Vengono qui riportati due casi giunti alla nostra osservazione: il primo è un paziente con inibitori anti-FVIII e anti-FIX, il cui trattamento ha richiesto l’impiego di farmaci immunosoppressori; il secondo è un paziente con inibitori anti-FVIII nel quale la terapia standard è stata associata a profilassi antitrombotica per l’aumentato rischio di eventi tromboembolici.
Primo Caso
Un uomo di 64 anni, con una storia di vasculite cutanea e sindrome di Sjögren, fu ricoverato per estesi ematomi muscolari e sottocutanei. Gli esami di laboratorio rivelarono normali livelli plasmatici di FXI (92%) e ridotti di FVIII e FIX (5% e 56%, rispettivamente), prolungamento dell’aPTT (100 s) e ridotta concentrazione emoglobinica (10 g/dL). I lupus anticoagulant erano assenti. Il prolungato aPTT dopo incubazione di un campione di plasma del paziente con plasma normale, in rapporto di 1:1 a 37°C per 2h, suggeriva la presenza di inibitori della coagulazione. La specificità verso il FVIII e FIX veniva dimostrata mediante incubazione di diluizioni seriali del plasma del paziente con uguale volume di plasma normale e saggiando lì attività dei FVIII, FIX e FXI a 0, 60 e 120 minuti in ogni diluizione del campione [86]. La perdita di attività del FVIII e FIX era tempo dipendente;era anche evidente una precoce perdita di attività del FIX dopo incubazione. Il titolo di inibitori per il FVIII era di 25 BU e per il FIX di 7 BU. Per escludere l’interferenza di inibitori del FVIII sull’attività del FIX abbiamo eseguito il test di inibizione con diluizioni incrementali del sangue del paziente. La persistenza dell’inibizione del FIX, a dispetto delle alte diluizioni plasmatiche, ci consentiva di confermare la presenza di anticorpi anti-FIX e contemporaneamente di escludere l’interferenza di anticorpi anti-FVIII nel rilievo dell’osservata riduzione del FIX dopo prolungata incubazione. Il paziente veniva immediatamente trattato con prednisone (1 mg/Kg/die) e con infusioni di FVIII umano (bolo di 150 UI/Kg seguito da infusione continua di 10 UI/Kg/h, fino ad
un massimo di 9000 UI); ciò nonostante, nessun incremento nei livelli di FVIII fu evidente nei primi due giorni di trattamento. Il terzo giorno, veniva iniziata la somministrazione di alte dosi di immunoglobuline G (IgG) per via endovenosa (400 mg/Kg/die per 5 giorni, seguite da periodiche dosi di mantenimento), senza ottenere un significativo accorciamento dell’aPTT (97 s al quinto giorno) nei primi 5 giorni di trattamento. I livelli di immunocomplessi circolanti (IgA e IgG) apparivano elevati, le componenti C3 e C4 del complemento erano ridotte (16 e 1 mg/dL, rispettivamente) e gli anticorpi antinucleo erano positivi ad alto titolo (1:160,pattern punteggiato).
Un mese dopo la dimissione l’aPTT era 43 s e gli inibitori non erano rilevabili. Cinque mesi più tardi, una recidiva si verificava in corso di trattamento con ridotta posologia di prednisone a 12.5 mg/die: l’aPTT era 90 s, i livelli di FVIII e FIX erano ridotti (6% e 46% rispettivamente) e veniva rilevato un elevato titolo di inibitori anti-FVIII (18 BU) e anti-FIX (13 BU).
Veniva iniziata terapia con prednisone ad alte dosi (1 mg/Kg/die), IgG ev (400 mg/Kg/die per 5 giorni) e azatioprina (150 mg/die), raggiungendo una completa remissione dopo 30 giorni di terapia. Dopo il ricovero, il FVIII e FIX erano 96% e 90% rispettivamente e la ricerca degli inibitori era negativa [87] (Tab.6) (Fig.4).
