Le infezioni fungine invasive rappresentano una complicanza importante nei pazienti immunocompromessi. Nei pazienti con patologie ematologiche maligne il rischio risulta elevato. Tale rischio è correlato alle chemioterapie citostatiche invasive a cui sono sottoposti tali pazienti e alla conseguente profonda e prolungata neutropenia e alterazione della barriera mucosa intestinale. Inoltre l’uso prolungato di antibiotici nella profilassi e nella terapia delle infezioni batteriche sembra aumentare ulteriormente il rischio di sviluppare infezioni fungine54. Le infezioni fungine nei pazienti oncoematologici hanno presentato un aumento di incidenza negli ultimi 50 anni, come rilevato anche da studi autoptici55,56.
In particolare popolazioni ad alto rischio sono rappresentate dai pazienti affetti da Leucemia Mieloide Acuta [LMA]57,58 e da Leucemia Linfoblastica Acuta ad alto rischio [LLA HR]58, dai pazienti con recidiva di malattia e dai pazienti sottoposti a TCSE59.
Nella popolazione pediatrica, nonostante si siano registrati importanti progressi nella prevenzione delle infezioni fungine, esiste un numero relativamente elevato di pazienti immunocompromessi ad alto rischio, per cui le infezioni fungine invasive costituiscono un’importante causa di morbilità e mortalità60.
Per quanto riguarda la MFI certa o probabile, uno studio multicentrico retrospettivo del 2017 su pazienti pediatrici ad alto rischio trattati per leucemie acute e linfomi o andati incontro a TCSE, ha riscontrato un’incidenza cumulativa annuale del 2.5% dopo chemioterapia front- line, del 9.4% dopo ricaduta e del 5.3% dopo TCSE59.
Sia i lieviti che i funghi filamentosi possono causare infezioni fungine invasive nei pazienti sottoposti a TCSE. Candida spp e Aspergillus spp sono responsabili della maggior parte dei casi36.
L’epidemiologia delle infezioni fungine invasive è cambiata negli ultimi anni, così come emergono nuove specie fungine come agenti patogeni,
rendendo difficile l’approccio diagnostico e terapeutico a questo tipo di infezioni58,61-65.
Di seguito sono riportati i principali cambiamenti epidemiologici registrati negli anni riguardo alla MFI:
• Prima dell’utilizzo routinario della profilassi antifungina, le infezioni da Candida erano le più frequenti, con un’incidenza del 16- 18%66,67, seguite dalle infezioni da Aspergillus. Più recentemente
Aspergillus ha superato Candida come causa di infezioni invasive nei pazienti sottoposti a TCSE, come conseguenza dell’impiego di farmaci antifungini efficaci contro Candida (in particolare Fluconazolo) negli schemi di profilassi antifungina impiegati 36 68
Candida rappresenta l’agente patogeno più frequente tra i lieviti nei
pazienti sottoposti a TCSE36. In particolare i pazienti risultano a rischio particolarmente elevato di infezioni da Candida durante il periodo post- trapianto precedente l’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche (“pre-engrafement”) (v. Figura 4 Capitolo 2). Si è osservato inoltre un cambiamento epidemiologico nelle specie responsabili. Infatti C. Albicans ha rappresentato per molti anni la specie più comunemente causa di infezioni superficiali e profonde. Negli anni ’70 è stata osservata una elevata incidenza di infezioni da C. Tropicalis69. In uno studio del 1995 su più di 1500 pazienti oncoematologici affetti da candidiasi sistemica C. Albicans è risultata responsabile del 54% dei casi totali, C. Tropicalis del 25%, C. Glabrata dell’8%, C. Parapsilosis del 7% e C. Krusei del 4%, mentre altre specie erano state riscontrate con percentuali molto basse70. Negli ultimi anni, si è registrato un aumento di specie come C. Parapsilosis, C. Krusei e C. Glabrata71,72, che risultano più frequenti nei pazienti sottoposti a profilassi con fluconazolo 73, la cui azione è eccellente nei confronti di C.
Albicans ma inefficace contro altre specie, in particolare C. Krusei e C. Glabrata74.
Per quanto riguarda C. Parapsilosis, è sempre più frequentemente isolata nei pazienti onco-ematologici, con una frequenza variabile, maggiore nei neonati e nei bambini sottoposti a nutrizione parenterale
e portatori di CVC, verso i quali C. Parapsilosis presenta notevole affinità73,75.
