ATEROSCLEROSI E INFIAMMAZIONE CRONICA

Evidenze scientifiche provenienti da studi sull’uomo e su modelli animali viventi, hanno stabilito un ruolo delle cellule dell’infiammazione (in particolare macrofagi e linfociti T) e dei meccanismi infiammatori (rilascio di citochine) nella complessa patogenesi dell’aterosclerosi (62). Poiché DM2 e aterosclerosi sono condizioni croniche che possono impiegare anche decenni per svilupparsi, non è semplice capire quali siano le cause e quali gli effetti in questi tempi lunghi; inoltre ancora non è stato identificato un preciso meccanismo od un modello integrato per spiegare chiaramente perché

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pazienti con diabete mellito siano maggiormente predisposti ad un processo infiammatorio cronico.

Esperimenti su modelli animali hanno mostrato come topi resi deficitari del recettore nucleare PPAR-gamma nei macrofagi (recettore nucleare di fattori

MECCANISMI INFIAMMATORI NELL’ATEROSCLEROSI

L’endotelio vascolare rappresenta l’interfaccia fra circolo sanguigno da una parte, iperglicemia e dislipidemia dall’altra. L’endotelio risponde alle alterazioni fenotipiche del diabete mostrando uno stato infiammatorio. L’endotelio vascolare svolga importanti funzioni biologiche, fra cui espressione di molecole di adesione leucocitaria, secrezione attiva di chemochine e di proteine della coagulazione (inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno, attivatore del plasminogeno, fattore tissutale etc.), rilascio locale di mediatori vasoattivi (NO e bradichinina). Tutte queste funzioni endoteliali possono essere regolate da stimoli infiammatori in modelli in vivo ed in vitro (62).

I linfociti sono in grado di inviare segnali pro-infiammatori a macrofagi e cellule muscolari lisce vasali in risposta a stimoli metabolici, e i macrofagi sono in grado di rispondere direttamente alle anomalie biochimiche che caratterizzano il DM2 (glicemia, aumento degli acidi grassi liberi e ipertrigliceridemia) aumentando la loro risposta infiammatoria. Il risultato di questa attivazione macrofagica include aumento della formazione di foam cells a livello della parete, aumentato rilascio di metallo proteinasi e incrementata produzione di fattori di crescita e citochine da parte dei macrofagi. I diversi stimoli e le vie cellulari attraverso i quali i macrofagi producono questo tipo di risposta sono stati oggetto di intenso studio e rappresentano un possibile legame fra condizione di insulinoresistenza, infiammazione e aterosclerosi (62).

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trascrizionali attivati in corso di infiammazione) perdessero lo stato di insulinoresistenza, suggerendo che l’attivazione di tale recettore nucleare potesse avere un ruolo nel regolare l’insulinosensibilità e l’infiammazione. I dati fino ad ora a disposizione suggeriscono che le risposte cellulari all’infiammazione ed alle anomalie dell’ambiente metabolico convergano su specifici targets che sarebbero coinvolti anche nella patogenesi dell’aterosclerosi nei vasi. Tra questi targets uno è ritenuto essenziale nel regolare l’infiammazione ed è rappresentato da NF-Kb, un complesso trascrizionale attivato da una varietà di stimoli, incluse citochine, LDL ossidate, lipopolisaccaridi e stress ossidativi. NF-Kb è ritenuto a sua volta un elemento essenziale nel regolare l’espressione di chemiochine, citochine e fattori di crescita, e nel regolare apoptosi e proliferazione di cellule muscolari lisce. NF-Kb e proteine regolatrici di questo sono fortemente implicati anche con l’insulinosensibilità e con la patogenesi dell’ aterosclerosi, potendo mediare fra questa ultima e vie attivate dalla condizione di DM2. Infatti è stata dimostrata l’attivazione di NF-Kb da parte di numerosi elementi che risultano in eccesso in corso di DM2, come acidi grassi liberi, glucosio circolante e AGEs; inoltre diversi mediatori attivati da NF-Kb, come TNF- Alfa e resistine, sono implicati nell’aterosclerosi così come nell’insulinoresistenza. A conferma di ciò, nei topi l’inibizione di NF-Kb è stata associata ad un miglioramento della sensibilità insulinica dei tessuti e ad una riduzione dell’aterosclerosi (62).

