2.3.1 Macroscopica
Dal punto di vista macroscopico (Figura 12) l’IPMN si classifica in maniera analoga a quanto precedentemente riportato:
- Main Duct type - Branch Duct type
- Mixed o Combined type (79)
Figura 12 Schema rappresentativo della classificazione macroscopica delle IPMNs.
Il MD-IPMN si localizza nel dotto pancreatico principale. Ad un primo esame esterno il pancreas può sembrare addensato nell’area interessata dalla patologia, al taglio è ben visibile la dilatazione del dotto, il contorno irregolare e il lume ripieno di muco e
34
contornato da proiezioni papillari o villose (Figura 13). Il resto del pancreas spesso appare come se interessato da un processo di pancreatite cronica causata dall’ostruzione del dotto principale da parte del muco prodotto. Gran parte dei MD- IPMNs sono localizzati nella testa pancreatica, ma un terzo di essi si ritrova nel corpo e nella coda, e nel 5-10% dei casi tutto il dotto pancreatico principale è coinvolto (MD-IPMN diffuso) (81). Alcuni casi di MD-IPMN sono multifocali, anche se macroscopicamente appaiono come una lesione focale unica, spesso l’osservazione microscopica rivela la multifocalità o il diffuso interessamento duttale.
Figura 13MD-IPMN con degenerazione maligna. Sono visibili le papille che aggettano nel lume del dotto principale dilatato.
Il BD-IPMN si localizza nelle ramificazioni secondarie del sistema duttale pancreatico (41). L’aspetto tipico dei dotti interessati è quello di cavità cistiche ripiene di muco (Figura 14). Non essendoci ostruzione del dotto pancreatico principale, il resto della
35
ghiandola ha aspetto normale (88). La maggior parte delle BD-IPMNs si ritrovano nella regione della testa pancreatica e molto frequentemente a livello del processo uncinato, e nel 25% - 40% dei casi si osservano lesioni multifocali (41, 81).
Figura 14 BD-IPMN. Visibili le caratteristiche dilatazioni cistiche dei dotti secondari.
Il Combined IPMN interessa sia il dotto principale che i suoi rami secondari (41) (Figura 15). Secondo alcune ipotesi questo tipo deriverebbe dalla progressione del MD-IPMN o del BD-IPMN. Dal punto di vista clinico e biologico questo tipo di IPMN presenta caratteristiche simili al MD-IPMN, e questo aspetto induce a pensare che si tratti più facilmente di un MD-IPMN esteso ai rami secondari e non il contrario (81, 85).
In un numero minore di casi di IPMN sono state osservate calcificazioni pancreatiche estese tanto da parlare di pancreatite calcifica ostruttiva causata dall’IPMN. Questa
36
caratteristica può rappresentare un fattore di confondimento nel management clinico e ritardare la diagnosi (89, 90).
Figura 15 Combined IPMN: caratteristica è la dilatazione del dotto principale con pareti ispessite (sulla destra) e associata dilatazione cistica dei dotti secondari (sulla sinistra).
37
2.3.2 Microscopica
Dal punto di vista microscopico la presenza di invasione della membrana basale da parte delle cellule epiteliali mucino-secernenti dell’IPMN consente di distinguere le neoplasie invasive da quelle non invasive.
Le forme invasive comprendono due tipologie - carcinoma colloidale
- carcinoma tubulare
il carcinoma di tipo tubulare, rispetto al colloidale, ha prognosi peggiore e simile a quella dell’adenocarcinoma duttale del pancreas (91-93).
Le forme non invasive si dividono in base al grado di displasia in: - basso grado,
- grado moderato
- alto grado o carcinoma in situ.
È possibile differenziare ulteriormente in 4 sottotipi epiteliali, sulla base delle linee cellulari, della morfologia delle papille (Figura 16) e dell’immunofenotipo cellulare (Tabella 2), in:
- intestinale (più comune nel MD) - gastrico (più comune nel BD)
- pancreaticobiliare (più comune nel MD) - oncocitico (più comune nel MD) (68, 92-95).