• Per quanto riguarda Aspergillus, esso rappresenta il più comune patogeno tra i funghi filamentosi nei pazienti sottoposti a TCSE, risultando più frequente nel periodo successivo l’attecchimento (“post- engraftment”) e nei pazienti con GVHD severa (v. Figura 4 Capitolo 2). La frequenza nei pazienti leucemici varia tra il 10 e il 30% nelle varie casistiche76. Nei pazienti sottoposti a TCSE allogenico l’incidenza di Aspergillosi Invasiva varia tra il 4 e il 24%, con la maggior parte degli studi che riportano incidenze tra l’8 e il 15%. Molto minore è invece l’incidenza nei pazienti sottoposti a TCSE autologo (1-2%)63,77-80.
Si possono inoltre osservare variazioni di incidenza nei diversi periodi dell’anno. Aspergillus è un comune contaminante dei materiali biologici ed è largamente presente nell’ambiente. L’infezione si trasmette attraverso l’inalazione delle spore del fungo81 e il numero delle spore nell’aria varia in relazione alle stagioni, alla presenza di lavori di costruzione o restauro all’interno o nelle vicinanze dell’ospedale, all’uso di condizionatori82. L’impiego dei filtri HEPA [High Efficency Particulate
Airflow] in camere a pressione positiva e con flusso d’aria laminare [LAF – Laminar Air Flow] riduce il rischio di contrarre un’infezione da Aspergillus 83,84. Per quanto riguarda le specie di Aspergillus responsabili, si è assistito, come per Candida, a un cambiamento nel corso degli anni. Infatti A. Fumigatus costituiva in passato il patogeno nettamente più frequente in più del 90% dei casi. Oggi esso resta l’agente patogeno più frequente, ma è stata osservata una riduzione di incidenza al 67% dei casi. Le altre specie più frequenti risultano A. Flavus (13%), A. Niger (9%) e A. Terreus (7%)78.
• Infezioni fungine possono essere causate dagli Zigomiceti, nei pazienti riceventi TCSE 54,85. Questi microrganismi risultano però rari nella maggior parte dei centri, con un’incidenza di zigomicosi variabile tra lo 0.08% e lo 0.69%86.
• Casi di infezioni da Fusarium spp e Scaedosporium spp sono riportati nei pazienti sottoposti a TCSE 54.
• La riattivazione di micosi endemiche (histoplasmosi, blastomicosi, coccidiomicosi) è rarissima nei soggetti riceventi TCSE. I funghi responsabili devono essere considerati nei pazienti con immunosoppressione severa e prolungata che hanno vissuto o compiuto viaggi in aree endemiche54.
• Altri funghi, in precedenza ritenuti contaminanti innocui, sono stati recentemente identificati come causa di gravi infezioni nei pazienti neoplastici immunocompromessi. Tra questi Curvularia, Bipolaris, Alternaria, Scopularopsis, Pseudallescheria Boydii, Malassettia, Trichosporon Beigelii e Blastoschizomyces Capitatus 65,87,88.
3.4. Agenti Patogeni
Vengono trattate ora nel dettaglio le infezioni da Candida, Aspergillus, Fusarium e Criptococcus.
3.4.1. Candida
La candidosi (o candidiasi o moniliasi) è un'infezione da funghi del genere Candida, di cui Candida Albicans rappresenta la specie più comune. Questi lieviti appartengono alla normale flora saprofita delle mucose, della cute, della vagina e del tratto gastro-intestinale89. In particolari condizioni, possono essere responsabili di infezioni che vanno da infezioni superficiali, a carico delle mucose (candidosi orali, mughetto, vaginiti) a infezioni invasive sistemiche nei pazienti immunodepressi73,90. In alcune circostanze il tratto GI può risultare colonizzato, senza evidenza di malattia (es. in seguito a terapie antibiotiche che alterano la microflora intestinale). Esso frequentemente rappresenta il sito di ingresso dell’infezione sistemica. Il genere è costituito da un eterogeneo gruppo di organismi e più di 17 specie di candida sono responsabili di infezioni nell’uomo; più del 90% dell’infezioni invasive sono causate da C. Albicans, C. Glabrata, C. Parapsilosis, C. Tropicalis e C. Krusei 89. Fenotipi clinici • Infezioni muco-cutanee La colonizzazione della cute e delle mucose gastrointestinali espone il soggetto immunodepresso a un elevato rischio di invasione. L’organo GI più colpito è l’esofago. Le esofagiti si manifestano con disfagia, dolore epigastrico, nausea, vomito e sanguinamento GI, indistinguibili dalle esofagiti di diversa eziologia. Lo stomaco è il secondo organo del tratto GI più frequentemente coinvolto, seguito dall’intestino tenue e dal colon. All’EGDS (esofagoastrodueodenoscopia) si possono evidenziare placche biancastre, noduli, ulcere uniche o multiple erosioni e la