Il diabete rappresenta una condizione clinica caratterizzata da un aumento di 2 – 4 volte del rischio di malattia cardiovascolare (CVD). In media, all’età di 50 anni, un paziente diabetico ha una aspettativa di vita ridotta di circa 6 anni, rispetto ad un soggetto non diabetico di pari età. Generalmente ciò è attribuito agli effetti negativi dell'iperglicemia e allo stress ossidativo sulla biologia vascolare. Tuttavia, il diabete di tipo 2, è anche associato ad una costellazione di fattori di rischio, come l'obesità, la dislipidemia e l'ipertensione, che concorrono a promuovere la CVD. È stato anche dimostrato che i pazienti con condizioni di pre-diabete, come il glucosio alterato a digiuno (IFG) e la ridotta tolleranza al glucosio (IGT), presentano un rischio aumentato di CVD. Questo suggerisce che le anomalie nel metabolismo dei carboidrati formano un continuum che peggiora progressivamente la salute cardiovascolare.
Nell’ultimo decennio è stata esplorata l’ipotesi che l’integrità dell’apparato vascolare dipenda dal bilancio tra danno vascolare, conseguente alla disfunzione endoteliale, e capacità di manutenzione e riparazione.
La riparazione dell’endotelio danneggiato avviene ad opera delle cellule endoteliali residenti e grazie al contributo delle EPCs circolanti di origine midollare. Recentemente, infatti, l’attenzione si è concentrata sul ruolo delle EPCs in ambito cardiovascolare e, in particolare, sul ruolo dell’endotelio nella biologia cardiovascolare. L’insulto endoteliale è implicato nella genesi dell’aterosclerosi, nella trombosi e nell’ipertensione, e l’equilibrio tra il danno e la riparazione endoteliale è di preminente importanza per ridurre gli eventi cardiovascolari.
Il diabete è associato a multipli difetti nei meccanismi di controllo del danno vascolare 69 con compromissione dei processi riparativi che normalmente intervengono nella manutenzione della superficie endoteliale e nella “correzione” dell’ischemia.
Tradizionalmente, la neoangiogenesi dopo ischemia e riendotelizzazione dopo danno endoteliale, sono state considerate il risultato dell’attivazione, della proliferazione e della migrazione di cellule endoteliali residenti. Con la scoperta delle EPCs, tuttavia, la riendotelizzazione e la neoangiogenesi, alterate nel diabete, sono state anche attribuite alla biodisponibilità di EPCs con capacità rigenerativa alterata 7071, mettendo così le EPCs al centro di un nuovo modello fisiopatologico della malattia vascolare diabetica 7249.
45
Il diabete è una delle condizioni cliniche in cui le alterazioni nelle EPCs sono state studiate in maggior dettaglio: numerosi studi hanno riportato che le EPCs sono ridotte in numero sia nel DM di tipo 1 che nel DM di tipo 2 73. In entrambe le forme di diabete, le EPCs presentano alterazioni funzionali con difetti della proliferazione, adesione e proprietà angiogenetiche, suggerendo un loro ruolo nelle complicanze macroangiopatiche e microangiopatiche della malattia 49.
La riduzione delle EPC è più marcata nei pazienti diabetici con complicanze vascolari quali l’arteriopatia obliterante degli arti inferiori o la cerebrovasculopatia. Si osserva infatti una correlazione positiva tra EPC e ABI (ankle brachial index, indice caviglia braccio), mentre i più bassi livelli di EPC circolanti si rilevano nei pazienti con ulcere ischemiche periferiche 74. Una riduzione ed una disfunzione precoce delle EPC sono state individuate in pazienti affetti da diabete di tipo 1, in maniera del tutto simile a quanto osservato per il diabete di tipo 2 75. Nel diabete mellito di tipo 1, le EPC CD34+/KDR+ circolanti sono ridotte in numero rispetto ai soggetti di controllo, particolarmente in quelli che hanno un controllo glicemico sub-ottimale 76, una maggiore durata del diabete, microangiopatia 7778 ed iniziali segni di macroangiopatia 79 80. In assenza di microangiopatia, i soggetti affetti da diabete di tipo 1 mostrano già una significativa deplezione di cellule progenitrici rispetto ai controlli, a parità di età e sesso 80. Quindi, le precoci alterazioni delle EPC suggeriscono un possibile coinvolgimento di queste cellule nella fisiopatologia della malattia e nelle sue complicanze.
Anche l’insulino-resistenza ha un impatto negativo sul bilancio tra riparazione e danno endoteliale in quanto lo spettro di anomalie biochimiche associate all’IR interferiscono negativamente con la riparazione vascolare EPC mediata.
In condizioni di IR esiste una ridotta immissione di EPCs in circolo ed una loro diminuita capacità funzionale: ciò potrebbe spiegare, in parte, la ridotta capacità rigenerativa dei vasi e l’aumentata propensione alla formazione di lesioni aterosclerotiche. L’effetto negativo dell’IR è suffragato dal fatto che i parametri di funzionalità delle EPCs migliorano, indipendentemente dal controllo glicemico, in seguito al trattamento con rosiglitazone, un farmaco che migliora l’insulino-resistenza.
In uno studio del 2005 81 fu documentato l’effetto negativo dell’iperglicemia sulle EPCs. È stato dimostrato come la coltura di cellule mononucleate periferiche provenienti da donatori sani in iperglicemia fosse associata ad una significativa riduzione nel numero delle EPC, ad una
46
inibizione della produzione di NO e dell’attività della metalloproteinasi-9.
Dal punto di vista fisiopatologico, l’iperglicemia agirebbe inducendo apoptosi e favorendo la senescenza cellulare, effetti mediati da una alterazione della via fosfatidilinositol 3-chinasi/Akt, da una attivazione della via mitogena ctivated protein kinases (MAPK) e da una ridotta biodi- sponibilità di ossido nitrico (NO).
È stata inoltre riscontrata un’associazione tra livelli elevati di emoglobina glicata (HbA1c) e peggioramento della funzionalità delle EPCs. A conferma dei meccanismi fisiopatologici de- scritti in pazienti affetti da DMT1 e DMT2, il numero e la funzione delle EPC sono risultati inversamente correlati al grado di compenso metabolico (HbA1c) 75. Alcuni dati della letteratura appaiono però contrastanti.
Pazienti con diabete di neodiagnosi, senza complicanze e con HbA1c <7,5%, presentavano livelli di EPC non differenti da quelli dei controlli sani 82.
Di contro è stato dimostrato che una lieve ma significativa riduzione delle EPC CD34+/KDR+ e delle cellule progenitrici circolanti CD34+ (precursori indifferenziati delle EPC) precede lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2, in quanto è già riscontrabile in soggetti prediabetici affetti da alterazioni minori del metabolismo dei carboidrati, con IGT (impaired glucose tolerance) e/o IGF (impaired fasting glucose) 83, ed esiste una correlazione negativa tra livelli delle cellule CD34+ e glicemia post-carico (figura 25 e 26).
Figura 25 – Il livello delle cellule CD34+ circolanti è ridotto nei soggetti con IGT, oltre che nei
soggetti con DMT2.
Fadini
Fadini GP and GP and Pucci Pucci L et al., L et al., DiabetologiaDiabetologia 50: 2156-2163, 50: 2156-2163, 20072007 CD34+ CD34+ CD34+/KDR+ CD34+/KDR+ n. 24 (11%) n. 61 (28%) n. 134 (61%)