Il gold standard per la diagnosi di PEI è oggi la misurazione del coefficiente di assorbimento dei grassi (184), ma questo metodo di diagnosi è poco gradito al paziente e al personale di laboratorio. Il paziente deve restare a dieta stretta, introdurre 100 g di grassi al giorno per 5 giorni e raccogliere l’intero volume di feci per tre giorni per poi valutare il rapporto tra la quantità di lipidi fecali e quelli somministrati durante la dieta. Per motivi di scarsa compliance e praticabilità questo metodo di diagnosi è applicato molto raramente e in centri specializzati. Esistono tuttavia altri metodi per la diagnosi di PEI.
3.2.1 Sintomi, esami ematochimici e diagnostica per immagini
I sintomi possono essere molto diversi in base al grado e all’eziologia della PEI. Il quadro clinico più tipico è quello di un paziente che presenta evacuazioni abbondanti di feci maleodoranti e grasse, perdita di peso, stanchezza muscolare, flatulenze. In questo tipo di pazienti non sono necessari test per valutare la funzione pancreatica esocrina se la clinica e l’imaging sono suggestivi di PEI secondaria a pancreatite cronica e c’è l’indicazione alla terapia sostitutiva con enzimi pancreatici (pancreatic enzyme replacement therapy – PERT) (185, 186). In ogni caso la clinica da sola può portare ad un certo numero di falsi positivi e falsi negativi per PEI poiché sia la steatorrea che la perdita di peso possono essere dovute ad altre cause, e la PEI può essere presente in assenza di steatorrea eclatante.
Il problema principale della PEI sono le complicanze in termini di malnutrizione che può essere indagata ricercando i deficit nutrizionali agli esami ematochimici. Nella pancreatite cronica sono spesso presenti deficit nutrizionali per quanto riguarda
76
apolipoproteine, colesterolo totale, magnesio, vitamine liposolubili, calcio, zinco e selenio, e diversi studi hanno dimostrato che la presenza di deficit di vitamine liposolubili aumenta la probabilità che ci si trovi in condizioni di PEI (175).
La diagnosi di PEI tramite esami ematochimici è stata studiata valutando i livelli di emoglobina, albumina, prealbumina, proteina legante il retinolo, magnesio e HbA1C, mostrando come alterazioni di questi parametri siano significativamente associati alla PEI. Nessuno dei pazienti con PEI presentava valori normali per tutti i parametri suddetti, testimoniando quindi che livelli ematici normali di markers nutrizionali permettono di escludere la PEI con alto valore predittivo negativo (182).
La probabilità di PEI nella pancreatite cronica può essere stimata anche in base a reperti di diagnostica per immagini senza ulteriori test di funzionalità pancreatica esocrina (187). Alterazioni duttali visibili all’ERCP, alla TC, e all’EUS sono associate alla riduzione della funzionalità esocrina del pancreas (Figura 26). La diagnosi di pancreatite cronica all’EUS si basa sulla presenza di varie anomalie parenchimali e duttali elencate nella classificazione di Rosemont (aree parenchimali iperecogene, strie iperecogene parenchimali, cisti parenchimali, dilatazioni duttali, irregolarità del contorno del dotto pancreatico, iperecogenicità dei margini duttali, dilatazioni dei dotti secondari, calcificazioni intraduttali) (188).
È stata osservata una chiara correlazione tra il numero dei criteri ecoendoscopici e la probabilità di PEI e per quanto riguarda la dilatazione del dotto pancreatico principale e la presenza di calcificazioni, si è visto come in presenza di una di queste alterazioni la probabilità di PEI sia superiore all’80% (187).
77
Figura 26 EUS di paziente con PEI secondaria a pancreatite cronica.
3.2.2 Elastasi Fecale 1
L’elastasi pancreatica 1 è un enzima presente nel secreto pancreatico altamente stabile nel decorso lungo il tratto gastrointestinale. La concentrazione dell’elastasi fecale 1 (FE-1) può essere misurata mediante tecnica ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) (Figura 27) su un campione di feci. Diversi studi hanno dimostrato la presenza di correlazione tra livelli di FE-1 e test di valutazione della funzionalità esocrina del pancreas più sensibili, come per esempio il test diretto con somministrazione di secretina (175, 189).
78
Figura 27 Schema esemplificativo della metodica ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), metodica di scelta per il dosaggio della FE-1.
Bassi livelli di FE-1 correlano anche con caratteristiche morfologiche visibili all’ERCP e alla MRCP in pazienti con pancreatite cronica (190). Attualmente questo test è quello più diffuso per lo screening della PEI (191). Si parla PEI di grado moderato per valori di FE-1 < 200 µg/g di feci, e di PEI di grado severo per valori di FE-1 < 100 µg/g di feci (192).
