3.8. Profilassi delle infezioni fungine invasive
L’incidenza, la difficoltà nell’eseguire una diagnosi precoce e la prognosi sfavorevole della MFI, rendono la prevenzione delle infezioni fungine fondamentale nei pazienti sottoposti a TCSE. La necessità di individuare schemi di profilassi efficaci ha indotto la produzione di numerosi studi nel corso degli anni, oltre alla redazione di linee guida internazionali per la prevenzione di tali complicanze.
Numerosi farmaci antifungini si sono dimostrati efficaci nella profilassi delle infezioni da Candida mentre, per quanto riguarda Aspergillus, gli studi si sono intensificati negli ultimi anni, visto il cambiamento epidemiologico negli agenti patogeni responsabili di IFI. L’impiego routinario di farmaci antifungini nella profilassi durante il periodo post- trapianto sembra aver contribuito a determinare tali cambiamenti nell’epidemiologia [v. Cap. 3.3 Epidemiologia e eziologia]. Ad esempio l’impiego frequente di fluconazolo è stato associato all’aumento di incidenza di specie di Candida resistenti a tale farmaco come C. Krusei e C. Glabrata.
In una meta-analisi del 2007 che includeva 64 studi randomizzati sulla profilassi antifungina (in particolare con fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo), essa si è dimostrata efficace nel ridurre la mortalità totale, la mortalità correlata all’infezione fungina e l’incidenza di MFI sia nei pazienti sottoposti a TCSE allogenico che autologo 180.
3.8.1. Profilassi delle infezioni da Candida
Per quanto riguarda le infezioni da Candida, diversi studi e meta-analisi hanno confermato che il Fluconazolo si dimostra efficace nella prevenzione in pazienti ad alto rischio180-183. Il farmaco rappresenta la prima scelta nella profilassi primaria184.
Nonostante questo, tale schema di profilassi presenta dei limiti. In particolare sono state riportate infezioni da specie di candida
fluconazolo-resistenti (C. Glabrata e C. Krusei) e il farmaco non è attivo contro Aspergillus e altri funghi filamentosi.
Alternative al fluconazolo sono rappresentate da185:
- echinocandine (caspofungina, micafungina, anidulafungina): presentano uno spettro di azione più ampio risultando efficaci contro la maggior parte delle specie di Candida - itraconazolo - voriconazolo 3.8.2. Profilassi delle infezioni da Aspergillus
Per quanto riguarda Aspergillus, sono state messe a punto, negli anni, procedure di prevenzione ambientale, come i filtri HEPA e le camere a flusso laminare [LAF room], che si sono dimostrate in grado di ridurre l’incidenza di infezioni da questo microrganismo, mentre dubbia è la loro efficacia in termini di riduzione di mortalità.
Per quanto riguarda la profilassi farmacologica esistono alcuni farmaci antifungini con attività anti-Aspergillus. Come già detto il Fluconazolo risulta non efficace, mentre Voriconazolo, Posaconazolo, Isavuconazolo e Amfotericina B sono dotati di attività contro i funghi filamentosi. Tutti questi farmaci sono attivi anche contro Candida185.
In particolare, durante la fase precoce post-TCSE (“pre-engraftment”) la maggior parte delle infezioni fungine è causata da Candida, per cui la profilassi con Fluconazolo appare efficace. Successivamente, in fase tardiva, in particolare in presenza di GVHD che necessita di terapia corticosteroidea ad alte dosi, è stato studiato l’utilizzo di Posaconazolo, che è sembrato ridurre l’incidenza di MFI certa e probabile, con in particolare una significativa riduzione dei casi di Aspergillosi Invasiva rispetto ai pazienti trattati con Fluconazolo186.
Non essendoci ancora accordo riguardo al beneficio derivante dall’utilizzo di schemi di profilassi attivi anche contro i funghi filamentosi, i diversi centri assumono strategie diverse. In alcuni centri si somministra solo il Fluconazolo, mantenendo una vigilanza attenta per le infezioni da Aspergillus con test di screening laboratoristici (come
somministra Posaconazolo o Voriconazolo come profilassi in tutti i pazienti con GVHD severa sottoposti a terapia corticosteroidea ad alte dosi185. Importante considerare invece che, nel trapianto autologo, considerato il rischio basso di infezione da Aspergillus, non è richiesta una profilassi farmacologica attiva contro i funghi filamentosi185. 3.8.3 Durata della profilassi
La durata della profilassi deve essere valutata in base alle caratteristiche del paziente185:
- nel paziente ricevente di TCSE allogenico senza GVHD la profilassi con Fluconazolo deve essere continuata fino all’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche o almeno oltre i 75 giorni dal trapianto
- nel paziente che sviluppa GVHD la durata della profilassi non è stata stabilita con precisione. In generale essa deve essere continuata per tutto il periodo di immunosoppressione (corrispondente alla somministrazione di terapia corticosteroidea ad alte dosi)
- nei pazienti con storia di IFI precedente il trapianto, la profilassi deve essere continuata fino al termine della terapia immunosoppressiva. Inoltre si raccomanda di eseguire esami strumentali (es. TC torace) e di laboratorio (es. Ag GM Aspergillus) dopo 2-4 settimane dall’interruzione della profilassi, per accertarsi che non sia avvenuta una riattivazione dell’infezione
3.8.4. Linee-guida
L’interesse nei confronti della profilassi delle infezioni fungine nei pazienti oncoematologici ha portato alla redazione di diverse linee- guida da parte di importanti organismi internazionali e nazionali. Le linee guida più recenti riguardanti la prevenzione delle IFI nei pazienti oncoematologici sono state redatte, tra gli altri, dall’IDSA [Infectious Diseases Society of America – 2016]187,188, dalle’ECIL [European
Italiano Trapianto Midollo Osseo – 2014]184 e sono riportate nelle Tabelle 6 e 7.
