L’obiettivo principale delle indagini diagnostiche effettuate in presenza di IPMN è quello di differenziare una neoplasia benigna da una maligna. Diversi studi hanno indagato la correlazione tra anomalie agli esami diagnostici, principalmente radiologici, e i reperti anatomopatologici del pezzo operatorio (41).
2.8.1 Segni clinici
Le variabili cliniche studiate comprendono: età (> 70 anni), sesso, diabete mellito, pancreatite, steatorrea, massa addominale, dimensioni tumorali, perdita di peso, livelli sierici di CA 19-9 e di CEA.
L’insorgenza di ittero e il progressivo aumento della bilirubina diretta, o la recente insorgenza di diabete mellito sono considerati da alcuni autori come fattori preoperatori predittivi di IPMN maligno (86, 136). Anomalie citologiche e livelli di CEA nel succo pancreatico correlano col rischio di degenerazione maligna, inoltre il CEA > 192 – 200 ng/ml è considerato un marker di neoplasia mucinosa (IPMN e MCN) con accuratezza dell’80% circa, anche se non permette di distinguere una neoplasia maligna da una benigna (41, 140).
Uno studio recente ha indagato i fattori di rischio di degenerazione maligna nelle BD- IPMNs, e ha individuato 7 fattori predittivi significativi:
1. ittero
2. tumore localizzato nella regione della testa 3. dotto pancreatico principale > 5 mm di diametro 4. presenza di un nodulo murale > 5 mm
60 6. citologia positiva del succo pancreatico
7. livelli di CEA > 30ng/ml nel succo pancreatico.
La presenza di nodulo murale di dimensioni > 5 mm e i livelli di CEA > 30 ng/ml rappresentano fattori indipendentemente associati a degenerazione maligna, e se considerati insieme presentano un potere predittivo positivo di degenerazione maligna del 100% e un potere predittivo negativo del 96.3% (147).
2.8.2 Segni radiologici
Reperti radiologici suggestivi di malignità includono:
anomala assunzione di contrasto a livello della parete duttale;
presenza di un nodulo murale di dimensioni > 3 mm;
cisti di dimensioni > 3 cm;
dilatazione del dotto pancreatico principale (148).
Il dotto pancreatico principale è più ampio nei pazienti con IPMN maligna rispetto a quelli con IPMN benigna (41, 149), e se di dimensioni > 10 mm è associato a degenerazione maligna con una specificità del 92% (150, 151). Inoltre neoplasie con dotto principale di dimensione comprese tra 10 mm e 15 mm hanno prognosi peggiore rispetto ai casi in cui la dilatazione è minore (148).
Kawamoto et al. riportano come le dimensioni tumorali in caso di BD-IPMN e Combined IPMN, e il diametro del dotto pancreatico in caso di MD-IPMN siano significativamente più grandi nei pazienti con carcinoma invasivo rispetto a quelli con IPMN non invasivo (152).
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Altri reperti suggestivi di degenerazione maligna comprendono protrusioni papillari, BD-IPMN di grandi dimensioni, componenti solide, calcificazioni del contenuto duttale, e chiaramente invasione di organi adiacenti, ingrandimenti dei linfonodi peripancreatici e lesioni epatiche compatibili con metastasi (148).
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2.9 – TERAPIA
La prognosi dell’IPMN dopo resezione chirurgica è migliore rispetto a quella dell’adenocarcinoma duttale del pancreas per il fatto che il comportamento biologico è meno aggressivo, la crescita è più lenta e le metastasi più tardive. La linee guida internazionali raccomandano la terapia chirurgica nella maggior parte dei casi di MD- IPMN e Combined IPMN, mentre per il BD-IPMN la resezione è generalmente raccomandata in presenza di sintomi (41)
2.9.1 Indicazioni alla resezione per MD-IPMN
Il MD-IPMN presenta aree di displasia di alto grado nel 61.6% dei casi mentre nel 43.1% dei casi è presente carcinoma invasivo (41, 149). Considerando quindi l’alta percentuale di malignità per questa neoplasia e la bassa percentuale di sopravvivenza a 5 anni (31% - 54%), la resezione chirurgica associata a linfadenectomia è fortemente raccomandata per tutti i pazienti candidabili a chirurgia con IPMN invasivo, mentre il follow-up è la scelta migliore per i pazienti con IPMN benigno (148). Diventa essenziale quindi la strategia per differenziare le forme benigne da quelle maligne. I pazienti con MD-IPMN e dilatazione del dotto principale compresa tra 5 e 9 mm rientrano nei casi con worrisome features e come per i casi di BD-IPMN non devono essere indirizzati direttamente alla resezione, ma vanno studiati più approfonditamente (41); secondo alcuni autori la resezione chirurgica va presa in considerazione già se il dotto principale supera i 6 cm di diametro e il paziente è in buone condizioni di salute (149).
