Clinica e Diagnos

Per quanto riguarda la presentazione clinica, la manifestazione più frequente di MFI nella nostra casistica è stata la febbre (82% dei pazienti), non responsiva alla terapia antibiotica empirica. I sintomi associati più frequenti, tosse (52%), dolore toracico (23%) e dispnea (23%), riflettono la localizzazione prevalente di infezione, rappresentata dal polmone nel 94% dei casi, in accordo con i dati della letteratura, in particolare sull’Aspergillosi Invasiva 223_.

Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, è risultato fondamentale il test per la ricerca dell’Antigene Galattomannano di Aspergillus nel siero (Platelia Ag Aspergillus), che viene eseguito nei nostri pazienti con cadenza di 2 volte a settimana nel rispetto delle raccomandazioni

internazionali189_{, contestualmente ai test per la ricerca degli Antigeni} di Candida (Platelia Candida Ag Plus) e Criptococcus (Cryptococcal Antigen Latex Agglutination System – CALAS). Nonostante i limiti noti di tale test224 _{(v. Paragrafo 7.1 Epidemiologia e eziologia), esso ha} permesso di giungere a una diagnosi di MFI nell’83% dei casi identificati come MFI probabile, consentendo di instaurare precocemente una terapia antifungina, fattore fondamentale nel migliorare l’outcome dei pazienti. Si conferma quindi, anche nel nostro centro, l’utilità del test come ausilio diagnostico indispensabile e come strumento di screening efficace nei pazienti trapiantati, in accordo con le raccomandazioni internazionali189 _{e con studi recenti}225_. Nel sospetto di MFI a localizzazione polmonare, l’esame radiologico di prima scelta è rappresentato dalla TC del torace nel nostro centro. Nei 16 pazienti con interessamento polmonare tale esame è risultato fondamentale sia per la diagnosi che per il monitoraggio nel tempo dell’evoluzione delle lesioni e la valutazione dell’efficacia della terapia. Nonostante il riscontro di segni polmonari radiologici caratteristici di MFI in una buona percentuale di casi (“halo sign” 19%, “air crescent sign” 38%), i reperti sono stati più spesso aspecifici. Infatti il 56% dei pazienti presentava esclusivamente reperti non caratteristici di infezione polmonare fungina [micronoduli (38%), addensamenti (75%), versamento pleurico (44%)]. Anche questo rilievo è in accordo con i dati emersi da diversi studi, in cui si sottolinea una più frequente non specificità dei segni TC nella popolazione pediatrica, con frequenza variabile dei segni più tipici (“halo sign” 6.4-14.3%; “air- crescent sign” 1.6-28.6)170,189,226,227_.

adeguati al sito di infezione sospetto: un soggetto con sospetto interessamento sinusale ha effettuato TC dei seni paranasali) vengono effettuati nel nostro centro nei pazienti con neutropenia e febbre persistente in accordo con le linee-guida internazionali189_{, in cui} si raccomanda che sia i segni tipici che atipici di infezione polmonare inducano a proseguire l’iter diagnostico e a iniziare prontamente una terapia antifungina attiva nei confronti dei funghi filamentosi189_. Alcuni pazienti nella nostra casistica, con diagnosi di MFI polmonare, hanno eseguito anche una RM encefalica. Tale esame, secondo alcuni studi, risulterebbe utile anche in assenza di sintomi e segni neurologici, in quanto la disseminazione al SNC è documentata nei casi di Aspergillosi Polmonare e i sintomi e segni clinici si manifestano tardivamente228-231_{. Nonostante questo tale indicazione è assente nelle} linee-guida e nel nostro centro la decisione se condurre tale esame o meno viene effettuata caso per caso, sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente. Caso emblematico a questo proposito nella nostra casistica risulta quello del paziente con infezione polmonare da Criptococcus Neoformans (pz. 16). In questo paziente, visto il documentato e particolare tropismo dell’agente patogeno nei confronti del SNC [v. paragrafo 3.4.4 Criptococcus], è stata eseguita una RM encefalica, al fine di escludere l’interessamento del SNC.