In parziale accordo con quanto detto, Benini et al. parlano di alta sensibilità e specificità nella diagnosi di PEI in pazienti con pancreatite cronica ma non sottoposti a resezione pancreatica quando il valore di FE-1 è inferiore a 15 µg/g di feci, mentre definiscono “difficile da interpretare” un valore compreso tra 15 e 200 µg/g, e suggeriscono in questo caso una valutazione con un test più sensibile. Affermano inoltre che la misurazione di FE-1 nei pazienti sottoposti a resezione pancreatica, non rappresenta un test affidabile per la valutazione della PEI poiché alla misurazione della concentrazione de grassi fecali si è visto come la concentrazione di questi ultimi sia molto più elevata in relazione al valore di FE-1 in pazienti operati, rispetto ai pazienti non operati (193). Questa evidenza suggerisce come anche l’inadeguato mescolamento del contenuto intestinale con gli enzimi, e altri fattori non
79
correlati alla capacità secretoria pancreatica, contribuiscano alla PEI conseguente le resezioni chirurgiche.
3.2.3 Breath test ai trigliceridi misti
Il breath test ai trigliceridi misti (13C-MTG) è stato introdotto da Ventrappen et al. tra le metodiche per la diagnosi di PEI (194). Questo test valuta la digestione dei trigliceridi che rappresenta la conseguenza più rilevante dal punto di vista clinico della riduzione di funzionalità esocrina del pancreas. Sarebbe quindi preferibile rispetto ai test che misurano direttamente la secrezione enzimatica del pancreas quali FE-1 e test con secretina.
Per lo svolgimento di questo test il paziente deve ingerire al mattino, a digiuno dalla sera prima, una piccola quantità di trigliceridi marcati con carbonio-13, tramite del burro spalmato su una fetta di pane tostato. Se l’attività della lipasi pancreatica è normale i trigliceridi sono digeriti e gli acidi grassi marcati vengono assorbiti, trasportati al fegato e metabolizzati, liberando quindi 13CO2 che può essere misurata nell’aria espirata. Attualmente per la validazione di questo test si fa riferimento al protocollo proposto da Dominguez – Munoz et al. (195) secondo cui valori del rapporto 13CO2 / 12CO2 inferiori al 29% sono considerati patologici diagnosticando quindi una ridotta digestione di grassi con una sensibilità superiore al 90%.
3.2.4 Analisi del secreto pancreatico dopo stimolazione con secretina/ceruleina
La funzionalità esocrina del pancreas può essere misurata anche con test definiti test diretti di funzionalità pancreatica. Nei test diretti la secrezione pancreatica è stimolata dalla somministrazione di secretina e/o ceruleina (196) oppure dall’ingestione di un pasto standard (197). Dopo la stimolazione, vengono raccolti dei campioni di succo
80
pancreatico tramite un tubo posizionato in duodeno, e su questo campione vengono dosati i vari enzimi e il bicarbonato.
Un valore massimo di bicarbonato nel succo pancreatico significativamente inferiore ai valori normali in occasione di questo test è stato considerato a lungo come l’indicatore più sensibile di una condizione di pancreatite cronica “precoce”, ma la necessità di posizionare un tubo di ampio diametro nel duodeno per tutta la durata del test e la conseguente scarsa compliance dei pazienti ha fatto sì che l’utilizzo delle metodiche dirette sia poco utilizzata nella pratica clinica.
È inoltre importante ricordare come una riduzione moderata della funzione esocrina del pancreas, definita come PEI di grado lieve, sia differente dalla PEI clinicamente manifesta che per definizione è una riduzione della funzione esocrina del pancreas tale da determinare maldigestione. Inoltre con l’utilizzo di tecniche di imaging ad alta risoluzione la necessità di eseguire test di funzionalità pancreatica si è ridotta e parallelamente anche l’esecuzione dei test diretti. Recentemente è stata introdotta una nuova metodica diretta in cui la raccolta del liquido pancreatico è eseguita tramite un endoscopio e si è visto che c’è buona correlazione dei risultati con quelli ottenuti tramite test diretti classici (198).
La secrezione esocrina del pancreas può inoltre essere valutata sulla base del grado di riempimento duodenale osservato in RM dopo stimolazione con secretina, ed è stata dimostrata correlazione con una combinazione di valori di FE-1, 13C-MTG test, e dosaggio dei grassi fecali (199), ma anche con il test diretto endoscopico (200).
Sono quindi auspicabili ulteriori studi per valutare il ruolo del test diretto endoscopico, e della RM dopo stimolo con secretina nella diagnosi della PEI.
81