Terapia mirata

La terapia antifungina mirata viene messa in atto una volta che l’agente patogeno responsabile dell’infezione è stato individuato con certezza. Diverse linee-guida sono state redatte, con riferimento specifico ai diversi agenti patogeni coinvolti e vengono di seguito riportate.

Ø Terapia dell’Aspergillosi Invasiva 187,192,193

Terapia dell’aspergillosi invasiva (IDSA 2016, ECIL-6 2016)

Il Voriconazolo rappresenta il farmaco di prima scelta per la terapia iniziale (dose iniziale di 12 mg/kg/die per un giorno, seguita da 8 mg/kg/die successivamente). Un’alternativa può essere rappresentata dalla terapia combinata Voriconazolo + Echinocandina 194

Un’alternativa può essere rappresentata dall’Amfotericina B liposomiale (3-5 mg/kg/die) o dall’Isavuconazolo (nota. approvato dalla FDA nel 2015)

Nei pazienti con malattia resistente alla terapia di prima linea o che peggiorano nonostante la terapia, l’approccio deve essere individualizzato. Si raccomanda in particolare di intraprendere una terapia combinata, aggiungendo una echinocandina (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina)

La durata minima della terapia è di 6-12 settimane. Solitamente è necessario continuare la terapia per mesi.

Quando possibile è indicata una sospensione o riduzione della terapia corticosteroidea e immunosoppressiva per migliorare i risultati della terapia antifungina. Ovviamente questo necessita di un’attenta valutazione nei pazienti riceventi TCSE, dove il recupero della funzione midollare appare fondamentale per controllare l’infezione

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In aggiunta alla terapia farmacologica, l’asportazione chirurgica delle lesioni necrotiche può essere considerata. Devono essere presi in considerazione diversi fattori, come l’estensione e la sede delle lesioni, il grado di resezione richiesto, le comorbidità, il performance status del paziente e la malattia sottostante

Ø Terapia della Candidosi Invasiva 188,192

Terapia della candidosi invasiva (IDSA 2016, ECIL-6 2016)

Nei pazienti non neutropenici si raccomanda l’utilizzo di una echinocandina come terapia iniziale: • Anidulafunfina (100-200 mg/die iv) • Caspofungina (50-70 mg/die iv) • Micafungina (100 mg/die iv) Il Fluconazolo (800 mg/die come dose iniziale, poi 400 mg/die per via orale o intravenosa) può essere usato come alternativa nei pazienti in condizioni cliniche non critiche e in cui non si sospetta un’infezione d specie di Candida resistenti al Fluconazolo (C. Glabrata, C. Krusei). Si può utilizzare solitamente la somministrazione orale mentre la somministrazione intravenosa è riservata ai pazienti con compromesso assorbimento gastrointestinale.

L’Amfotericina B liposomiale (3-5 mg/kh/die iv) può essere considerata in caso di intolleranza o resistenza agli altri farmaci

Nei pazienti neutropenici si raccomanda una terapia iniziale con echinocandine (v. sopra). L’Amfotericina B può essere un’alternativa, mentre l’utilizzo del Fluconazolo deve essere riservato ai pazienti con stato clinico stabile e che non siano stati precedentemente sottoposti a terapia con azoli

In caso di identificazione di infezione da C. Glabrata o C. Krusei si raccomanda l’utilizzo di echinocandine, Amfotericina B o Voriconazolo Nel 2016 il CDC (United States Centers for Disease Control and Prevention) ha segnalato l’emergere di una specie di Candida che presenta resistenza multipla a diversi farmaci, C. Auris, associata con elevata mortalità. In questo caso si raccomanda terapia con echinocandine e, visto il rapido sviluppo di resistenze da parte di questo microrganismo, un monitoraggio stretto con emocolture seriate. In caso di mancata risposta alle echinocandine si raccomanda la sommiistrazione di Amfotericina B liposomiale (5 mg/kg/die)

