Vengono trattate ora nel dettaglio le infezioni da Candida, Aspergillus, Fusarium e Criptococcus.
3.4.1. Candida
La candidosi (o candidiasi o moniliasi) è un'infezione da funghi del genere Candida, di cui Candida Albicans rappresenta la specie più comune. Questi lieviti appartengono alla normale flora saprofita delle mucose, della cute, della vagina e del tratto gastro-intestinale89. In particolari condizioni, possono essere responsabili di infezioni che vanno da infezioni superficiali, a carico delle mucose (candidosi orali, mughetto, vaginiti) a infezioni invasive sistemiche nei pazienti immunodepressi73,90. In alcune circostanze il tratto GI può risultare colonizzato, senza evidenza di malattia (es. in seguito a terapie antibiotiche che alterano la microflora intestinale). Esso frequentemente rappresenta il sito di ingresso dell’infezione sistemica. Il genere è costituito da un eterogeneo gruppo di organismi e più di 17 specie di candida sono responsabili di infezioni nell’uomo; più del 90% dell’infezioni invasive sono causate da C. Albicans, C. Glabrata, C. Parapsilosis, C. Tropicalis e C. Krusei 89. Fenotipi clinici • Infezioni muco-cutanee La colonizzazione della cute e delle mucose gastrointestinali espone il soggetto immunodepresso a un elevato rischio di invasione. L’organo GI più colpito è l’esofago. Le esofagiti si manifestano con disfagia, dolore epigastrico, nausea, vomito e sanguinamento GI, indistinguibili dalle esofagiti di diversa eziologia. Lo stomaco è il secondo organo del tratto GI più frequentemente coinvolto, seguito dall’intestino tenue e dal colon. All’EGDS (esofagoastrodueodenoscopia) si possono evidenziare placche biancastre, noduli, ulcere uniche o multiple erosioni e la
perforazione dovuta ad altre cause espone ad maggior rischio di candidemia91.
• Sepsi da Candida
Candida rappresenta uno dei patogeni isolati più frequentemente dalle emocolture, nonostante i metodi utilizzati per l’isolamento risultino scarsamente sensibili92. Il microorganismo è in grado di produrre una sostanza, il glicocalice, che genera una sorta di biofilm all’interno dei CVC (catetere venoso centrale) rendendo ragione dell’elevata incidenza di candidemia associata ad infezione del catetere93. La rapida rimozione del catetere consente la negativizzazione delle emocolture e riduce il rischio di ricorrenza dell’infezione. Un nuovo CVC non dovrebbe essere riposizionato fino a negativizzazione delle emocolture ed è necessaria una terapia antifungina anche nei casi in cui la rimozione del catetere sia seguita da spontanea riduzione della febbre73.
• Coinvolgimento viscerale
L’infezione disseminata da Candida può coinvolgere qualsiasi organo (rene, cuore, SNC, tessuto osseo, endotelio vascolare, occhio). Gli organi più frequentemente coinvolti sono fegato, milza e polmone. Le lesioni istologiche caratteristiche dell’infezione sono rappresentate da microascessi, multipli e spesso non accompagnati da importante risposta infiammatoria (v. Figura 1). La candidiasi epato-splenica è la forma con coinvolgimento viscerale più frequente, spesso con decorso asintomatico90. L’esame principale per la diagnosi è costituito dalla TC con mdc che presenta una sensibilità maggiore rispetto all’esame ecografico (v. Figura 2)94. Nei casi dubbi la RM risulta efficace, permettendo anche la distinzione tra forme acute e croniche. Il coinvolgimento polmonare può presentarsi associato a quello epato- splenico, o isolato con quadri multinodulari alla TC del torace variabilmente accompagnato a tosse e febbre94.
Figura 0-1 Anatomia patologica: Candidosi splenica 90
Figura 0-2 TC: Candidosi splenica 90
• Sistema cardiovascolare
Candida presenta una particolare affinità per la superfice endoluminale dei cateteri, caratteristica che predispone l’insorgenza di endocarditi e di tromboflebiti, quadri gravati da un alto tasso di mortalità che richiedono terapia chirurgica90,95.
• Coinvolgimento oculare e del SNC
Il coinvolgimento oculare si caratterizza per quadri di cheratiti ed endoftalmiti. Clinicamente si può avere offuscamento del visus, scotomi fluttuanti e dolore e presenza di pseudomembrane biancastre con interessamento dalla retina fino al vitreo. Per la conferma diagnostica può essere necessaria la biopsia del vitreo, e la terapia si basa sull’impiego di voriconazolo per via topica96. Il coinvolgimento del SNC si verifica nelle sepsi disseminate e può presentarsi come meningite o come ascesso cerebrale90.
