3. TRATTAMENTO DEL VOMITO IN ETA’ PEDIATRICA
3.1 Antagonisti recettorial
3.1.1 Antagonisti dopaminergic
Gli antagonisti del recettore D2 vanno ad agire antagonizzando l’azione emetica della
dopamina, andando ad occupare il recettore dopaminergico D2, il quale è implicato nel riflesso
del vomito.
La dopamina, non andando sul recettore, è quindi libera e viene metabolizzata da due enzimi: le monoaminossidasi (MAO) e catecol-O-metiltransferasi (COMT), presenti al livello epatico, renale, plasmatico e nel tratto gastrointestinale ed è escreta per via renale.
I recettori D2 coinvolti nel processo di emesi si trovano nella Chemoreceptor Trigger
Zone (CTZ) che rileva le sostanze emetogene presenti nell'organismo e invia le informazioni al centro del vomito, modulandone l'attività.
Le molecole che andrò ad analizzare saranno metoclopramide e domperidone, questo perché possiedono un’affinità importante anche con i recettori serotoninergici che si trovano a livello intestinale, esercitando infatti un’azione antagonista verso i recettori 5-HT3 ed un’azione
agonista per il tipo 5-HT4; è proprio questa proprietà che li rende infatti principi attivi con
attività procinetica.
Oltre a queste due molecole, venivano usati in precedenza anche i neurolettici fenotiazinici ed i butirrofenoni, ma entrambe le categorie sono state abbandonate dalla terapia pediatrica per vomito e nausea a causa della loro scarsa efficacia e dei loro importanti effetti avversi.
Gli effetti collaterali che possono manifestarsi in seguito all'utilizzo di antiemetici ad azione antagonista dopaminergica derivano dal passaggio di questi a livello centrale e consistono in: affaticamento, irrequietezza e disturbi del movimento.
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Appartengono a questa classe di farmaci antiemetici oltre la metoclopramide ed il domperidone, la clorpromazina, il droperidolo, e l'aloperidolo.
3.1.1.1 Metoclopramide
La metoclopramide (figura 3.1) è un farmaco commercializzato in America dal 1979, appartenente alla classe degli inibitori dei recettori dopaminergici D2 situati nella
Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ), quindi un farmaco antiemetico di prima scelta, utilizzato
per la nausea ed il vomito associati a ritardato svuotamento gastrico, a reflusso gastrico, emicrania, ulcera ma anche in preparazione ad interventi chirurgici in previsione di ridurre nausea e vomito post-operatori ed in associazione con chemioterapici83.
Figura 3.1, struttura chimica di metoclopramide84.
Questa molecola ha la capacità di promuovere lo svuotamento gastrico tramite l’azione procinetica attraverso l’antagonismo sui recettori D2, inoltre, va a legarsi al recettore 4 della 5-
idrossitriptamina o 5HT4, andando a stimolare le vie neuronali colinergiche nello stomaco.
Abbiamo quindi un’accelerazione del transito intestinale con aumento del tono e dell’ampiezza delle contrazioni gastriche, con un rilassamento del bulbo duodenale e dello sfintere pilorico, infine la molecola offre un sollievo antiemetico attraverso l’antagonismo centrale e periferico dei recettori dopaminergici.
La metoclopramide, così come altri antagonisti dei recettori dopaminergici, non è specifica per i recettori della CTZ, ma va ad agire anche sul sistema dopaminergico di altre zone
83
Abell T, Bernstein R, Cutts T, Farrugia G, et al. Treatment of gastroparesis: a multidisciplinary clinical review. Neurogastroenterol Motil. 2006;18(4):263-283.
84
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del sistema nervoso centrale e questo comporta effetti avversi come la iperprolattinemia, acatisia, disorientamento, disturbi extrapiramidali e sonnolenza (con incidenza del 25% nei bambini)85.
Come spesso accade, si trovano pochi studi in pediatria, però i pochi effettuati, dimostrano che la metoclopramide non è efficace nei pazienti prematuri e neonatali nei casi di gastroparesi, ipotizzandone la causa nell’abbassamento dell’espressione dei recettori D2;
concentrazioni di 0,2 mg/kg di metoclopramide non hanno evidenziato nessuna risposta di motilità gastrica in neonati a basso peso alla nascita.