Tab.6 Parametri di laboratorio All’ingresso Al 5° giorno sotto terapia con FVIII, prednisone e IgG ev Dopo un mese dalla dimissione Dopo 5 mesi: recidiva Dopo 30 giorni di terapia con prednisone, IgG ev e azatioprina: completa remissione Hb (g/dl) 10 - - - -
aPTT (secondi) 100 (prolungato) 97 43 90 - FVIII (%) 5 (ridotto) - - 6 96 FIX (%) 56 (ridotto) - - 46 90 FXI (%) 92 (normale) - - - - Titolo inibitori FVIII (BU) 25 - Non rilevabili 18 Non rilevabili Titolo inibitori FIX (BU) 7 - Non rilevabili 13 Non rilevabili Lupus Anticoagulant assenti - - - - Fig.4. Prednisone 1 mg/KG/die FVIII umano Bolo 150 UI/Kg Infusione continua 10 UI/Kg/h
(max 9000 UI) IgG ev 400 mg/Kg/die per 5 giorni. Più periodiche dosi di mante nimento + +
Dopo 5 mesi, sotto dose ridotta di prednisone (12.5 mg/die)….. Al 3° giorno …recidiva Prednisone 1 mg/Kg/die + IgG ev 400 mg/Kg/die per 5 giorni + Azatioprina 150 mg/die Dopo 30 giorni GUARIGIONE
In relazione a questo caso le osservazioni da fare riguardano:
- l’età del paziente, in linea con il picco d’incidenza dell’emofilia acquisita nella fascia d’età 64-80 anni;
- l’associazione con sindrome di Sjögren e vasculite cutanea, patologie su base autoimmunitaria che fanno rientrare il paziente nel 40-50% dei casi di emofilia acquisita secondaria ad altre condizioni sottostanti;
- l’approccio terapeutico.
Per quanto concerne le scelte terapeutiche, l’obiettivo era la risoluzione del sanguinamento e l’eradicazione degli inibitori, visto che una loro persistenza si associa ad un corrispondente rischio di emorragie potenzialmente mortali. Da quanto osservato e in linea con quanto riportato in letteratura le Ig ev non sono state sufficienti per raggiungere una completa guarigione (la percentuale di successo della terapia con sole Ig è del 12%, motivo per cui, quando usate, solitamente vengono associate ad altri presidi terapeutici in ogni caso [75]). Difatti cinque mesi dopo si è avuta una recidiva che ha condotto alla necessaria introduzione di un farmaco immunosoppressore, nello specifico l’azatioprina. L’associazione prednisone-agente citotossico, possibilmente in associazione IgG ev, è attualmente l’associazione con più alti successi riportati in letteratura e dovrebbe rappresentare la terapia di prima linea nella maggior parte dei casi, previa opportuna selezione dei pazienti.
Secondo caso
Un uomo di 65 anni con una storia di adenocarcinoma renale veniva ricoverato con estesi ematomi sottocutanei; il paziente era in trattamento con farmaci antipsicotici. L’emoglobina era 8 g/dL, la bilirubina 3.5 mg/dL (l’indiretta: 2.0 mg/dL), e la lattico deidrogenasi (LDH) 882 U/L. L’aPTT era di 97 secondi, il tempo di protrombina era normale, il livello di fibrinogeno era 660 mg/dL e il D- dimero 1751 ng/mL. Il paziente veniva trattato con plasma fresco congelato, emazie concentrate, e metilprednisolone (0.5 mg/Kg/die) senza beneficio, quindi veniva trasferito nel nostro reparto. La positività del test di Coombs e i livelli ridotti di aptoglobina consentivano di porre la diagnosi di anemia emolitica