• Lesioni cutanee
Le lesioni cutanee, espressione di infezioni disseminate, si presentano più frequentemente nelle fasi di profonda neutropenia successiva al TCSE. Possono avere morfologia macronodulare di dimensioni variabili (0.5-1.0 cm). La diagnosi si esegue mediante biopsia cutanea90.
3.4.2. Aspergillus
Le aspergillosi sono le patologie sostenute dai funghi filamentosi appartenenti al genere Aspergillus, di cui le specie descritte in patologia umana sono circa cinquanta. Tra queste A. fumigatus è quello di più frequente riscontro seguita da A.flavus, A. niger, A.terreus, A. nidulans ed A. versicolor97. Alcune specie, in particolare A. fumigatus e A. flavus, assumono rilevanza medica per la possibilità di causare infezioni, particolarmente gravi nel paziente immunodepresso98. Aspergillus rappresenta un microrganismo saprofito del suolo, ubiquitario nell’ambiente. Si ritrova in particolare a livello dei vegetali in decomposizione, delle piante, nei prodotti di compostaggio, nelle deiezioni dei volatili, nelle acque e genericamente nella polvere99. Le spore di Aspergillus, dette conidi, sono presenti nei siti particolarmente difficili da mantenere puliti come i cassonetti delle tapparelle, le controsoffittature, le griglie degli impianti di condizionamento, le ventole dei computers, gli umidificatori98. La dispersione dei conidi aspergillari si realizza per i movimenti dell’aria e delle gocce d’acqua ed
confinati: ciò comporta che i locali ubicati nei piani più alti degli edifici siano predisposti ad una contaminazione per la mediazione delle correnti ascensionali, e che la turbolenza dell’aria, causata per esempio da lavori meccanici, costituisca un fattore di rischio100,101. La via di infezione più frequente è costituita dall’inalazione dei conidi dispersi nell’aria degli spazi aperti e chiusi (casa, ospedale). L’aria inspirata quotidianamente da un uomo contiene mediamente 6x107 conidi: i conidi di Aspergillus costituiscono, con possibili andamenti stagionali, l’1-8% del patrimonio fungino aerodisperso nei paesi a clima temperato, ragione per cui un uomo inspira ogni giorno fino a 5000 genotipi diversi dello stesso micete102. I conidi penetrano nell’aria attraverso le coane nasali o il meato uditivo, determinando una colonizzazione (valutabile attraverso la positività in coltura di tamponi) delle cavità auricolari/nasali che può, in presenza di condizioni predisponenti, evolvere in malattia103.
Fenotipi clinici
• Aspergillosi polmonare
Le infezioni da Aspergillus si contraggono solitamente per inalazione dei conidi. Di conseguenza, la maggior parte delle aspergillosi invasive da Aspergillus è di origine esogena e colpisce primariamente le alte e le basse vie respiratorie98. L’inalazione dei conidi determina, in un primo momento, la colonizzazione delle vie aeree. Tale evento avviene indipendentemente dalle condizioni dello stato immunitario, per cui è frequente isolare Aspergillus spp, o altri funghi filamentosi, dalle vie aeree dei soggetti immunocompetenti104. L’esito della colonizzazione in patologie respiratorie più o meno gravi dipende invece dall’efficienza del sistema immunitario. Nel paziente immunocompromesso, soprattutto se neutropenico o sottoposto a terapia immunosoppressiva, l’aspergillosi può assumere carattere invasivo103. La forma più aggressiva, tipica dei pazienti trapiantati, viene definita Aspergillosi Polmonare Invasiva (Invasive Pulmonary Aspergillosis, IPA). In questa forma Aspergillus infiltra i tessuti tramite il torrente circolatorio
lesioni infartuali e necrosi. In circa il 10- 25% dei casi l’infezione può estendersi ad altri organi o apparati quali il tratto gastro-intestinale, il cervello, il cuore, il fegato, la milza, la cute e la tiroide98. La febbre è un segno quasi costante nei pazienti neutropenici mentre può mancare nei non neutropenici, anche in presenza di una forma disseminata. La TC del torace rappresenta l’esame di imaging principale nella diagnosi94. L’IPA, in una fase precoce, si caratterizza per una lesione tipica costituita da un’area periferica di densità inferiore rispetto alla zona centrale, denominata “segno dell’alone peri-lesionale” (halo sign), espressione dell’infarcimento emorragico che circonda la lesione polmonare, a causa della vasculite