Antagonisti del recettore muscarinico

Vengono anche chiamati farmaci anticolinergici, di questa classe farmaceutica, per quanto riguarda l’attività antiemetica, prenderemo in esame l’azione della scopolamina, sebbene il suo utilizzo a livello pediatrico non sia così rilevante.

Il recettore muscarinico colinergico è accoppiato a proteina G, il che lo rende un recettore metabotropico, cioè che possiede un’alta affinità per la muscarina, media per l’acetilcolina e bassa per la nicotina.

In totale, il recettore muscarinico possiede 5 sottotipi, caratterizzati in letteratura con la lettera M, di cui, quello di interesse per le caratteristiche della scopolamina è quello M1: si trova soprattutto nel sistema nervoso centrale (SNC) a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, corteccia e ippocampo, per questo viene definito anche recettore muscarinico nervoso.

Oltre a livello centrale, questi recettori si trovano perifericamente a livello delle cellule parietali gastriche dove controllano la secrezione dell’acido cloridrico.

Il recettore M1 comprende i tipi M1, M3 e M5, dove si ha la formazione di IP3 che

determina la liberazione di Ca++ intracellulare tramite l’attivazione di una proteina Gq120.

119_{http://www.ospedalebambinogesu.it/anomaliecongenite?p_p_id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized}

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120 _{Langmead, C.J.; Watson, J.; Reavill, C. Muscarinic acetylcholine receptors as CNS drug targets. Pharmacol. Ther.}

56

3.1.3.1 Scopolamina

La scopolamina (figura 3.5) è un derivato alcaloide della Atropa belladonna (pianta a fiore, la droga si trova nelle foglie e nelle radici) che la produce come meccanismo di difesa.

Questa molecola va ad inibire in maniera competitiva non reversibile i recettori muscarinici post-gangliari che sono accoppiati con la proteina G per l’acetilcolina, localizzati nei nuclei vestibolari, nel centro del vomito e nei centri nervosi caudali, inoltre ha azione non selettiva, cioè la sua azione si estende anche ai recettori periferici, andando ad agire con effetti sedativi centrali, amnestici e ciò che rende la scopolamina una molecola antiemetica è la sua azione a livello dei recettori muscarinici M1121.

Figura 3.5, formula chimica di scopolamina122.

La sua azione a livello periferico comporta sia un rilassamento muscolare regolare che una riduzione della secrezione ghiandolare, mentre a livello centrale causa principalmente sedazione, a dose moderata, mentre eccitazione ed irrequietezza ad alte dosi123.

L’impiego farmaceutico di scopolamina è principalmente quello di anti-cinetosico, e viene commercializzato sia in forma orale che transdermica, quest’ultima riveste una grande importanza e soprattutto una spiccata efficacia.

121 _{Pergolizzi JV, Philip BK, Leslie JB, Taylor R, Raffa RB. Perspectives on transdermal scopolamine for the treatment}

of postoperative nausea and vomiting. J Clin Anesth. 2012 Jun;24(4):334-45.

122

https://it.wikipedia.org/wiki/Scopolamina

123 _{Zhang XC, Farrell N, Haronian T, Hack J. Postoperative Anticholinergic Poisoning: Concealed Complications of a}

57

La forma orale pediatrica si trova in compresse (sia rivestite che orosolubili) ed in sciroppo, e la posologia è così suddivisa:

- Bambini 4-10 anni: 75-100µg 30 minuti prima del viaggio, ripetibile ogni 6 ore per un massimo di 3 dosi al giorno.

- Bambini 10-18: 150-1000µg 30 minuti prima di partire, ripetibile ogni 6 ore per un massimo di 3 dose al giorno124.

Il cerotto transdermico ha una forma circolare di circa 2,5 cm di diametro e 0,2 mm di spessore, mentre il suo design è in quattro strati che contengono 1 mg di scopolamina, viene applicato dietro l’orecchio sul mastoide (qui lo strato corneo, che funge da barriera significativa all'assorbimento percutaneo, è il più sottile), dove ovviamente non ci devono essere peli e più in generale la zona deve essere pulita125.

L’applicazione del cerotto deve avvenire almeno 5-6 ore prima del viaggio, e già dopo 4 ore si riscontra la molecola in circolo, per avere poi una durata media di efficacia di circa 72 ore, dopodiché la patch può essere sostituita ma applicata all’altro orecchio126

.

