mellito tipo 2.
Le alterazioni a carico delle EPCs non sono solamente quantitative, ma anche qualitative: per esempio, le EPCs isolate da pazienti diabetici con vasculopatia hanno mostrato una ridotta adesione all’endotelio maturo ed una ridotta capacità di proliferazione in vitro rispetto alle EPCs isolate da pazienti diabetici privi di complicanze vascolari 74.
Pertanto, le alterazioni delle EPC rispecchiano la severità e la progressione delle complicanze vascolari della malattia diabetica.
Ancora Fadini e Avogaro, in uno studio del 2012, esaminando le modifiche delle EPCs nel contesto di complicanze macrovascolari e microvascolari, evidenziarono che le EPCs erano disfunzionali, e che tale difetto sembrava essere coinvolto nello sviluppo e nella progressione di praticamente tutte le complicanze diabetiche 85.
Tuttavia, mentre la macroangiopatia e l’incidenza della malattia cardiovascolare sono state associate in maniera consistente con la riduzione e la disfunzione delle EPC, relativamente pochi sono gli studi sulla loro associazione con la microangiopatia 63.
Secondo alcuni studi, la biologia delle EPC, sembrava differire tra complicanze micro (retino- patia diabetica proliferante) e macrovascolari.
Fadini
Fadini GP et al., GP et al.,Diabetes CareDiabetes Care33: 1097-1102, 33: 1097-1102, 20102010 ,,,, ,,,, n. 32 n. 43 n. 40 n. 205 n. 64 n. 20 n. 22 A trend toward CD34+ KDR+ nadir in newly diagnosed type 2 diabetes and a subsequent reduction in longer-standing type 2 diabetes was detected.
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In presenza di complicanze macrovascolari il numero di EPC risultava ridotto, come in pazienti con arteriopatia periferica nei quali il numero delle EPC correlava inversamente con la severità delle lesioni 74. Mentre per quanto riguarda le complicanze microvascolari, è stato dimostrato che lo sviluppo della retinopatia diabetica si caratterizza per la comparsa di alcune alterazioni peculiari delle EPCs.
Le anomalie precoci della retinopatia diabetica sono simili alle alterazioni microcircolatorie pe- riferiche, mentre nelle fasi avanzate di questa complicanza può prevalere la formazione di neo- vasi e quindi una condizione proliferativa, per cui in queste due fasi della retinopatia diabetica si rispecchino diverse alterazioni delle EPCs: nelle fasi iniziali il livello circolante delle EPCs può essere normale o ridotto 78, mentre nelle fasi avanzate con proliferazione vascolare si os- serva un patologico incremento 748678,87.
Questa diversa risposta delle EPC, osservata in corso di retinopatia diabetica proliferante e che differiva dalle altre complicanze, è stata denominata “paradosso diabetico”.
Tra le complicanze microangiopatiche, anche la nefropatia diabetica è stata associata ad alte- razioni significative delle EPCs.
L’insufficienza renale cronica genera uno sbilanciamento fra i fattori che promuovono il danno endoteliale e i fattori di riparazione con riduzione del livello delle EPCs 88.
Nel contesto della nefropatia diabetica, il livello di cellule progenitrici circolanti CD34+ è signi- ficativamente ridotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, rispetto ai pazienti non microalbuminurici 89, inoltre, il livello basale delle cellule CD34+ predice il progres- sivo peggioramento della microalbuminuria.
I dati invece ottenuti in pazienti con diabete di tipo 1, sono discordanti. Mentre Reinhard et al. non hanno identificato alcuna alterazione nelle colture precoci di EPC, confrontando soggetti affetti da nefropatia con soggetti di controllo 77, Dessapt C et al. confermarono, invece, che la presenza di microalbuminuria si associa sia ad una riduzione del numero che ad una disfun- zione delle EPCs.
Studi condotti sugli animali confermano il nesso fisiopatologico tra alterazioni di EPC e iniziale glomerulopatia, mostrando che le EPC contribuiscano al ripopolamento dell’endotelio glome- rulare e che le lesioni glomerulari nei diabetici, in fase iniziale, sono anatomicamente reversibili 90.