infartuale determinata dallo stesso fungo. Questo segno radiologico, patognomonico della micosi polmonare, pur essendo precoce nella fase acuta dell’infezione in corso di neutropenia, è spesso molto fugace e può non essere riscontrato dopo pochi giorni74. Con la risalita dei neutrofili tali infiltrati si escavano nel 50% dei casi assumendo talora l’aspetto di fungus ball o “pseudo-micetoma” o “aspergilloma”98, ossia lesioni tissutali determinate da una necrosi infartuale nella quale il riassorbimento del tessuto necrotico in periferia, grazie all’azione citolitica dei granulociti neutrofili e alla retrazione da parte del circostante parenchima sano, determina la tipica semiluna d’aria che circonda la restante zona necrotica centrale. (v. Figura 3). I quadri radiologici di aspergillosi polmonare possono anche presentarsi in maniera aspecifica con infiltrati interstiziali, micronodulari o addirittura lobari con broncogramma aereo analoghi a quelli che si osservano nelle infezioni batteriche94,105. L’evoluzione radiologica dell’aspergillosi polmonare è variabile: le lesioni possono apparire in incremento volumetrico alle successive indagini TC anche se l’andamento clinico si dimostra favorevole. La fase di neutropenia rappresenta un momento cruciale nell’evoluzione clinica delle infezioni polmonari da Aspergillus106. Spesso clinicamente si osserva che la risalita dei granulociti neutrofili si associa ad un deciso miglioramento. Nella fase di recupero si possono verificare però complicanze tardive anche gravi, in particolare
formazione di fistole broncopleuriche e broncovasali. Più raramente nel paziente oncologico, l’Aspergillus può causare altri tipi di infezioni dell’albero respiratorio: interessamento peribronchiale, tracheite pseudomembranosa ed una forma cronica, definita aspergillosi cronica necrotizzante105. • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
Figura 0-3 TC: aspergillosi polmonare invasiva, evoluzione radiologica di halo sign in air-crescent sign 108
• Aspergillosi invasiva rinosinusale
La colonizzazione delle alte vie aeree da parte del microorganismo è un importante fattore di rischio per i pazienti neutropenici sottoposti a
sinusiti dovute ad altri patogeni. I segni e i sintomi suggestivi di infezione da Aspergillus includono lesioni erosive del setto nasale, trombosi del seno cavernoso, dolore ai movimenti oculari, plegia dei muscoli extraoculari, diploplia e tumefazione periorbitale. Nel sospetto di coinvogimento sinusale, una TC dei seni paranasali può essere effettuata98 in modo da valutare l’eventuale estensione attraverso l’osso (v. Figura 4). Il drenaggio del materiale infettivo dai siti di infezione, data la capacità del micete di produrre pigmenti colorati, può mettere in evidenza materiale di colore nero o verde frammisto a sangue 98,109. • • • • • • • • • •
Figura 0-4 TC: aspergillosi rinosinusale 108
• Aspergillosi del SNC
L’aspergillosi cerebrale è generalmente secondaria ad una disseminazione ematogena a partenza polmonare o ad una estensione per contiguità dei seni paranasali. Si osserva in circa il 10-15% delle aspergillosi invasive. Le manifestazioni cerebrali includono: micro e macro ascessi, più raramente forme di meningite, con diagnosi difficoltosa (scarsa positività dell’esame colturale del liquor) e elevata mortalità98.
• Aspergillosi cutanea invasiva
Può essere primaria o secondaria. La prima è dovuta soprattutto ad infezione del CVC che facilita la localizzazione di Aspergillus a livello del punto di inserzione del catetere. La forma secondaria cutanea invece è correlata alla disseminazione dell’infezione con lesioni caratterizzate da un infiltrato cutaneo eritematoso che rapidamente evolve in una lesione ulcerativa ricoperta da un’escara nerastra. In alcuni casi si può presentare come nodulo sottocutaneo dolente e modicamente eritematoso non ulcerato98,110.
• Osteomielite e Artrite
Le osteomieliti da Aspergillus rappresentano meno del 2% delle localizzazioni. Più frequente nei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica, la localizzazione osteo-articolare è dovuta all’inoculazione diretta post traumatica, per diffusione dai tessuti contigui o per disseminazione ematogena. Le sedi più coinvolte sono: ossa facciali, vertebre e ossa lunghe111.