autoimmune. Il prolungamento dell’aPTT dopo incubazione di un campione di plasma del paziente con plasma normale, in rapporto di 1:1 a 37°C per 2 ore, suggeriva la presenza di inibitori della coagulazione[88]. La specificità per il FVIII era evidenziata mediante l’incubazione di diluizioni seriali del plasma del paziente con un uguale volume di plasma normale e attraverso il dosaggio dei FVIII, IX e XI a 0, 60 e 120 minuti su ogni diluizione [86]. Solo il FVIII risultava ridotto, e il titolo degli inibitori era di 2.6 BU. La discrepanza tra la severità del sanguinamento e il basso titolo di inibitori non deve sorprendere; il rilievo di inibitori mediante il Bethesda test difatti sottostima i livelli di inibitori acquisiti, a causa della complessità delle reazioni cinetiche e della variazione nelle affinità degli inibitori [89]. Il terzo giorno il livello di Hb del paziente era 4.7 g/dL; la TC rivelava un emotorace e un ematoma epatico sottocapsulare. Al paziente veniva somministrato plasma fresco congelato, emazie concentrate, FVIII umano (bolo di 150 UI/Kg seguito da infusione continua di 10 UI/Kg/h, fino ad un massimo di 9000 UI), prednisone (1 mg/Kg/die) e trattamento antifibrinolitico con acido tranexamico (500 mg ev per 3 volte al giorno) [89,90]. I farmaci antipsicotici venivano sospesi, dato che è descritta la comparsa di inibitori in concomitanza alla somministrazione di alcuni farmaci antipsicotici ed antidepressivi. Veniva intrapresa simultaneamente la tromboprofilassi con reviparina sottocute (4200 UI/die), in quanto, per quanto inusuali nell’emofilia acquisita, sono stati descritti episodi di embolia polmonare in concomitanza a terapia antifibrinolitica in corso di emofilia acquisita [91].
Dopo nove giorni di terapia l’aPTT era 85 secondi; ma pur in assenza di sanguinamento, gli esami di laboratorio specifici suggerivano la persistenza di emolisi. Veniva iniziata terapia con IgG ad alte dosi ev (400 mg/Kg/die per 5 giorni, seguite da periodiche dosi di mantenimento), che induceva precoce accorciamento dell’aPTT e la riduzione del titolo degli inibitori [92]. Il 63° giorno, l’aPTT era 43 secondi, l’emoglobina 10.8 g/dL, e gli inibitori non erano rilevabili. Qualunque recidiva della neoplasia renale fu esclusa. Un mese dopo la dimissione l’aPTT era 30 secondi, il fibrinogeno 446 mg/L, il D-dimero 342 ng/mL, la bilirubina 0.3 mg/dL, la LDH 258 U/L l’aptoglobina 183 mg/L, e
l’emoglobina 12.7 g/dL, dimostrando una completa guarigione [93] (Tab.7) (Fig.5). Tab.7 Parametri di laboratorio All’ingress o Al 3° giorn o Al 9° giorno, in terapia con prednisone, FVIII umano, acido tranexamic o e reviparina Al 63° giorno, previa introduzion e al 9° giorno di IgG ev ad alte dosi Dopo 30 giorni dalla dimission e Hb (g/dl) 8 4.7 - 10.8 12.7 aPTT (secondi) 97 (prolungato ) - 85 43 30 PT Normale - - - - Bilirubina/indirett a (mg/dL) 3.5/2 - - - 0.3 LDH (U/L) 882 - - - 258 Titolo inibitori FVIII (BU) 2.6 - - Non rilevabili - Fibrinogeno (mg/dL) 660 - - - 446 D-dimero (ng/mL) 1751 - - - 342
Fig.5.
In relazione a questo caso le osservazioni da fare riguardano:
- l’età del paziente, in linea con il picco d’incidenza dell’emofilia acquisita nella fascia d’età 64-80 anni;
- la storia di adenocarcinoma renale e la terapia antipsicotica, che potrebbero far rientrare il paziente nel 40-50% dei casi di emofilia acquisita secondaria ad altre condizioni sottostanti; per tale ragione, come sopra detto, la terapia antipsicotica è stata sospesa e sono state effettuate indagini per escludere una recidiva della neoplasia renale;
- l’approccio terapeutico.
