Emofilia Acquisita

L’emofilia acquisita è una malattia rara con un’incidenza annua stimata di 0.2- 1/1.000.000 di abitanti. E’ dovuta alla formazione di autoanticorpi diretti contro gli epitopi funzionali dei fattori VIII e/o IX della coagulazione, che ne determinano la neutralizzazione e/o ne accelerano la scomparsa dal plasma [32]. E’ così denominata in quanto sono gli stessi fattori carenti nell’emofilia congenita. Come quest’ultima è caratterizzata clinicamente da sanguinamenti potenzialmente mortali. Ha una distribuzione bimodale con un primo picco d’incidenza in giovani donne, 20-30 anni, nel periodo del post-partum tipicamente, e un secondo nella popolazione anziana, 64-80 anni, nella quale si trova frequentemente associata a malattie autoimmuni, neoplasie maligne e reazioni allergiche a farmaci [33]. Si possono, difatti, distinguere una forma idiopatica di emofilia acquisita, nella quale non si ritrovano patologie associate, e una forma secondaria, rappresentante il 40-50% dei casi, nella quale si ritrovano numerose condizioni associate tra le quali: gravidanza e post-partum, malattie autoimmuni, malattie infiammatorie croniche intestinali, diabete, malattie dermatologiche, malattie dell’apparato respiratorio, reazioni allergiche a farmaci, epatite acuta da HBV o HCV, neoplasie maligne (Tab.3).

C’è una eguale distribuzione fra i 2 sessi, benché le femmine predominino nell’età più giovane in rapporto alle gravidanze, mentre i maschi costituiscono la maggioranza degli affetti di età superiore ai 60 anni [32].

Tabella 3. Classificazione Emofilia Acquisita Idiopatica 50-60%

Secondaria 40-50%:

• Gravidanza o post-partum

• Malattie autoimmuni: lupus eritematoso, malattia di Graves, sclerosi multipla, miastenia gravis, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren

• Diabete

• Malattie dermatologiche: psoriasi e pemfigo volgare

• Malattie dell’apparato respiratorio: asma, BPCO

• Reazioni allergiche a farmaci: penicillina, sulfonamide, fenitoina, metildopa, etc

• Epatite acuta da HBV o HCV

• Neoplasie maligne (sia tumori solidi che neoplasie linfoproliferative)

Il quadro clinico, pur essendo ad impronta emorragica come nell’emofilia congenita, differisce da quest’ultima per la maggior incidenza di sanguinamenti nei tessuti molli, a livello muscolare, nello spazio retroperitoneale e nel tratto gastrointestinale e genitourinario [7,33,34]. Inoltre, diversamente dall’emofilia congenita, sono rari gli emartri. Un paziente con emofilia acquisita potrà presentarsi nei seguenti modi: emottisi da emorragia dal parenchima polmonare, melena o ematemesi da sanguinamento gastrointestinale, ematuria macroscopica da emorragia dal tratto genitourinario, epistassi intrattabile, eccessivo sanguinamento dopo iniezione intramuscolare, reperimento di un accesso venoso o introduzione di catetere vescicale; questi sono solo alcuni esempi di un quadro emorragico estremamente variabile [35]. I pazienti affetti da emofilia acquisita, in relazione all’emorragia, possono sviluppare gravi complicanze quali una sindrome compartimentale o un ictus emorragico. La mortalità stimata è dell’8-22%, con la maggior parte dei decessi che si verificano nelle prime settimane dall’esordio della malattia [7,32,33,34,36]. In realtà i dati relativi alla mortalità sono precedenti all’introduzione su larga scala di più moderne opzioni terapeutiche, perciò la mortalità potrebbe essere più bassa di quanto riportato. Si deve, tra l’altro, tener presente che circa il 25% dei pazienti con emofilia acquisita ha sanguinamenti relativamente lievi che di solito non richiedono terapia emostatica [37].

Nei pazienti con emofilia acquisita, se confrontati a quelli con emofilia congenita ed inibitori, si osserva, comunque, una mortalità maggiore e ciò sembra dover essere attribuito alla non infrequente associazione con altre condizioni potenzialmente mortali, come la CID, all’insorgenza in soggetti anziani, all’estrinsecarsi con un sanguinamento incontrollato che può essere causa di grave morbilità e mortalità prima che venga diagnosticato e curato [14].