3.4.3. Fusarium
Il Fusarium è un patogeno delle piante comunemente presente nel terreno, è responsabile delle più devastanti malattie dei vegetali spontanei e coltivati. Molte specie si distinguono per la loro patogenicità per l’uomo e l’animale. Spesso si ritrovano come contaminanti di derrate alimentari e possono diffondere nell’ambiente attraverso il suolo, l’aria, l’acqua e il materiale vegetale contaminato. Nonostante l'ampia distribuzione ambientale di Fusarium spp in tutto il mondo, sembra vi sia una variabilità nella distribuzione geografica dei casi di fusariosi descritti in letteratura. Fusarium è stato riconosciuto come agente eziologico di infezioni superficiali, di infezioni localmente invasive interessanti un solo organo o un solo distretto anatomico ed infezioni disseminate interessanti per via ematica più organi ed apparati112,113.
Fenotipi clinici
• Infezioni superficiali
Le infezioni superficiali, non invasive, sono rappresentate da onico- micosi, cheratiti e manifestazioni cutanee che si verificano in soggetti immunocompetenti che presentano particolari fattori di rischio (portatori di lenti a contatto, pazienti sottoposti a chirurgia oculare, ustionati, tossicodipendenti, soggetti portatori di cateteri arteriosi o peritoneali e emodializzati)112,114.
• Infezioni profonde localizzate
Le infezioni localizzate clinicamente possono presentarsi con polmoniti, sinusiti, endo-oftalmiti, artriti settiche, osteomieliti, tromboflebiti e riguardano ospiti meno gravemente compromessi (es. diabetici, neutropenia cronica in pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica). 112. Nei pazienti ematologici la localizzazione più frequente è quella polmonare caratterizzata da quadri clinici simili all’aspergillosi: l’interessamento polmonare radiologico mostra alla TC reperti non specifici con infiltrati bilaterali, lesioni nodulari, in assenza del segno dell’alone 115 (v. Figura 5). Altra localizzazione è quella rino-sinusale. • • • • • • • • • • • •
• Infezioni disseminate
Le forme disseminate colpiscono pazienti gravemente immunodepressi, soggetti affetti da emopatie maligne, sottoposti a TCSE e grandi ustionati e si caratterizzano per una particolare gravità113. La presentazione clinica è caratterizzata da una sindrome settica con febbre elevata, con emergenza di lesioni cutanee ad evoluzione rapidamente necrotico-emorragica. Le manifestazioni cutanee si presentano di solito come lesioni multiple, eritematose, papulari o nodulari, dolenti, spesso con necrosi centrale (v. Figura 6). Le lesioni a bersaglio sono presenti in circa il 10% dei pazienti, mentre più rare sono quelle bollose. In 1/3 dei casi le lesioni si presentano in differenti stati di evoluzione associate a mialgie diffuse116. La malattia disseminata costituisce la forma clinica più frequente e il pattern tipico di presentazione è caratterizzato da combinazione di lesioni cutanee ed emocolture positive, con o senza interessamento degli altri siti quali il polmone, i seni paranasali e altri organi, ed è la tipica presentazione dei pazienti con neutropenia severa e prolungata (> 10 giorni). Il quadro clinico con interessamento cutaneo è spesso quello che consente di fare diagnosi, attraverso la biopsia e il riscontro di fungemia112,116. La fusariosi disseminata è gravata da una prognosi infausta, strettamente correlata alla normalizzazione del numero dei granulociti periferici.
Figura 0-6 Fusariosi disseminata: piccole lesioni maculari, lesioni papulari, lesioni a bersaglio (necrosi centrale circondata da un'area di cute normale con una linea eritematosa periferica) 112
3.4.4. Criptococcus
La criptococcosi è un’infezione fungina invasiva causata da funghi del complesso Criptococcus, lieviti rotondeggianti capsulati distinti in due specie (C. Neoformans e C. Gattii) e classificati in quattro sierotipi. Si tratta di funghi ubiquitari nel mondo. Causano infezione clinicamente significativa nei pazienti immunocompromessi, in particolare nelle seguenti condizioni (in ordine di frequenza): AIDS, trattamento prolungato con corticosteroidi, trapianto, neoplasie maligne. In particolare costituisce la quarta causa di infezione opportunistica nei pazienti con AIDS e si stima una prevalenza di meningite criptococcica nei soggetti con AIDS in Africa sub-sahariana del 15-30 %117,118.
C. Neoformans causa infezione attraverso il tratto respiratorio per poi diffondersi al resto dell’organismo per via ematogena. Il microrganismo presenta particolare propensione a localizzarsi nel sistema nervoso centrale ma è possibile anche un coinvolgimento di altre sedi, al di fuori del SNC.