Sono stati riferiti gravi effetti cardiovascolari indesiderati, inclusi casi di collasso circolatorio, grave bradicardia, arresto cardiaco e prolungamento dell’intervallo QT a seguito di somministrazione di metoclopramide iniettabile, in particolare per via endovenosa86.
Inoltre la Food and Drug Administration (FDA) americana nel 2013 è intervenuta per sconsigliare l’utilizzo di metoclopramide al di sotto del primo anno di età, mentre l’Agenzia Italiana del Farmaco in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel 2014 ha rilasciato un’importante nota informativa che dichiarava la controindicazione di metoclopramide nei bambini al di sotto dei 12 mesi, chiarendo che non andava usata in alcuna circostanza.
Uno studio del 2012 ha invece valutato l’azione dei procinetici in 230 pazienti pediatrici con gastroparesi post-virale, una patologia che si presentava persistente ben dopo un mese dall’inizio della malattia virale; in questo studio, oltre alla metoclopramide vengono inclusi domperidone, inibitori di pompa protonica, eritromicina, ciproeptadina e tegaserod.
La metoclopramide è stata somministrata alla stragrande maggioranza dei pazienti, 173 (75%), con dosi che variavano da 0,1 a 0,2 mg/kg fino ad un massimo di 10 mg/dose, con una somministrazione giornaliera di 4 volte.
Questo trattamento è durato più di 8 mesi ed ha dimostrato come non solo l’80% dei pazienti non presentava miglioramenti con la terapia di metoclopramide ma vi erano numerosi e significativi effetti avversi come mal di testa, vertigini, movimenti ritardati, cambiamenti comportamentali, sonnolenza, distonia, galattorrea e vomito in 34 pazienti (24% dei pazienti in cura con metoclopramide).87
Oltre a dimostrazioni tramite test su popolazione, l’effetto avverso della metoclopramide e l’efficacia della terapia, possono essere previsti da test farmacologici, difatti è stato visto come
85 Reglan tablets [package insert]. Marietta, GA: Alaven Pharmaceutical LLC; 2010. 86
Gaddum, J. H., and Picarelli, Z. P. (1957). Two kinds of tryptamine receptor. Br. J. Pharmacol. Chemother. 12, 323–328. doi: 10.1111/j.1476-5381.1957.tb00142.x
87 Rodriguez L, Irani K, Jiang H, Goldstein AM. Clinical presentation, response to therapy, and outcome of
44
i polimorfismi nei geni KCNH2 e ADRA1D sono stati collegati ad una migliore risposta clinica,
mentre il CYP2D6 con i geni KCNH2 e HTR4 vengono associati agli effetti avversi88.
Premettendo che quindi, come già detto sopra, il dosaggio di metoclopramide è stato corretto ed aggiornato nel 2014, la tabella 3 indica il dosaggio del farmaco in relazione a vomito associato a radioterapia, nel suo utilizzo ausiliario per l’intubazione gastrointestinale, nel vomito severo intrattabile da causa sconosciuta e come procinetico nei neonati (dopo i 12 mesi), venendo somministrato per via orale (compresse da 10 mg o sciroppo 10mg/10ml) o per via intramuscolare o endovenosa (10mg/2 ml)89.
Tabella 3, dosaggio di metoclopramide in età pediatrica90.
Dopo somministrazione singola di 10 mg, i livelli plasmatici sono di 54 ng/ml a distanza di 1 ora, senza significativa variabilità fra le diverse formulazioni farmaceutiche orali che devono essere somministrate usando la siringa orale graduata, per garantire la precisione della dose.
La biodisponibilità della forma orale varia individualmente fra il 35 e il 100%, mentre la via intramuscolare determina picchi di concentrazione, rilevati a circa 3 ore, notevolmente più elevati91.