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I MD-IPMN asintomatici e benigni vanno seguiti con uno stretto follow-up senza essere indirizzati alla chirurgia poiché la progressione è generalmente lenta, i pazienti sono anziani e spesso si tratta di neoplasie multifocali (41, 115).
La resezione è raccomandata in caso di: - pazienti sintomatici;
- MD-IPMN e Combined IPMN con dilatazione del dotto ≥ 10mm; - presenza di un nodulo murale di dimensioni > 5mm;
Mentre nei casi di IPMN con ectasia duttale segmentale o di ectasia diffusa con noduli murali è semplice decidere l’estensione della resezione, per quelli con ectasia diffusa ma senza noduli murali è necessaria una valutazione più approfondita con ERCP ed EUS, considerando anche che alcuni di questi sono riferibili ad esiti di pancreatite cronica più che ad IPMN (41, 149).
2.9.2 Indicazioni alla resezione per BD-IPMN
La displasia di alto grado è presente nel 25.5% delle BD-IPMNs asportate chirurgicamente mentre nel 17.7% delle BD-IPMNs è presente una componente invasiva. Anche in questi casi può essere opportuno il trattamento chirurgico, ma il tasso di degenerazione maligna è del 2-3% l’anno e spesso si tratta di pazienti anziani, per cui nella gran parte dei casi è più opportuno un trattamento conservativo con adeguato follow-up, in particolare se i pazienti non presentano fattori di rischio predittivi di malignità (41, 149).
Sono stati proposti nuovi fattori di alto rischio come per esempio il rapido incremento delle dimensioni della cisti (> 2 mm/anno) e l’alto titolo ematico di CA 19-9 (153) più che la citologia positiva (154, 155). Esistono comunque delle controversie, secondo
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alcuni autori pazienti giovani (< 65 anni) e con cisti di dimensioni > 2 cm sono candidabili alla resezione per via del rischio cumulativo di degenerazione maligna (156).
La presenza di BD-IPMN di dimensioni > 3 cm rappresenta un fattore predittivo di malignità meno forte della presenza di un nodulo murale o della citologia positiva, per cui i pazienti con lesioni cistiche di dimensioni > 3 cm ma senza altri segni di malignità possono essere seguiti nel tempo e la resezione chirurgica immediata non è raccomandata, soprattutto per i pazienti anziani (41, 149).
2.9.3 Estensione della resezione
L’estensione della resezione si basa sulla localizzazione e sull’estensione dell’IPMN. In genere la duodenocefalopancreasectomia con linfadenectomia è l’intervento di scelta per le MD-IPMNs invasive della testa e del collo pancreatico, mentre la pancreasectomia distale è preferita in caso di IPMN localizzata al corpo e alla coda del pancreas. La pancreasectomia totale si esegue meno frequentemente ed è l’intervento di scelta nei pazienti con IPMN che coinvolge diffusamente la ghiandola (41) (Figura 24).
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Se si procede ad una resezione parziale è opportuno eseguire l’analisi anatomopatologica estemporanea del margine di resezione per escludere la presenza di displasia di alto grado o carcinoma invasivo, che se positivo pone indicazione all’estensione della resezione chirurgica (41, 115).