Profilassi primaria nei pazienti sottoposti a TCSE (ECIL-4 – 2014) La profilassi antifungina è raccomandata durante il periodo di granulocitopenia fino all’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche (B-II). Le opzioni terapeutiche includono Fluconzolo (A- I), itraconazolo o voriconazolo (B-I, con monitoraggio del dosaggio dei farmaci), micafungina (C-I) e amfotericina-B (C-III). Altre opzioni includono amfotericina B aerosolizzata e posaconazolo (con monitoraggio del dosaggio)
In assenza di GVHD la profilassi antifungina può essere continuata dopo l’attecchimento fino all’interruzione della terapia immunosoppressiva
In presenza di GVHD trattata con terapia corticosteroidea ad alte dosi, è raccomandata una profilassi attiva contro lieviti e funghi filamentosi (A-II). Le opzioni disponibili prevedono posaconazolo (con monitoraggio del dosaggio) in pazienti > 13 anni (B-I), voriconazolo (con monitoraggio del dosaggio) in pazienti > 2 anni (B-I) e Itraconazolo (C-II)
La profilassi antifungina è raccomandata durante la fase di granulocitopenia (a partire dall’inizio del regime di condizionamento) fino all’avvenuto attecchimento. Può essere continuata fino all’interruzione della terapia immunosoppressiva.
Profilassi secondaria nei pazienti sottoposti a TCSE
Pur non esistendo ancora degli studi definitivi in merito, nei pazienti con storia di precedente infezione fungina invasiva, una profilassi antifungina o la prosecuzione della terapia antifungina precedente è raccomandata, attiva contro il patogeno precedentemente responsabile, per tutta la fase di granulocitopenia e immunosoppressione (A-II). Altre opzioni includono amfotericina B liposomiale e micafungina.
Profilassi primaria nei pazienti sottoposti a TCSE (GITMO - 2014) Il Fluconazolo (400 mg/die negli adulti e 8-12 mg/kg/die nei bambini, per via intravenosa o orale) costituisce il farmaco di prima scelta come profilassi attiva contro Candida nei pazienti a rischio standard di MFI (A-I). Deve essere somministrato fino almeno a 75 giorni dopo il trapianto o fino all’interruzione della terapia immunosoppressiva. Deve essere sostituito con un farmaco attivo contro i funghi filamentosi se sopraggiungono condizioni ad alto rischio per MFI. Itraconazolo, Micafungina e Voriconazolo hanno dimostrato avere la stessa efficacia del Fluconazolo contro Candida (B-I), ma quest’ultimo è preferito per i minori costi e la maggiore tollerabilità.
Una profilassi attiva contro i funghi filamentosi è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di MFI. Il Posaconazolo (600 mg/die negli adulti o 12-mg/kg/die nei bambini) è il farmaco di scelta nei pazienti con GVHD ad alto rischio di MFI (A-I), con raccomandazione ad eseguire un monitoraggio del dosaggio. Il Voriconazolo può essere utilizzato come alternativa, soprattutto nella fase precoce dopo il trapianto e nei pazienti con alterato assorbimento (es. GVHD che coinvolge il tratto GI) (B-I). Altre opzioni terapeutiche sono rappresentate dall’amfotericina B liposomiale, dalla caspofungina e dalla micafungina (C-III). La profilassi attiva contro i funghi filamentosi deve essere continuata fino a interruzione della terapia corticosteroidea e delle altre terapie immunosoppressive (B-III)
3.9. Terapia delle infezioni fungine invasive
Negli anni sono stati compiuti notevoli progressi nell’ambito delle terapie antifungine, con l’impiego di nuovi farmaci attivi contro i lieviti e i funghi filamentosi e dotati di un buon profilo di sicurezza. Nonostante questo la prognosi della MFI rimane infausta. Inoltre la scelta della migliore terapia antifungina resta un cruciale problema nella gestione di questi pazienti. Soprattutto da valutare è l’impiego della terapia antifungina nei pazienti con sospetta MFI senza conferma eziologica, in particolare nel paziente pediatrico a rischio di MFI che sviluppa neutropenia e febbre non responsiva agli antibiotici190.
La terapia delle infezioni fungine viene condotta secondo tre diversi approcci 191 (v. Figura 12):
- empirical therapy (terapia empirica): si riferisce all’inizio di una terapia antifungina nei pazienti ad alto rischio di MFI con presenza di sintomi e segni clinici compatibili (es. febbre non responsiva alla terapia antibiotica) - pre-emptive therapy: è la terapia iniziata in un paziente dalla clinica compatibile con MFI e dati microbiologici e radiologici sospetti (es. Ag GM Aspergillus positivo) - targeted therapy (terapia mirata): terapia eseguita dopo conferma microbiologica certa dell’agente patogeno responsabile e mirata contro tale microrganismo.
Figura 0-12 Differenti approcci terapeutici in base allo stadio diagnostico 191
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PMC full text: Ther Clin Risk Manag. 2008 Dec; 4(6): 1261–1280.
Published online 2008 Dec.
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