Sono stati ipotizzati diversi meccanismi attraverso cui alti livelli ematici di glucosio portino a danno cellulare e quindi ad una risposta di tipo infiammatorio. Questi meccanismi ipotizzati includono l’attivazione della Protein Kinasi C, la formazione di polioli e l’incrementata attivazione della via esosaminica con il conseguente aumento di specie reattive dell’ossigeno e di stress a livello mitocondriale. Sebbene queste vie siano implicate nella genesi delle complicanze di tipo microvascolare del diabete, come ad esempio

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la retinopatia, simili meccanismi potrebbero anche essere coinvolti nello spiegare lo sviluppo di complicanze macrovascolari nel diabete mellito (62).

L’aumentata concentrazione nel sangue di citochine infiammatorie rilasciate dal grasso viscerale nei diabetici e negli obesi può agire direttamente a livello epatico stimolando la secrezione epatica di molecole specifiche

INFIAMMAZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO

Negli ultimi anni sempre più evidenze scientifiche hanno posto l’accento sul ruolo del tessuto adiposo nella eziopatogenesi dell’ aterosclerosi nel DM2. E’ stato ormai appurato che il tessuto adiposo non costituisce soltanto un semplice deposito di grassi, ma un ben più complesso organo endocrino biologicamente attivo. I dati clinici hanno del resto da tempo suggerito che l’eccesso di adiposità possa essere un difetto cruciale nel quadro delle anomalie metaboliche che insorgono prima e durante il DM2 conclamato (44), e l’infiammazione a livello del tessuto adiposo potrebbe entrare in gioco per spiegare l’aterosclerosi nella popolazione diabetica.

E’ stato appurato che stress ossidativo e vie cellulari che portino all’attivazione di NF-Kb sono in grado di operare anche nel tessuto adiposo

(79), e che l’iperglicemia cronica è in grado di esacerbare l’infiammazione a questo livello. Inoltre gli acidi grassi rilasciati dal tessuto adiposo potrebbero interagire con i macrofagi attraverso una serie di vie cellulari con il risultato di attivare il fattore NF-Kb. Le stesse vie viste per il reclutamento di leucociti a livello della parete vasale potrebbero agire anche per reclutare cellule infiammatorie nel grasso corporeo. Infine l’accumulo abnorme di grasso in organi non adiposi (come per esempio fegato e tessuto muscolare scheletrico), che spesso si verifica in persone obese con DM2, potrebbe ulteriormente modulare lo stato infiammatorio cronico, contribuendo così all’aterosclerosi ed alla ridotta sensibilità insulinica (62).

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dell’infiammazione, quali proteina C reattiva e Amiloide A (80): la proteina C reattiva potrebbe così amplificare ulteriormente il danno alla parete vasale, mentre l’Amiloide A potrebbe interagire in maniera non favorevole nella struttura e funzione delle particelle HDL (62).

Diversi mediatori chimici specifici del tessuto adiposo sono stati identificati, ed alcuni di essi potrebbero essere implicati nell’infiammazione cronica e contribuire quindi al manifestarsi di insulinoresistenza e aterosclerosi (62). Fra questi la leptina, che è un mediatore chimico specifico del tessuto adiposo che sembrerebbe favorire effetti pro-infiammatori a livello sistemico, comportando cambiamenti nel fenotipo di macrofagi e cellule dell’endotelio. A conferma di ciò in modelli murini con deficit indotto di apolipoproteina-E, la somministrazione di leptina ha favorito l’accelerazione dell’aterosclerosi vasale. Anche l’adiponectina è stata chiamata in causa fra queste sostanze, ma in questo caso con un effetto anti-infiammatorio ed antiaterogenico: infatti i suoi livelli ematici sono risultati ridotti in alcuni pazienti obesi e diabetici. E’ stata dimostrata infine una maggior concentrazione di adiponectina negli adipociti del grasso sottocutaneo rispetto a quella osservata negli adipociti del grasso viscerale, deponendo quindi per una maggiore pericolosità del grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo in termini di rischio cardiovascolare

(80).