Terapia orale step-down: nei pazienti, neutropenici e non neutropenici, clinicamente stabili, con isolamento di specie di Candida sensibili al Fluconazolo e ripetute emocolture negative, si può passare a una terapia con Fluconazolo (400 mg/die) per via orale dopo 5-7 giorni. Il Voriconazolo (200-300 mg/die) per via orale è indicato in caso di infezione da C. Glabrata o C. Krusei

In caso di candidemia senza coinvolgimento d’organo la terapia farmacologica deve essere proseguita per almeno due settimane. Devono essere eseguite emocolture giornaliere dal momento dell’inizio della terapia. In caso di persistenza di colture positive deve essere ricercata una localizzazione d’organo dell’infezione. In tutti i pazienti la terapia deve essere continuata fino alla risoluzione dei sintomi dell’infezione e la risoluzione della neutropenia (conta dei neutrofili > 500 cellule /mm3 e in trend di crescita).

Nei pazienti con coinvolgimento d’organo la terapia deve essere proseguita più a lungo e un consulto specialistico infettivologico è raccomandato

Rimozione del catetere venoso centrale [CVC]: nei pazienti non neutropenici il CVC deve essere rimosso il prima possibile. Nei pazienti neutropenici la scelta deve essere prese caso per caso, tenendo conto dei rischi correlati alla rimozione

Tabella 0-9 Terapia mirata per Candidosi invasiva: linee guida IDSA (2016) e ECIL-6 (2016)

Ø Terapia della Fusariosi Invasiva 178,196

Terapia della fusariosi invasiva

La scelta della strategia terapeutica ottimale della fusariosi non è ancora stata definita con certezza

Nei pazienti con fusariosi invasiva è richiesta una terapia aggressiva. Il farmaco di prima scelta è il Voriconazolo (8-12 mg/kg/die). In alternativa si può utilizzare Amfotericina B (3-5 mg/kg/die) (II-C)

La terapia combinata Amfotericina B + Voriconazolo deve essere considerata in caso di immunocompromissione severa o malattia particolarmente grave

Il passaggio alla terapia orale con Voriconazolo o Posaconazolo può essere considerato in caso di risposta clinica elevata nei pazienti in grado di assumere terapia per via orale. E’ raccomandato il monitoraggio del dosaggio del farmaco

La durata della terapia farmacologica dipende dal sito e dall’estensione dell’infezione, dalla malattia di base del paziente e dallo stato immunologico. Solitamente la terapia è continuata fino a risoluzione dei segni e sintomi attribuibili all’infezione, stabilizzazione dei segni radiologici e ricostituzione immunologica. Nei pazienti con grave immunosoppressione spesso la terapia è continuata per mesi.

Strategie terapeutiche aggiuntive possono include interventi chirurgici di debridement a livello dei siti intetti e rimozione del CVC nei pazienti con sospetta infezione CVC-correlata

Ø Terapia della criptococcosi 178,197,198

Terapia della criptococcosi (meningoencefalite e forme disseminate in pazienti HIV-megativi)

Terapia di induzione: si raccomanda una terapia combinata di Amfotericina B liposomiale (3-4 mg/die IV) + Flucitosina (100 mg/die per via orale). Tale regime terapeutico deve essere continuato per almeno due settimane fino a 4-6 settimane (in base alle complicanze neurologiche, i segni radiologici di interessamento encefalico, la malattia sottostante, la risposta alla terapia).