38
Figura 16 Classificazione istologica delle IPMNs. A) Il tipo gastrico è costituito da cellule alte, colonnari, con nuclei basali e abbondante citoplasma mucinoso. B) Il tipo intestinale presenta alte papille rivestite da un epitelio
colonnare con nuclei pseudostratificati, citoplasma basofilo e una quantità variabile di mucina apicale. C) Il tipo pancreaticobiliare ha sottili papille ramificate con displasia di alto grado. Le cellule sono cuboidali e hanno nuclei
rotondi e ipercromici, nucleoli prominenti e citoplasma con minor quantità di mucina all’apparenza. D) Il tipo oncocitico solitamente mostra papille organizzate in ramificazioni complesse, rivestite da 2 a 5 strati di cellule cuboidali/colonnari con nuclei grandi e rotondi, contenenti un singolo nucleolo localizzato in posizione eccentrica
e abbondante citoplasma eosinofilo granulare.
39
Questa suddivisione è importante dal punto di vista clinico perché esiste un differente rischio di trasformazione maligna associato ai vari sottotipi. Le IPMNs più precoci mostrano linee cellulari pure e un singolo grado di differenziazione, mentre le forme più avanzate presentano linee cellulari diverse, gradi di differenziazione eterogenei e ed esprimono più di un marker immunoistochimico.
L’epitelio di rivestimento della maggior parte delle MD-IPMNs è di tipo intestinale, ed esprime markers tipici della linea intestinale come CDX2 e MUC2, coesprimendo anche MUC5AC che è un marker foveolare. Non sono espressi invece MUC1 e MUC6 (71). L’epitelio del MD-IPMN presenta diversi gradi di displasia nel contesto della neoplasia, come accade per gli adenomi villosi del colon. Il rischio di presenza di aree maligne è alto, aree di carcinoma invasivo sono presenti nel 45% dei casi, e aree di displasia di alto grado nel 65% (81). Il carcinoma invasivo derivato dal tipo intestinale è spesso della variante colloidale e ha decorso più indolente rispetto alla forma tubulare (92, 93).
La maggior parte delle BD-IPMNs presenta epitelio di tipo gastrico, positivo per la MUC5AC ma negativo per la MUC1. Esistono però anche BD-IPMN con epitelio di tipo intestinale, pancreaticobiliare e oncocitico (68, 93, 96). L’epitelio di tipo gastrico presenta generalmente displasia di basso grado, e solo in una piccola percentuale di casi dà origine a carcinoma invasivo che però è di tipo tubulare e ha le medesime caratteristiche istologiche e prognostiche sfavorevoli dell’adenocarcinoma duttale pancreatico.
È stato ipotizzato che dai dotti ghiandolari pancreatici originino sia le BD-IPMNs che la Neoplasia Intraepiteliale del Pancreas (PanIN), precursore dell’adenocarcinoma duttale pancreatico, suggerendo caratteristiche biologiche e cliniche simili (93, 97). A
40
supportare questa ipotesi c’è l’evidenza di aumentata incidenza di cisti pancreatiche (presunte BD-IPMNs) in famiglie ad alto rischio di adenocarcinoma duttale del pancreas (98). Di fatto la differenziazione tra PanIN-1 e BD-IPMN si basa solo sulle dimensioni e sulla dilatazione cistica, ma entrambe sono associate a foci di fibrosi lobulare e positività per la MUC5AC. Queste evidenze suggeriscono che l’IPMN di tipo gastrico possa rappresentare una forma di PanIN-1 diffusa, più che una patologia a se stante (99).
L’IPMN di tipo pancreaticobiliare è meno comune, generalmente localizzato al dotto principale, costituito da cellule positive sia per MUC5AC che MUC1, ma negative per MUC2, MUC6 e CDX2. Solitamente presenta aree di displasia di alto grado, e il carcinoma invasivo associato a questo sottotipo ha le stesse caratteristiche dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (98, 100).
L’IPMN di tipo oncocitico si localizza solitamente nel dotto principale, ma può estendersi anche ai dotti secondari. Le cellule epiteliali sono definite “oncocitiche” e caratterizzate da un numero eccessivo di mitocondri che conferiscono al citoplasma aspetto granulare e acidofilo. Sono quasi sempre presenti aree di displasia severa o carcinoma in situ, e all’immunoistochimica c’è positività diffusa per MUC6 e focale per MUC1 (101).
41