la via urinaria e solo per il 10% attraverso la via epatica141.

139

Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy ClinImmunol

2011;128:1139-1150.e4.

140

Walker, R.B. and Kanfer, I. Pharmacokinetics of cyclizine following intravenous administration to human volunteers. Eur J Pharm Sci. 1996; 4: 301–306.

141

62

Figura 3.7, struttura chimica di ciclizina142.

Anche per quanto riguarda questo farmaco, bisogna fare delle distinzioni in relazione all’età del bambino, oltre naturalmente alla forma farmaceutica della sostanza.

Somministrazione orale (in caso di cinetosi, somministrare 1-2 ore prima della partenza): - Bambini dal 1° mese a 6 anni: 0,5-1 mg/kg, massimo 3 volte al giorno (dose giornaliera massima 25 mg/dose).

- Bambini 6-12 anni: 25 mg, massimo 3 volte al giorno. - Bambini 12-18 anni: 50 mg, massimo 3 volte al giorno. Infusione sottocutanea:

- Bambini dal 1° mese a 2 anni: 3 mg/kg in 24 ore. - Bambini 2-5 anni: 50 mg in 24 ore.

- Bambini 6-12 anni: 75 mg in 24 ore. - Bambini 12-18 anni: 150 mg in 24 ore143.

Questi sono farmaci che hanno mostrato una relativa sicurezza, difatti nessuno o al massimo in minima parte, attraversano la barriera ematoencefalica perché posseggono un alto peso molecolare ed hanno come effetto collaterale principale e più comune, quello di dare sonnolenza, mentre sono stati registrati in letteratura molti casi di secchezza della bocca,

142

https://it.wikipedia.org/wiki/Ciclizina

143 _{Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to}

63

confusione, vertigini, difficoltà motoria, mal di testa, visione offuscata e soprattutto, gli antistaminici possono andare a peggiorare la ritenzione urinaria144.

3.2.2 Cannabinoidi

I cannabinoidi sono molto recenti come farmaci utilizzabili, difatti il loro studio è stato, per ovvie ragioni, motivo di controversie, comunque a partire dagli anni ’70 sono stati studiati per la loro proprietà antiemetica.

La molecola di riferimento è il nabilone (figura 3.8), un derivato sintetico della delta-9- tetraidrocannabinolo (chiamato comunemente THC, delta-9-THC o tetraidrocannabinolo), uno dei maggiori principi attivi della cannabis, attivo per via orale, che va ad agire sul sistema nervoso centrale (SNC)145.

L’effetto antiemetico del nabilone sembra essere causato dalla sua interazione con il sistema dei recettori cannabinoidi, in particolare per il CB1, che si troverebbero nei tessuti

neurali ma anche nell’intestino, inoltre sembra che vada direttamente a manipolare i recettori 5HT3 e D2.

Figura 3.8, formula di struttura del nabilone146.

144 _{Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper.}

Allergy 2010;65:459-66.

145

Wong SS, Wilens TE. Medical Cannabinoids in Children and Adolescents: A Systematic Review. Pediatrics. 2017;140(5).

146

64

Ovviamente il nabilone non è un farmaco di prima scelta, ma viene utilizzato in pediatria solo in quei vomiti o nausee indotte da chemioterapia che non rispondono agli antiemetici tradizionali.

La somministrazione di nabilone, che è orale, deve essere fatta necessariamente in ambiente ospedaliero protetto, dove la massima dose consentita non supera gli 0,06 mg/kg/die e la posologia anche qui va in base al peso del bambino:

- minore di 18 kg: 0,5 mg 2 volte al giorno; - 18-30 kg: 1 mg 2 volte al giorno;

- maggiore di 30 kg: 1 mg 3 volte al giorno147.

Gli effetti avversi sono facilmente intuibili, comunque il nabilone può dare, oltre a disturbi psichici che possono persistere 48-72 ore successivamente al trattamento, tachicardia, ipotensione ortostatica, sonnolenza, vertigini148.

Il farmaco, in Italia, non è in commercio ma tramite il D.M. 11-2-1997, riguardante l’importazione di specialità medicinali registrate all’estero, può essere importato a fine medici.

3.2.3 Corticosteroidi

I corticosteroidi trovano impiego in campo antiemetico a fine degli anni ’80, ed a tutt’oggi sono farmaci antiemetici a buon mercato, efficaci per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia.

Il meccanismo d’azione di questi farmaci è ancora sconosciuto, anche se viene ipotizzata l’azione sui recettori situati sia a livello centrale, dove agiscono come antagonisti delle prostaglandine, controllando il rilascio delle endorfine, che periferico.

Il farmaco principale in caso di nausea e vomito, a livello pediatrico, è il desametasone (figura 3.9), si trova sia in forma orale che endovenosa, spesso viene utilizzato in associazione con inibitori 5HT3 in casi di chemioterapia ad alta condizione ematogena, mentre può essere

utilizzato da solo in quei farmaci chemioterapici con bassa ematogenicità149.

147

Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1073-82.

148 _{https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/018677s011lbl.pdf} 149

Patel Priya, Robinson Paula D., Thackray Jennifer, Flank Jacqueline, Holdsworth Mark T., Gibson Paul, Orsey Andrea, Portwine Carol, Freedman Jason, Madden Jennifer R., Phillips Robert, Sung Lillian, Dupuis L. Lee. Guideline for the prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients: A focused update. Pediatric Blood & Cancer. 2017;64(10):e26542.

65

Figura 3.9, formula di struttura del desametasone150.

Un recente studio randomizzato in doppio cieco (effettuato però su adulti) ha confrontato una combinazione di palonosetron, che è un antagonista 5HT3 a lunga durata d'azione, con

desametasone, ed un antagonista della NK1, aprepitant, somministrando questa combinazione il

giorno 1, quindi ha confrontato i gruppi che ricevevano desametasone o aprepitant per i giorni 2 e 3 per il controllo del vomito indotto da chemioterapia; da questo studio è emerso che desametasone ha espresso un’efficacia paragonabile a quella dell’aprepitant151

.

In caso di somministrazione con altri farmaci antiemetici, la dose di desametosone deve essere dimezzata, mentre se viene dato da solo, bisogna fare una distinzione in base sia al grado di emtogenicità del chemioterapico, sia alla superficie corporea del bambino:

- Bambini in terapia con chemioterapici altamente ematogeni: 6 mg/m2 ogni 6 ore.

- Superficie corporea ≤ 0,6 m2, con chemioterapici moderatamente ematogeni: 2 mg ogni 12 ore.

- Superficie corporea > 0,6 m2, con chemioterapici moderatamente ematogeni: 4 mg ogni 12 ore152.

Il desametasone è metabolizzato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è trasportato dalla glicoproteina P (nota anche come MDR1), quindi la sua somministrazione con

induttori o inibitori del CYP3A4 o della glicoproteina P può provocare rispettivamente una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di desametasone.

I corticosteroidi sono generalmente ben tollerati a dosi antiemetiche, difatti gli effetti avversi più comuni includono problemi respiratori, acne, aumento dell'appetito, insonnia e sintomi gastrointestinali, inoltre può favorire la comparsa di infezioni153.

150

https://it.wikipedia.org/wiki/Desametasone

151 _{Roila F, Ruggeri B, Ballatori E, del Favero A, Tonato M. Aprepitant versus dexamethasone for preventing}

chemotherapy-induced delayed emesis in patients with breast cancer: a randomized double-blind study. J Clin Oncol. 2014;32(2):101–106.

152 _{Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to}

66