Fenotipi clinici
• Meningoencefalite
La meningoencefalite criptococcica è la più frequente manifestazione di infezione da Criptococcus. Il microrganismo si diffonde per via ematogena localizzandosi preferenzialmente a livello del SNC, presentando un particolare tropismo per il sistema nervoso, le cui basi non sono ancora ben chiare La presentazione clinica, nei pazienti HIV- negativi, è variabile, ma si manifesta più frequentemente come una meningoencefalite subacuta, con febbre (presente nel 50% dei casi), cefalea, letargia, alterazioni della personalità e perdita di memoria. La diagnosi deve essere sospettata in ogni paziente immunocompromesso che presenti febbre, cefalea o altri segni e sintomi compatibili con coinvolgimento del SNC e richiede una puntura lombare con coltura su liquor che consente nella gran parte dei casi di giungere a una diagnosi di certezza. La ricerca dell’Antigene di Criptococcus può essere un importante aiuto alla diagnosi in quanto consente l’identificazione del germe prima che i risultati della coltura siano disponibili. Il test immunoenzimatico su liquor è dotato di una elevata sensibilità (93- 100%) e specificità (93-98%)119 ed è infatti stato aggiunto nella definizione di MFI EORTC-MSG (v. Cap. 3.2). Il test presenta invece una sensibilità minore nella ricerca su siero nei pazienti HIV-negativi. Altro aiuto alla diagnosi deriva dagli esami radiologici, in particolare la RM encefalica risulta più efficace della TC nell’individuare le lesioni del SNC causate da Criptococcus120. • Infezione polmonare L’infezione da Criptococcus si verifica tramite l’inalazione delle spore. In seguito il microrganismo causa una polmonite focale che spesso è asintomatica nei pazienti immunocompetenti. Nei pazienti immunocompromessi la maggior parte delle criptococcosi polmonari si sviluppa per riattivazione di un’infezione latente ma è possibile anche un’infezione primaria. L’infezione è più frequentemente sintomatica, in particolare nei pazienti HIV-positivi dove si presenta in modo più acuto e severo. Le manifestazioni cliniche includono febbre, dolore toracico,
particolare la ricerca dell’Antigene di Criptococcus nel siero risulta efficace per valutare la presenza di infezione disseminata nei pazienti con infezione polmonare. Allo stesso tempo è importante effettuare la ricerca dell’Ag e la coltura sul liquor ed effettuare un esame istologico e colturale su prelievo bioptico polmonare. Per indagare approfonditamente l’interessamento polmonare ci si avvale di esami radiologici come la TC del torace. Il reperto più comune è quello di noduli solitari o multipli, non calcificati, spesso a livello subpleurico (v. Figura 7) 121. • • • • • • • • • • •
Figura 0-7 TC: criptococcosi polmonare (noduli subpleurici) 121
• Altre manifestazioni
In caso di infezione disseminata si possono presentare manifestazioni in sedi diverse da quella meningea e polmonare, in particolare lesioni cutanee (presenti nel 15% dei casi di infezione disseminata), lesioni epatiche, oculari e osteo-articolari 121.
3.5. Fattori di rischio
La maggior suscettibilità alle infezioni opportunistiche, in particolare alle infezioni fungine invasive, nei pazienti sottoposti a TCSE, è correlata ad una serie di alterazioni del sistema immunitario determinate dalla malattia di base e dalle terapie a cui tali pazienti vanno incontro122.
Negli anni sono stati studiati i fattori di rischio per MFI nel paziente sottoposto a TCSE. L’individuazione di tali fattori risulta fondamentale per individuare i pazienti a rischio più alto, in modo da intraprendere strategie preventive adeguate123. 3.5.1. TCSE allogenico Per quanto riguarda il TCSE allogenico, esistono due periodi di elevato rischio per lo sviluppo di MFI63,79,124 [v. Figura 4 Capitolo 2]:
- Periodo di neutropenia precedente l’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche (“preengraftment phase”)
- Periodo successivo all’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche (“post-engrafment phase”) soprattutto nei pazienti che sviluppano GVHD (Graft-Versus-Host-Disease) e richiedono una terapia immunosoppressiva
Prima dell’attecchimento, la maggior parte delle infezioni sono determinate da Candida spp mentre il rischio di infezioni da Aspergillus spp è basso.
Fattori di rischio per Candidiasi invasiva sono, in questo periodo, la neutropenia, la mucosite severa e l’uso del CVC30. Per l’Aspergillosi invece i fattori di rischio, in questa fase, comprendono il regime chemioterapico utilizzato, il sovraccarico di ferro (da emotrasfusioni multiple), una storia di aspergillosi invasiva, il mancato o ritardato attecchimento delle cellule emopoietiche19,125.
Inoltre la malattia di base sembra condizionare il rischio: in particolare i pazienti con Leucemia Mieloide avanzata o refrattaria risultano a