Nel complesso, i dati disponibili tra presenza/evoluzione della nefropatia diabetica e le altera- zioni delle EPC sono contraddittori 63.
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La neuropatia diabetica, sia essa autonomica o somatica, riconosce una patogenesi in parte microangiopatica ed è pertanto possibile ipotizzare che la riduzione delle EPC possa contri- buire al suo sviluppo. Dati sperimentali ottenuti nell’animale suggeriscono che le EPC possano essere coinvolte nella riparazione e nella rigenerazione dei vasa nervorum e quindi confermano la possibile associazione tra riduzione delle EPC e sviluppo di neuropatia diabetica 9192. Le cause della riduzione delle EPCs circolanti nel diabete non sono del tutto note, ma si ipotizza che la riduzione della mobilizzazione dal midollo alla periferia, l’aumento dell’apoptosi delle cellule in circolo e il consumo delle cellule presso tessuti sede di danno vascolare, giochino un ruolo prevalente.
Analizzando questi meccanismi in ordine inverso, il fenomeno del consumo, come causa di un basso livello di EPC circolanti, non è supportato dai dati sperimentali. Inoltre, non esiste a oggi evidenza che le EPCs diabetiche abbiano una ridotta sopravvivenza in circolo. Dati indicano che l’apoptosi delle cellule progenitrici CD34+ circolanti non è significativamente aumentata nel diabete, a fronte di un basso livello totale di cellule progenitrici circolanti 84. Pertanto, appare improbabile che un aumento della morte per apoptosi possa spiegare il basso livello di EPCs nel diabete. Risulta invece ben più valida, l’ipotesi che la riduzione di EPCs circolanti nel diabete sia attribuibile a un difetto di mobilizzazione dal midollo osseo.
In ratti diabetici sottoposti a ischemia/riperfusione del muscolo scheletrico è stato dimostrato che la mobilizzazione postischemica delle EPCs è inibita rispetto ai ratti non diabetici di controllo 93. Come risultato del blocco della mobilizzazione, l’angiogenesi post-ischemica, nei muscoli degli animali diabetici, risultava compromessa rispetto ai non diabetici. Il difetto mobilizzativo dipendeva, almeno in parte, da un’alterazione dei sistemi di risposta all’ischemia nei tessuti bersaglio.
Oikawa e coll. 94, sempre su ratti, hanno dimostrato che, a lungo termine, il diabete induce lo sviluppo, a livello midollare, di una forma di microangiopatia molto simile a quella osservata in altri organi, con rarefazione capillare e disfunzione endoteliale. L’interessamento istopatologico delle nicchie di cellule staminali all’interno del microambiente midollare spiegherebbe quindi il difetto di mobilizzazione delle EPCs associato al diabete.
Busik e coll. 95, utilizzando ratti con una forma di diabete simile al diabete di tipo 2 umano, hanno dimostrato che esiste, a livello midollare, una specifica forma di neuropatia autonomica, caratterizzata da depauperamento delle fibre nervose ortosimpatiche. Dal momento che l’innervazione simpatica del midollo osseo è di fondamentale importanza per la regolazione
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dell’immissione in circolo di cellule ematiche, anche questa alterazione potrebbe contribuire al difetto di EPCs nel diabete. Purtroppo, la scarsa disponibilità di materiale per lo studio del midollo osseo nell’uomo, rende difficile confermare i dati ottenuti negli animali da esperimento. Dati preliminari nell’uomo confermano comunque la possibile esistenza di un primitivo difetto midollare nel diabete mellito così come dimostrato nei roditori, tanto che è stato coniato il neologismo di “mobilopatia diabetica” 96.
Una serie di esperienze cliniche-sperimentali e traslazionali vedono un ruolo centrale del midollo osseo quale sorgente di cellule con attività rigenerativa nei confronti dell’apparato cardiovascolare, per cui, le alterazioni midollari dimostrate nel diabete (microangiopatia, neuropatia, infiammazione) determinano un difetto nella mobilizzazione delle EPC e nei processi di angiogenesi compensatoria.