Una recente revisione sull’efficacia della scopolamina transdermica per cinetosi ha preso 35 studi, considerati molto rilevanti, e di questi ben 14 con 10,25 soggetti hanno soddisfatto i criteri d’ingresso.

Il farmaco era stato somministrato in tutte le forme farmaceutiche disponibile ed è stato confrontato con placebo, antagonisti calcio-canale, antistaminici ed una combinazione di scopolamina più efedrina.

Da questi studi la scopolamina evidenzia un’efficacia acclarata in confronto al placebo, mentre non è risultato possibile trarre conclusioni comparative di scopolamina e le altre molecole127.

Il confronto tra scopolamina con cinnarizina o combinazioni di scopolamina ed efedrina è equivoca o minima, questo anche se le dimensioni del campione fossero piccole, difatti la scopolamina non aveva più probabilità di indurre sonnolenza, visione offuscata o vertigini

124

Nachum Z, Shahal B, Shupak A, Spitzer O, Gonen A, Beiran I, Lavon H, Eynan M, Dachir S, Levy A: Scopolamine bioavailability in combined oral and transdermal delivery. J Pharmacol Exp Ther 2001;296:121-123.

125

Sah N, Ramesh V, Kaul B, Dalby P, Shestak K, Vallejo MC. Transdermal scopolamine patch in addition to ondansetron for postoperative nausea and vomiting prophylaxis in patients undergoing ambulatory cosmetic surgery. J Clin Anesth. 2009 Jun;21(4):249-52.

126

Priesol AJ. Motion sickness. In: Post TW, editor. UpToDate Inc. Waltham, MA. (Accessed on September 22, 2019).

127 _{Spinks A, Wasiak J: Scopolamine (hyoscine) for preventing and treating motion sickness. Cochrane Database}

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rispetto ad altri agenti, mentre la secchezza delle fauci era più comune con scopolamina che con metscopolamina o cinnarizina128.

La tossicità con la forma transdermica non si verifica così frequentemente a causa della sua natura a rilascio prolungato, mentre esistono rapporti secondo cui 10 mg al giorno possono essere letali per i bambini, quindi parliamo di un sovradosaggio che si può manifestare realisticamente solo con l’assunzione orale.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di cerotto di scopolamina sono secchezza delle fauci, pupille dilatate e visione offuscata, infatti i disturbi della vista sono spesso dovuti a tecniche inadeguate di lavaggio delle mani dopo l'applicazione del cerotto129.

Esistono degli effetti collaterali riportati meno frequentemente, ma più dannosi, che sono correlati al toxidrome anticolinergico: cute arrossata, tachicardia, agitazione e confusione.

Questi effetti collaterali sono generalmente lievi e rapidi da risolvere dopo la rimozione della patch, ma se persistono, il medico può somministrare un agente di inversione (ad esempio la fisostigmina 1-4mg)130.

3.1.4 Antagonisti tachichinergcici: recettore neurochininico NK

I recettori neurochininici NK1, appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a

proteine G, si trovano sia a livello centrale, soprattutto sono localizzati a livello del nucleo

tractus solitarius e nell’area postrema, che a livello periferico, dove si estendono lungo tutto il

tratto gastrointestinale.

Il loro ligando principale è la sostanza P, un neurotrasmettitore nocicettivo composto da 11 AA sequenziati: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met.

La parte fondamentale per l’attività riguarda i frammenti C-terminali, cioè i peptidi contenenti gli ultimi sei (6-11), sette (5-11) o otto (4-11), amminoacidi che hanno attività maggiore o uguale del peptide completo degli undici aminoacidi.

La molecola principale antiemetica è l’aprepitant, approvata da FDA nel 2003, mentre più tardivamente è stato messo a punto il profarmaco di questa molecola, che si chiama

128

Gil A, Nachum Z, Tal D, Shupak A: A comparison of cinnarizine and transdermal scopolamine for the prevention of seasickness in naval crew: a double-blind, randomized, crossover study. Clin Neuropharmacol 2012;35:37-39.

129

Kassel L, Nelson M, Shine J, Jones LR, Kassel C. Scopolamine Use in the Perioperative Patient: A Systematic Review. AORN J. 2018 Sep;108(3):287-295.

130 _{Corallo CE, Whitfield A, Wu A. Anticholinergic syndrome following an unintentional overdose of scopolamine.}

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fosaprepitant,che ha la caratteristica di essere solubile in acqua e quindi di essere somministrato per via intramuscolare131.