La pancreasectomia totale non è solitamente raccomandata per le severe complicanze del decorso post-operatorio, tutti i pazienti sviluppano diabete insulino dipendente, grave malassorbimento con necessità di terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e altre complicanze metaboliche (41, 149, 157). È curativa nei casi di IPMN esteso non invasivo, ma non previene il rischio di ricaduta in caso di IPMN invasivo, per cui nella gran parte dei pazienti non c’è necessità di asportare completamente il pancreas. La recidiva di malattia dopo pancreasectomia totale è variabile (12 – 68%) a seconda delle casistiche, ed è molto più frequente come malattia disseminata che come ricaduta locale sul resto della ghiandola pancreatica (3.4 – 44% rispetto a 0 – 15%) per cui la resezione totale profilattica non risolve il problema dell’elevata incidenza di recidiva come malattia disseminata (148).
È opportuno quindi che i pazienti con IPMN siano sottoposti a resezione parziale, basando la scelta del limite di resezione sulla negatività dell’esame anatomopatologico estemporaneo, e cercando di preservare quanto più possibile la funzione ghiandolare esocrina ed endocrina. La pancreasectomia totale è da riservare ai pazienti giovani con buona probabilità di riuscire a gestire il diabete e l’insufficienza pancreatica esocrina (41, 149).
Le resezioni limitate o focali non anatomiche, quali escissione, enucleazione e uncinectomia sono da considerare in pazienti con BD-IPMN senza segni clinici, radiologici, citologici o sierologici sospetti di malignità (158, 159). Bisogna tuttavia
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considerare la rara ma possibile disseminazione peritoneale di mucina che può risultare nell’insorgenza di uno “pseudomixoma peritonei”, e il rischio di sviluppo di fistole pancreatiche e recidiva di malattia da parte di cellule neoplastiche residue (160).
2.9.4 Valutazione intraoperatoria dell’estensione della resezione
Il margine di resezione risulta interessato in una percentuale variabile tra il 23% e il 52% dei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per IPMN (113). La dilatazione diffusa del dotto pancreatico principale non è un buon indice di estensione della neoplasia, perché può essere dovuta a tappi di muco, a ostruzione da parte della neoplasia o a diffusione della neoplasia all’interno del dotto (41).
Per valutare in maniera più approfondita l’estensione e definire il margine di resezione è possibile utilizzare diversi metodi, tra cui l’ecografia intraoperatoria (119, 161) e la pancreatoscopia (162), ma quello più frequentemente utilizzato è l’esame anatomopatologico estemporaneo del margine di resezione (41) che se positivo per neoplasia maligna pone indicazione ad estendere la resezione verso la pancreasectomia totale (150, 163, 164). È vero però che l’accuratezza dell’esame estemporaneo non è ottimale (165) e che il vantaggio nell’estendere la resezione cambia a seconda del grado di displasia (166). Le linee guida internazionali del 2012 affermano che per i casi di displasia lieve o moderata non è necessaria altra terapia, mentre per i casi di displasia di alto grado o di componente invasiva c’è indicazione ad estendere la resezione (41). È importante sottolineare che l’estensione della resezione, è vantaggiosa dal punto di vista del rischio oncologico, ma pone il paziente a rischio di gravi complicanze post-operatorie (41, 149).
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2.9.5 Ruolo della resezione laparoscopica
I pazienti con displasia di basso grado o di grado moderato sono candidabili alla resezione laparoscopica, ma in caso di positività dei margini di sezione con evidenza di displasia di alto grado o carcinoma invasivo è indicata la conversione intraoperatoria nell’intervento classico con associata linfadenectomia (167, 168). Il reintervento è indicato invece quando l’esame anatomopatologico definitivo rivela la presenza di displasia di alto grado o di carcinoma invasivo non individuati all’esame estemporaneo eseguito durante l’intervento (41).
2.9.6 Ruolo della terapia adiuvante nell’IPMN invasivo
Pazienti con diagnosi di IPMN invasivo resecato hanno un miglior tasso di sopravvivenza se trattati con chemioterapia adiuvante a base di gemcitabina. È stato osservato un aumento significativo della sopravvivenza libera da malattia sia nei pazienti con linfonodi positivi che in quelli con linfonodi negativi, e un aumento della sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con linfonodi positivi, se sottoposti a terapia adiuvante con gemcitabina (169).
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