Oltre al meccanismo fisiopatologico, all’età d’esordio e al quadro clinico, un’altra importante differenza con la forma congenita sta nell’assenza nell’emofilia acquisita di una storia familiare o personale di disordini emorragici.

Fondamentale per giungere a diagnosi è il sospetto clinico, non così scontato in quanto, soprattutto nel paziente anziano, potrebbero entrare in gioco fattori confondenti come il riscontro non infrequente di ematomi superficiali in pazienti in terapia con acido acetilsalicilico e una non corretta valutazione dello studio del profilo coagulativo in pazienti in terapia con warfarin.

La diagnosi di certezza si basa quindi sul riscontro di aPTT allungato, non corretto, dopo prolungata incubazione, dall’aggiunta di un uguale volume di plasma normale al plasma del paziente; ridotti livelli di FVIII e, attraverso il test di Bethesda, presenza di inibitori. Mentre risultano normali il PT, il TT e il numero di piastrine. Benché si possa, perciò, considerare facile la diagnosi di emofilia acquisita, sfortunatamente, in pazienti con eccessivi sanguinamenti dopo traumi o interventi chirurgici, non è cosa rara trattarsi di casi mal diagnosticati e riguardanti soggetti sottoposti a trattamenti invasivi o a interventi di chirurgia maggiore [32].

La diagnosi differenziale più tipica è quella con il lupus anticoagulant, classicamente caratterizzato da un aPTT altrettanto allungato e scarsamente corretto da plasma normale. Ma i soggetti con lupus anticoagulant, diversamente da quelli affetti da emofilia acquisita, non presentano gravi sanguinamenti e l’aggiunta di fosfolipidi esogeni corregge il prolungamento dell’aPTT [14,36]. Potrebbe anche essere posta in diagnosi differenziale con la CID, ma in quest’ultimo caso gli esami di laboratorio non lasciano alcun dubbio: aPTT

allungato, PT allungato, numero di piastrine ridotto, fibrinogeno ridotto, aumentati i prodotti di degradazione della fibrina [14].

E’ necessario fare alcune precisazioni. In rari casi di emofilia acquisita, i test di correzione possono fuorviare, dato che alcuni anticorpi possono non essere così potenti da inattivare immediatamente il FVIII o FIX che si aggiunge con il plasma normale, particolarmente se il tempo di incubazione della mistura plasma normale/plasma del paziente è breve; questo è, dunque, il motivo perché l’incubazione solitamente dura almeno 2 ore.

Sorprendentemente, la correlazione fra livello plasmatico di FVIII e tendenza al sanguinamento non è così stretta come per i pazienti di emofilia ereditaria, così che alcuni affetti hanno gravi emorragie, nonostante il livello di FVIII sia misurabile. La potenza inibitoria nei riguardi del FVIII non correla né con i tempi di insorgenza né con la gravità del sanguinamento [32,36,37].

Di seguito vengono riportate schematicamente le principali differenze tra l’emofilia acquisita e la forma congenita (Tab.4).

Tabella 4. Principali aspetti differenziali tra l’emofilia acquisita e congenita EMOFILIA ACQUISITA EMOFILIA CONGENITA Incidenza 0.2-1/1.000.000/anno 15-20/100.000 maschi/anno per l’emofilia A; 2-5/100.000 maschi/anno per l’emofilia B

Eziologia Autoanticorpi verso il

FVIII e/o FIX

Malattia trasmessa come carattere ereditario recessivo X-linked Età d’esordio Donne 20-30 anni, post-

partum 68-80 anni

Generalmente nell’età infantile

Distribuzione fra i due sessi

Uguale Malati solo i soggetti di sesso maschile

Storia

familiare/personale di sanguinamenti

Assente Presente

molli, a livello muscolare, dal tratto gastrointestinale e genitourinario.

Rari gli emartri

Emorragie nei tessuti molli, a livello muscolare, dal tratto gastrointestinale e genitourinario.

Laboratorio Allungamento dell’aPTT,

non corretto

dall’incubazione con uguale volume di plasma normale.

Attività del FVIII e/o FIX ridotta.

Test di Bethesda positivo

Allungamento dell’aPTT, corretto dall’incubazione con uguale volume di plasma normale.

Attività del FVIII e/o FIX ridotta.

Test di Bethesda positivo nei casi che hanno sviluppato inibitori in seguito a trattamento sostitutivo

Livelli di FVIII e/o FIX predittivi dei tempi d’insorgenza e della

gravità del

sanguinamento

No Si