Per quanto concerne le scelte terapeutiche, gli obiettivi erano gli stessi del caso precedente, inoltre in questo paziente la criticità dei valori di emoglobina ha imposto il ricorso ad emoderivati (plasma fresco congelato ed emazie concentrate). In questo caso la gestione del sanguinamento acuto ha richiesto l’introduzione di un agente antifibrinolitico (acido tranexamico); il possibile rischio trombotico che ne è derivato è stato gestito mediante l’impiego di una eparina a basso peso molecolare con rapporto anti-fattore Xa-fattore IIa favorevole (>3.6) e quindi con trascurabili effetti sui test globali della coagulazione (reviparina). La profilassi con reviparina si è quindi dimostrata
Plasma fresco congelato Emazie concentrate Metilprednisolone 0.5 mg/Kg/die IgG ev 400 mg/Kg/die per 5 giorni. Più periodiche dosi di mante nimento + + Al 3° giorno Prednisone 1 mg/Kg/die + Acido Tranexamico 500 mg ev per 3/die GUARIGIONE FVIII umano Bolo 150 UI/Kg Infusione continua 10 UI/Kg/h (max 9000 UI) Plasma fresco congelato Emazie concentrate Al 9° giorno Dopo 93 giorni
sicura ed efficace nella profilassi antitrombotica, senza alcuna evidenza di complicanze emorragiche in un paziente per altro a grave rischio di emorragie. Nel nostro paziente l’introduzione di IgG ev ad alte dosi, associate a prednisone e acido tranexamico, è stata necessaria per raggiungere una completa guarigione. L’agente citotossico non si è reso necessario in quanto l’insorgenza di inibitori era ragionevolmente da ascrivere alla terapia antipsicotica e non ad una patologia autoimmune.
7. CONCLUSIONI
La coagulazione è pesantemente compromessa nei pazienti con deficit congenito dei FVIII e FIX (emofilia A e B rispettivamente) così come in pazienti non emofilici con deficit acquisito di tali fattori. Sebbene piccole quantità di trombina vengano generate durante la fase iniziale della coagulazione, per attivazione diretta del FX da parte del complesso “estrinseco” TF-FVIIa, nei pazienti emofilici si verifica una compromissione della fase di propagazione cosicchè possono verificarsi sanguinamenti in relazione a ‘challanges’ relativamente piccoli. Il sangue di questi individui mostra un prolungamento del tempo di formazione del coagulo, per cui la fase di propagazione (burst) della generazione di trombina risulta compromessa. Fisiologicamente le piccole quantità di trombina generate durante la fase di iniziazione sono insufficienti per indurre la formazione del coagulo, ma adeguate ad iniziare un feed-back positivo che coinvolge il pro- cofattore VIII ed il FIX. Il burst della trombina è dovuto alla straordinaria efficienza cinetica del complesso tenasico intrinseco (FVIIIa-IXa): in presenza di FVIIIa la velocità di attivazione del FX da parte del FIXa è drammaticamente aumentata. L’emofilia A e B, sia nella forma congenita che acquisita, mostrano simili manifestazioni cliniche e ciò non sorprende poiché sia il FVIIIa che il FIXa sono necessari per formare il complesso della tenasi intrinseca.
La carenza di uno dei fattori attivati porta ad una pari carenza di attività tenasica intrinseca. In pazienti con emofilia la formazione del coagulo è compromessa perché la generazione di trombina è marcatamente ridotta [87].
I casi giunti alla nostra osservazione non risultano essere assimilabili da un punto di vista della gestione terapeutica, confermando la necessità di una terapia individualizzata.
Il primo caso, data l’associazione con patologie autoimmuni quali vasculite cutanea e sindrome di Sjogren, ha reso necessaria l’introduzione di un agente citotossico nella schema terapeutico, comprendente già Prednisone e Ig e.v. ad alte dosi, che si erano rivelati inefficaci al raggiungimento della guarigione[87] .
Nel secondo caso l’agente citotossico non si è reso necessario in quanto l’insorgenza di inibitori era ragionevolmente da imputare alla terapia antipsicotica e non ad una patologia autoimmune, cosicchè il successo terapeutico è stato raggiunto con la sospensione degli antipsicotici e la somministrazione di Ig e.v. ad alte dosi e Prednisone[93].
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