88
Parkman HP, Misra A, Jacobs M, Pathikonda M, et al. Clinical response and side effects of metoclopramide: associations with clinical, demographic, and pharmacogenetic parameters. J Clin Gastroenterol. 2012;46(6):494– 503. 89 https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/metoclopramide-article-31-referral-european-medicines- agency-confirms-changes-use-metoclopramide_en.pdf 90 https://www.albanesi.it/salute/farmaci/plasil.htm
45
La dose raccomandata è di 0,1-0,15 mg/kg di peso corporeo, da ripetere al massimo tre volte al giorno, mentre la dose massima nelle 24 ore è di 0,5 mg/kg di peso corporeo.
Per quanto riguarda l’utilizzo di metoclopramide per la premedicazione nelle procedure diagnostiche, viene somministrato in via orale come dose singola 5-10 minuti prima dell’esame, con questi dosaggi:
- Bambini 1-3 anni, peso > 14kg 100µg/kg (fino ad un massimo di 1 mg). - Bambini 3-5 anni, peso 15-19kg: 2mg.
- Bambini 5-9 anni, peso 20-29kg: 2,5mg. - Bambini 9-15 anni, peso 30-60kg: 5mg. - Bambini 15-18 anni, peso > 60kg: 10mg92.
La durata massima del trattamento è di 48 ore per quanto riguarda il trattamento di nausea e vomito determinati come postoperatori, mentre la durata massima del trattamento è di 5 giorni per la prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia93.
3.1.1.2 Domperidone
Il domperidone (figura 3.2) è anch’esso un inibitore dei recettori D2, la sua azione viene
svolta andando a migliorare la contrazione antrale-duodenale ed inducendo una peristalsi migliorata, inoltre ha anche proprietà antiemetiche attraverso il suo effetto sulla Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ); a differenza della metoclopramide, il domperidone attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica, quindi non dà nessun effetto colinergico e quindi non interagisce con il recettore 5-HT494.
91
Hardy F. et al., J. Clin. Pharmacol. Ther., 1990, 15, 21.
92
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_008055_020766_F I.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
93
Bhardwaj J, Wan DQ, Koenig MK, Liu Y, et al. Impaired gastric emptying and small bowel transit in children with mitochondrial disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2012;55(2):194–199.
94 Reddymasu SC, Soykan I, McCallum RW. Domperidone: review of pharmacology and clinical applications in
46
Figura 3.2, struttura chimica di domperidone95.
Questa molecola è stata sviluppata intorno alla metà degli anni '50 proprio per ricercare un farmaco che non attraversasse la barriera ematoencefalica, in maniera da non avere, o comunque avere in minor quantità possibile, effetti collaterali extra-piramidali causati dall’antagonismo dei recettori dopaminergici.
La sua forma farmaceutica commercializzabile vide la luce nel 1982 e veniva utilizzato per la prevenzione di nausea e vomito96.
Il domperidone è quindi un antagonista dopaminergico utilizzato nel trattamento a breve termine di nausea e vomito di diversa eziologia e possiede proprietà procinetiche utilizzate in caso di disordini della motilità gastrointestinale come ad esempio la gastroparesi diabetica.
Il farmaco si può trovare in diverse forme farmaceutiche, difatti in commercio esiste la compressa da 10 mg che non è indicata per bambini al di sotto dei 35 kg di peso, e non si dovrà superare la dose massima di 80 mg al giorno, con una biodisponibilità intorno al 15% perché viene assorbito dal tratto gastrointestinale e subisce un forte effetto di primo passaggio epatico; l’assunzione a stomaco pieno ha un’incidenza sul ritardo dell’assorbimento del farmaco, quindi viene raccomandato l’utilizzo prima del pasto.
Medesime indicazioni per quanto riguarda la sospensione orale, che si assume nelle dosi di 0,2-0,5 mg/kg, 3-4 volte al giorno per un massimo di 2,4 mg/kg, avendo cura di non superare mai la dose massima di 80 mg al giorno e per le supposte, che sono molto efficaci, ma non vanno usate su bimbi al di sotto dei due anni.
Anche in questo caso si dovranno stabilire le modalità d'uso in base al peso, difatti per i bimbi che pesano più di 15 kg si somministreranno 2 supposte da 30 mg al giorno.