7.4. Profilassi e terapia

Nella nostra casistica, la profilassi antifungina è stata eseguita in tutti i pazienti eccetto uno (pz. 13). Poiché il nostro studio analizza un ampio periodo di tempo è possibile valutare, anche nel nostro limitato gruppo di pazienti, come si sia assistito a un cambiamento nell’approccio alla

profilassi antifungina primaria nel corso degli anni, in particolare grazie all’introduzione di linee-guida che vengono aggiornate periodicamente. Oggi il farmaco di scelta per la profilassi è il Fluconazolo al dosaggio di 8-12 mg/kg/die nei bambini. Una profilassi attiva contro i funghi filamentosi è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di MFI (es. GVHD trattata con terapia corticosteroidea ad alte dosi) in cui il Posaconazolo rappresenta il farmaco di prima scelta184,187-189_.

La riduzione di incidenza [v. Paragrafo 7.1 Epidemiologia e eziologia] che si è registrata nella nostra casistica negli ultimi anni può essere spiegata anche dall’utilizzo routinario di profilassi antifungina e dall’adozione di strategie strettamente aderenti alle linee-guida internazionali.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia antifungina per il trattamento della MFI. La scelta dello schema terapeutico è stata operata in base al tipo di infezione, alla risposta clinica, alle interazioni con altri farmaci e alla tolleranza da parte del paziente in accordo con le raccomandazioni internazionali137,187,188_{. Per i farmaci nel dettaglio v.} Tabella 5 Capitolo 6.

7.5. Outcome e fattori associati con la mortalità

La mortalità complessiva, nella nostra casistica, è risultata pari al 52%, con un maggior tasso nei primi 6 mesi dal trapianto (77% dei pazienti deceduti) e un intervallo medio trapianto-decesso di 132 giorni. Tali riscontri sono in accordo con altri lavori che, come il nostro, prendono in esame ampi periodi di tempo 60,199,232_{. I risultati della letteratura più} recente indicano tassi di mortalità nella popolazione pediatrica generalmente minori (30-40%59,138,233_{) rispetto alla popolazione adulta}

(50-80%36,65,68,130_{) ma sottolineano come la MFI rappresenti ancora una} causa significativa di mortalità nei bambini sottoposti a TCSE138_.

Diversi fattori possono essere correlati con la prognosi sfavorevole di questa malattia. I pazienti oncoematologici sottoposti a TCSE presentano una severa compromissione immunologica, imputabile sia alla malattia di base sia alle terapie a cui sono sottoposti (pregresse terapie antineoplastiche, regime di condizionamento, terapie immunosoppressive post-trapianto).

Diversi studi in letteratura si sono occupati, negli anni, di individuare fattori correlati con l’outcome dei pazienti sottoposti a TCSE che sviluppano MFI. Tali fattori sono stati individuati nella popolazione adulta65,76,130,132,133_{, mentre gli studi sull’argomento specifici sulla} popolazione pediatrica sono scarsi59_.

Abbiamo cercato di individuare, tra le caratteristiche dei pazienti, alcuni fattori prognostici correlati con la mortalità, attraverso una analisi di regressione logistica.

Nonostante il gran numero di variabili esaminate [v. Risultati] il numero esiguo del campione non ha consentito di individuare delle variabili correlate in modo statisticamente significativo (p < 0.05) alla mortalità. Nonostante questo, dall’analisi univariata dei dati, abbiamo osservato una correlazione tra il numero di trapianti eseguiti e la mortalità. In particolare i pazienti che avevano eseguito più di un trapianto precedentemente allo sviluppo di MFI nella nostra casistica, hanno mostrato un aumento del rischio di morte. Tale riscontro sembra compatibile con alcuni studi in letteratura132,234 _{in cui si evidenzia come} la prognosi a lungo termine dei pazienti che sviluppano MFI sia

influenzata dalla severità della malattia di base (strettamente correlata con il numero di trapianti eseguiti).

Nel documento Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche e Malattia Fungina Invasiva: studio retrospettivo nei pazienti della U. O. di Oncoematologia Pediatrica di Pisa (pagine 120-125)