Terapie alternative, in caso di intolleranza all’Amfotericina B o alla Flucitosina, sono rappresentate da Fluconazolo+Amfotericina B liposomiale, Fluconazolo + Flucitosina, monoterapia con Fluconazolo ad alte dosi (800- 1200 mg/die per via orale)

Terapia di consolidamento e di mantenimento: dopo la terapia di induzione si somministra la terapia di consolidamento con Fluconazolo (400-800 mg/die per via orale) per 8 settimane, seguita dalla terapia di mantenimento con Fluconazolo (200-400 mg/die per via orale) generalmente per un anno

La terapia nella popolazione pediatrica prevede la somministrazione di Amfotericina B deossicolato (1.0 mg/kg/die IV) + Flucitosina (100 mg/kg/die per os in 4 dosi giornaliere) per due settimane, seguita da Fluconazolo (10-12 mg/kg/die per os) per 8 settimane, seguita da terapia di mantenimento con Fluconazolo (6 mg/kg/die per os) per 12 mesi)

Poiché la Flucitosina può causare mielosoppressione, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco (mantenuti tra 30 e 80 mcg/ml).

Capitolo 4. Obiettivo del lavoro

Questo lavoro consiste nell’analisi della Malattia Fungina Invasiva (MFI) nei pazienti sottoposti a Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (TCSE) presso la U.O. di Oncoematologia Pediatrica di Pisa dal Gennaio 2002 al Maggio 2017.

La prima parte del lavoro ha previsto la raccolta dei dati riguardanti tale popolazione di pazienti, attraverso la creazione di un database dettagliato comprendente l’epidemiologia e i fattori di rischio della popolazione oggetto di studio, le caratteristiche del trapianto a cui i pazienti sono stati sottoposti, le caratteristiche cliniche, laboratoristiche e radiologiche della Malattia Fungina Invasiva sviluppata, gli schemi di profilassi e trattamento a cui sono stati sottoposti e l’outcome dei pazienti.

L’analisi dei dati raccolti si è conclusa proponendo un confronto dei risultati ottenuti con quelli esistenti in letteratura tentando di correlare alcuni fattori predisponenti con l’outcome dei pazienti.

Capitolo 5. Pazienti e Metodi

Lo studio è consistito nell’analisi retrospettiva di tutti i pazienti sottoposti a TCSE presso la U.O. di Oncoematologia Pediatrica di Pisa, dal 2002 al 2017, che hanno presentato come complicanza post- trapianto una Malattia Fungina Invasiva.

L’analisi della casistica è a partire dal 2002 e non dal 1991, anno di inizio dell’esecuzione della procedura di TCSE nel centro di Oncoematologia Pediatrica di Pisa, in quanto in questo anno si è introdotto l’utilizzo routinario di alcune metodiche diagnostiche microbiologiche che risultano necessarie per effettuare una diagnosi di MFI che risponda ai criteri EORTC-MSG 2008.

5.1. Criteri di inclusione

Sono stati inclusi nello studio i pazienti con diagnosi certa (proven) o probabile (probable) secondo i criteri EORTC-MSG 2008. Si tratta rispettivamente di pazienti che rispondono a criteri istologici – colturali o a criteri relativi al paziente, clinico-radiologici, microbiologici (come descritto al paragrafo 3.2 Definizione).

5.2. Parametri in studio

I dati analizzati riguardano l’anamnesi dei pazienti, le caratteristiche cliniche, laboratoristiche, microbiologiche e radiologiche della MFI, la procedura di TCSE adottata, il tipo di profilassi e trattamento e l’outcome. Tali dati sono stati raccolti dalle cartelle cliniche dei pazienti presenti nella U.O.

La data di diagnosi della MFI è stata considerata come il giorno in cui è stato eseguito il primo test diagnostico che abbia confermato la presenza della complicanza infettiva

L’intervallo di tempo dal trapianto corrisponde invece al numero di giorni compreso tra la data dell’esecuzione del trapianto e la data del decesso, nei pazienti deceduti, o il periodo di successivo follow-up, nei pazienti viventi.

I siti di infezione sono definiti come polmonare, sinusale, cutaneo o cerebrale; nel caso di più di una localizzazione d’organo, senza evidenza di estensione per contiguità, sono state considerate tali forme come disseminate. Per il calcolo della mortalità si è considerata la correlazione con la MFI nel caso in cui sia stata identificata come la principale causa.