Il picco plasmatico, ovviamente, è diverso a seconda della forma farmaceutica in cui è stato assunto il farmaco, infatti lo si ha 30 minuti dopo la somministrazione orale ed è circa 18
95 https://it.wikipedia.org/wiki/Domperidone#/media/File:Domperidone_2D_structure.svg 96
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ng/ml con dose singola di 30 mg o 21 ng/ml con somministrazione ripetuta di 30 mg/die, mentre con la somministrazione rettale avviene dopo 1 ora con gli stessi dosaggi, da questi valori si evince che il domperidone non si accumula e non induce il proprio metabolismo97.
La molecola possiede una buona distribuzione tissutale con concentrazioni terapeutiche di farmaco che si ritrovano a livello del tessuto addominale ed un legame sieroproteico al 90%; viene metabolizzata a livello epatico dove subisce reazioni di idrossilazione aromatica (enzimi citocromiali coinvolti: CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1) e N-dealchilazione ossidativa (enzima
citocromiale coinvolto: CYP3A4).
Il domperidone è escreto attraverso le feci (66%) e con le urine (31%); il farmaco viene eliminato soprattutto sottoforma di metaboliti, meno del 10% si ritrova come tale nelle feci e meno dell’1% nelle urine ed il suo emivita è di 7 ore (somministrazione orale), aumentando in caso di grave insufficienza renale98.
In uno studio recente, 33 bambini (su 230 pazienti pediatrici totali) all'interno dello studio, sono stati trattati con domperidone dopo il fallimento di un agente di prima linea come la metoclopramide.
Il dosaggio di domperidone era compreso tra 0,1 e 0,2 m/ kg per dose somministrato 4 volte al giorno, con una dose massima di 10 mg 4 volte al giorno per una durata media di terapia di 7 mesi e mezzo; dei 31 pazienti disponibili per follow-up, il 74% di essi in terapia con domperidone ha risposto al trattamento rispetto al solo 20% di coloro che erano stati trattati con metoclopramide99.
Un altro studio è andato a confrontare il domperidone a livello neonatale, somministrandolo in 22 pazienti, con dismotilità gastrica, 0,3 mg/kg 3 volte al giorno, contro placebo, ed è stato riscontrato uno svuotamento gastrico medio di 47 minuti per il farmaco e di 68 min. per il placebo100.
In data 1 agosto 2014 i pediatri hanno ricevuto una importante nota informativa dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), nella quale vi erano riportate le criticità del domperidone a livello cardiaco, premettendo che il rapporto tra rischio/beneficio rimaneva favorevole all’utilizzo del farmaco, confermava l’esistenza di un aumento lieve del rischio di eventi avversi cardiaci gravi correlabili all’utilizzo di domperidone, specificando che il rischio
97
Heykants J. et al., Eur. J. Drug Metab. Pharm., 1981, 6,61.
98
Hofmeyer G.J. et al., Br. J. Obstet. Gynecol., 1985, 92, 141.
99 Rodriguez L, Irani K, Jiang H, Goldstein AM. Clinical presentation, response to therapy, and outcome of
gastroparesis
in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2012;55(2):185-190.
100 Gounaris A, Costalos C, Varchalama E,Kokori F, et al. Gastric emptying of preterm neonates receiving
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più alto è stato osservato nei pazienti di età superiore ai 60 anni, nei pazienti che assumono giornalmente più di 30 mg di farmaco ed in quei pazienti che assumono in concomitanza farmaci che prolungano l’intervallo del QT o inibitori della CYP3A4, mentre sono controindicati nei
pazienti affetti da insufficienza epatica grave, nei pazienti che presentano condizioni mediche in cui gli intervalli di conduzione cardiaca sono alterati o potrebbero esserlo, nei pazienti che presentano patologie cardiache preesistenti quali l’insufficienza cardiaca congestizia.