3.1.4.1. Aprepitant

Aprepitant è un antagonista altamente selettivo del recettore neurocinin-1 accoppiato con proteine G e, questa azione antagonista competitiva, fa attenuare notevolmente la probabilità di innesco del riflesso del vomito.

Questa capacità selettiva è data dalla struttura chimica (figura 3.6) dell’aprepitant che ha una forte affinità e specificità con il recettore neurochininico, che comporta un antagonismo feroce per la sostanza P localizzata nel centro del vomito e nella CTZ, difatti si registra un picco di concentrazione dopo 3 ore dalla somministrazione, con una biodisponibilità del 60%132.

Figura 3.6, formula chimica di aprepitant133.

Aprepitant è un farmaco utilizzato per la prevenzione ed il controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapici, purtroppo utilizzabile solo per i bambini dai 12 ad i 18 anni o comunque con un peso maggiore di 30 kg.

Le forme farmaceutiche in cui si può trovare questa molecola sono due: capsule e compresse, commercializzate in dosaggi da 40 mg, 80 mg e 120 mg ma, come già anticipato, esiste una formulazione profarmaco, fosaprepitant il quale è disponibile sotto forma di polvere per la ricostituzione in una dose di 150 mg / flaconcino134.

131

Navari RM. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients. Paediatric drugs. 2017;19(3):213–222. doi: 10.1007/s40272-017-0228-2.

132 _{Hendren G, Aponte-Feliciano A, Kovac A. Safety and efficacy of commonly used antiemetics. Expert Opin Drug}

Metab Toxicol 2015;11:1753-67.

133

https://en.wikipedia.org/wiki/Aprepitant

134 _{Aapro M, Carides A, Rapoport BL, Schmoll HJ, Zhang L, Warr D. Aprepitant and fosaprepitant: a 10-year review}

60

Mentre fosaprepitant, viene somministrato come dose singola di 150 mg, somministrata 30 minuti prima della chemioterapia, la capsula di aprepitant da 80 mg viene somministrata 1 ora prima della chemioterapia nei giorni 2 e 3, in associazione agli antagonisti del recettore 5HT3 ed

al desametasone, così come raccomandano le linee guida135.

Utilissimi per prevenire la nausea ed il vomito indotti da chemioterapia, aprepitant e fosaprepitant non hanno però dimostrato efficacia contro il vomito cronico136.

Aprepitant (ma anche ovviamente fosaprepitant) viene ben tollerato, difatti bambini in età dai 13 ai 17 anni, in uno studio retrospettivo del 2014, non hanno evidenziato problematiche importanti137:

- Effetti indesiderati comuni (con incidenza maggiore del 10%): costipazione, mal di testa, singhiozzo, anoressia, , diarrea, nausea e affaticamento.

- Effetti collaterali meno comuni (incidenza dall'1 al 10 percento): dolore faringolaringeo, vertigini, neutropenia, ipotensione, insonnia, infiammazione delle mucose, disidratazione, dispepsia, bradicardia anemia, prurito, vampate di calore, febbre e stomatite.

- Effetti collaterali rari (meno dell'1% di incidenza): sonnolenza, candidosi, aumento di peso, sogni vividi, infezione da stafilococco, neutropenia febbrile, polidipsia, disagio epigastrico, disorientamento, euforia, disturbo cognitivo, letargia, brividi, tosse, reflusso acido, malessere e congiuntivite.

La molecola in questione è un inibitore dose-dipendente, ma anche un induttore della famiglia degli enzimi del citocromo P450, in particolare di CYP3A4 quindi si tende a raccomandare una riduzione della dose se il paziente è in cura anche con benzodiazepine, ketoconazolo e desametasone, che altrimenti ne aumenterebbero i livelli plasmatici o, come nel caso di warfarin e contraccettivi ormonali, con i quali non troverebbero efficacia138.

135

Dupuis LL, Sung L, Moassiotis A, Orsey AD, Tissing W, van de Wetering M. 2016 updated MASCC/ESMO

consensus recommendations: prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Support Care Cancer 2017;25:323-31.

136

Hendren G, Aponte-Feliciano A, Kovac A. Safety and efficacy of commonly used antiemetics. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1753-67.

137

Shillingburg A, Biondo L. Aprepitant and fosaprepitant use in children and adolescence at an academic medical center. J Pediatr Pharmacol Ther 2014;19:127-31

138_{https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004046_046673_}

61