In questa nota viene specificato che domperidone deve essere usato alla minima dose efficace per il minor tempo possibile, con una durata massima della terapia di 7 giorni e non oltre, in più sono stati specificati i dosaggi:
• Compresse, compresse orosolubili, granulato effervescente, sospensione orale e supposte negli adolescenti ≥ 35 kg, 10 mg fino a tre volte al giorno per via orale con una dose massima giornaliera di 30 mg, oppure una supposta da 30 mg due volte al giorno; a causa della necessità di precisione nel dosaggio, le compresse orodispersibili, il granulato effervescente, le compresse da deglutire e le supposte non sono idonei per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg.
• Sospensione orale per bambini e adolescenti < 35 kg, 0,25 mg/kg per dose fino a tre volte al giorno con una dose massima giornaliera di 0,75 mg/kg, mentre le supposte non devono essere più prescritte per questo range di peso/età.
Data l’estrema importanza di misurare e somministrare con precisione le dosi ai pazienti pediatrici, le sospensioni orali devono essere elargite usando un’adeguata siringa orale graduata, inoltre AIFA, allo scopo di limitare il più possibile l’utilizzo di domperidone a livello pediatrico, specifica che in Italia questi medicinali in formulazione di sospensione orale, e quindi l’unica utilizzabile, potranno essere prescritti unicamente dai centri ospedalieri con ricetta non ripetibile101.
Quanto appena detto era contenuto nella nota del 1 agosto del 2014, ma il 2 maggio 2019, AIFA ha mandato un’altra nota informativa, dove oltre a ribadire quanto detto, cancellava l’utilizzo di domperidone in pediatria, per quei pazienti di età inferiore ai 12 anni o a peso inferiore ai 35 kg102.
Il problema principale di questa molecola è quindi questa “torsione di punta” che è una grave aritmia ventricolare, la quale, se non trattata tempestivamente, determina morte;
101 http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nii_Domperidone_Art_31.pdf 102
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l'intervallo QT dell'elettrocardiogramma (figura 3.3) è la manifestazione elettrocardiografica della depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare.
Sappiamo che l'attività elettrica del cuore dipende essenzialmente dal flusso di ioni Na+, Ca++ e K+ attraverso i rispettivi canali presenti sulla membrana delle cellule del miocardio; alterazioni del flusso di questi ioni portano ad un’attività elettrica del cuore irregolare, con conseguente aumento del rischio di aritmie, che possono mettere a repentaglio la vita del paziente.
In particolare, la sindrome del QT lungo (LQTS) è dovuta ad un prolungamento della durata dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma che dipende da un ritardo nella ripolarizzazione dei ventricoli che predispone ad una forma di aritmia potenzialmente fatale, nota come torsione di punta (torsade de pointes - TdP) che, fortunatamente però, è un’evenienza rara103.
Figura 3.3, differenze fra QT normale e QT allungato104.
La storia degli effetti avversi da domperidone inizia con le formulazioni iniettabili per endovena, ritirate però dal mercato nel 1986, quindi successivamente sono stati riportati casi di tossicità cardiaca per la formulazione orale, nello specifico, è stato notato un prolungamento dell’intervallo QTc di 0,463 secondi in un bambino di 4 mesi, trattato con domperidone per 4 settimane alla dose di 0,6 mg/kg (1,8 mg/kg/die)105.
A determinare però questa rinuncia così radicale al domperidone ci ha pensato uno studio internazionale multicentrico, dove sono stati presi in esame 45 bambini tra i 19 ed i 218 giorni di
103
Heist EK Drug-induced arrhythmia. Circulation 2010;122:1426-35.
104
http://www.chirurgiatoracica.info/sindrome_del_qt_lungo.htm
105 Djeddi D, Kongolo G, Lefaix C, Mounard J, et al. Effect of domperidone on QT interval in neonates. J Pediatr.
50
età, con reflusso gastroesofageo; questi bambini sono stati sottoposti ad un tracciato ECG a 12 derivazioni dall’inizio dello studio e, dopo 1-2 settimane di trattamento, ad un’ora dalla somministrazione di domperidone.
Questo studio ha rilevato una differenza fra la durata media iniziale e quella finale del QT non significativamente diversa, infatti si parla di 0,389 a 0,397 secondi, tuttavia vi sono stati 2 casi, quindi il 4,4%, entrambi maschi, dove è stato registrato un prolungamento significativo del QT di 460 millisecondi, con un chiaro nesso causale106.
3.1.2 Antagonisti recettoriali 5-HT
3Andando ad analizzare in primo luogo il recettore 5-HT3, esso è un canale ionico
serotoninergico, selettivamente permeabile a ioni Ca2++, K+, Na+, che si trova in molti organi del
corpo umano ma principalmente nel sistema nervoso centrale, inoltre i recettori 5-HT3 sono
collegati con altri neurotrasmettitori: dopamina, colecistochinina, noradrenalina, acido γ- aminobutirrico (GABA), glicina e acetilcolina107.
I recettori 5-HT3, essendo così ampiamente dislocati, sono implicati in molte funzioni
cerebrali e svolgono ruoli vitali in tantissimi processi fisiologici e patologici, alcuni dei quali sono mediati dalla serotonina:
- meccanismi del dolore; - riflessi vasomotori;
- funzionamento limbico-corticale; - funzione neuronale;
- controllo della funzione gastrointestinale; - cardio-regolazione vascolare108.
Questa classe di farmaci è relativamente giovane, infatti viene introdotta nei primi anni ’90, ed ha come capostipite Ondansetron; queste molecole sono detti anche antiserotoninergici, svolgendo la loro azione a livello del Chemioreceptor Trigger Zone o CTZ, vengono usati come
106 Vieira M, Miyague N, et al. Effects of domperidone on QTc interval in infants. Acta Paediatrica 2012;101:494-6. 107
Bradley PB, Engel G, Feniuk W et al. Proposals for the classification and nomenclature of functional receptors for 5-hydroxytryptamine. Neuropharmacology 1986;25:563–576.
108 Klein RL, Sanna E, McQuilkin SJ, Whiting PJ, Harris RA. Effects of 5-HT3-receptor antagonists on binding
51
farmaci di I linea per trattare il vomito indotto da chemioterapia, radiazioni e derivante dal trattamento post-operatorio ed in maniera blanda, vengono usati anche contro la nausea.
Gli anti 5-HT3 vengono utilizzati in pediatria perché sono ben tollerati dal paziente, anche
se presentano degli effetti avversi non di poco conto come stipsi, cefalea ed astenia, riscontrati per il 10-20% dei pazienti trattati.
Le molecole utilizzate in pediatria sono appunto ondansetron, che andremo ad analizzare, granisetron e tropisetron che sono anche i farmaci di I generazione, mentre di II generazione viene utilizzato palonosetron109.
3.1.2.1 Ondansetron
Ondansetron (figura 3.4) è stato introdotto nella pratica clinica negli anni '80 ed è stato ampiamente accettato ed utilizzato negli anni '90 come antiemetico di scelta per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito nella terapia del cancro.
E’ un potente, altamente selettivo, competitivo antagonista per i recettori 5-HT3, e
dimostra un’affinità anche con altri sottotipi di recettori serotoninergici, compresi i recettori 5- HT1b, 5-HT1c, 5-HT4, oppioidi e α1-adrenergici110.
Figura 3.4, Formula di struttura di Ondansetron111.
Questa molecola ha una selettività 1000:1 nei confronti dei recettori 5-HT3, anche se tutti
i meccanismi degli effetti dell'ondansetron non sono completamente compresi, manca chiaramente di proprietà antagonista sul recettore della dopamina, quindi viene ipotizzato che
109 Barnes NM, Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 1999;38:
1083–152.
110
Navari RM. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients. Paediatric drugs. 2017;19(3):213–222. doi: 10.1007/s40272-017-0228-2.
111
52
questa molecola inibisca i recettori 5-HT3 che si trovano nel SNC (compresa l'area postrema,
nucleo tractus solitarius, amigdala e dorsaleraphe nucleus) e, attraverso l' antagonismo su questo recettore, sembra inibire il processo di rilascio della serotonina.
Nel Sistema Nervoso Parasimpatico, ondansetron inibisce anche i recettori 5-HT3,
bloccando in tal modo la depolarizzazione dei nervi afferenti vagali, portando ad un'attenuazione