Correlazioni Task CANTAB e Task Emoticom

L’analisi del Task FEERT ha evidenziato una correlazione negativa tra il numero di errori nel Task CANTAB IED e la percentuale di risposte corrette totali (r -.31 p .005) e per le espressioni felici (r -.36 p .005). La percentuale delle risposte corrette per felicità e tristezza si associa inoltre a tempi di latenza medi minori nel Task RVP (r -.32 p .005). La maggiore accuratezza nell’identificazione del target (RVP A’) correla direttamente con la percentuale di risposte corrette totali (r .38 p .005), espressioni felici (r .36 p .001) ed espressioni tristi (r .31 p .005). Una correlazione positiva emerge sia tra la percentuale delle risposte corrette totali che delle singole emozioni, con la percentuale di risposte corrette totali al task DMS, mentre per quanto riguarda le risposte ritardate questo risulta vero per tutte le emozioni eccetto che per la rabbia (vedi tabella).

72 L’analisi delle correlazioni nel Task TOM ha evidenziato che la preferenza per la scelta delle facce si associa ad una maggiore percentuale di errori totali (r -.28 p .005) e di errori nelle risposte ritardate (r -.28 p .005) delTask CANBTAB DMS.

Tabella 10. Correlazioni FEERT EYES e DMS

L’analisi delle correlazioni nel Task MJ ha evidenziato che livelli maggiormente elevati di “Senso di Colpa” nel ruolo di Agente si associano a performance migliori nell’identificazione del Target (RVP A’: r .30 p .005), mentre in condizione di danno intenzionale correlano con minori tempi medi di latenza nel Task RVP (r -.32 p .005) e con la mediana dei tempi di latenza (r -.34 p<.005). L'analisi delle correlazioni relative al Task EMOTICOM Face Affective Go-No-Go ha evidenziato una correlazione positiva tra la percentuale di risposte corrette ritardate del Task DMS CANTAB con la percentuale di risposte HIT (r.33 p .005) e delle risposte CR (r.38 p .001), specularmente ad una correlazione negativa con la percentuale di risposte di tipo FA (r -.38 p .001) e MISS (r-.33 p .005); ed ancora una correlazione negativa con la misura del totale di risposte corrette (HIT+CR r- .49 p .001) ed una correlazione positiva con la misura del totale di risposte errate (FA+MISS r .49 p .005). Si osserva inoltre una correlazione tra RVP A’ e la percentuale di risposte CR (r .38 p .001), FA (r - .38 p .001), HIT (r .33 p .005), MISS (r -.33 p .005), CR+HIT (r .49 p .001), e FA+MISS (r -.49 p .001). La percentuale di risposte corrette correla negativamente con la media della latenza (r -.33 p .005) e la mediana della latenza (r -.29 p .005), mentre la percentuale delle risposte errate correla positivamente con le stesse misure. La tabella seguente mostra in maniera analitica le correlazioni più significative tra variabili dei Task CANTAB e la percentuale di risposte suddivise per tipo di stimolo target-distrattore.

FEERT EYES Risposte Corrette Totali DMS %

Risposte Corrette Ritardate DMS %

Risposte corrette Totali % r .37 p .001 r .35 p .001

Felicità % r .29 p .005 r .26 p .005 Tristezza % r .36 p .005 r .33 p .005 Rabbia % r .27 p .005 Paura % r .33 p .005 r .35 p .001 FAGNG DMS% Totali DMS% Simultanee DMS% Ritardate RVP A' FA RVP Media Latenza RVP Mediana Latenza % HIT F-T r -.27 p .005 % HIT T-F r +.33 p .005 r +.35 p .001 r-.28 p .005 r-.29 p .005 % CR N-T % CR N-F r +.41 p .001 r +.40 p .001 % CR F-T r+ .39 p .001 r +.43 p .001 r -.41 p .001 % CR T-N r +.44 p .001 r -.29 p .005 % CR T-F r -.37 p .001 % FA N-F r -.41 p .001 r -.40 p .001 % FA F-T r -.39 p .001 r -.43 p .001 r +.41 p .001 % FA N-T r -.33 p .005 % FA T-N r +.44 p .001 r +.29 p .005 % FA T-F r +.37p .001 % MISS N-F % MISS F-T r -.27 p .005 % MISS T-F r- .33 p .005 r-.35 p .001 r +.28 p .005 r +.29 p .005

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5. DISCUSSIONE

I disturbi del comportamento (disturbo della condotta e disturbo oppositivo provocatorio) sono una categoria clinicamente eterogenea in cui si riconoscono comuni basi genetiche, fattori di rischio ambientali, alterazioni di network neurali e compromissioni neuropsicologiche che sono state ampiamente studiate. L’aggressività è una caratteristica fondamentale di questi disturbi, tuttavia la comprensione dei meccanismi neurobiologici alla base dei comportamenti aggressivi risulta ancora limitata e sono necessari ulteriori studi per meglio definire i diversi tipi di aggressività.

L’ipotesi alla base del progetto MATRICS è che diversi fenotipi di aggressività siano determinati da alterazioni nel meccanismo di arousal (ipo o iperarousal) che a loro volta causano una disregolazione in tre funzioni cognitive di base: la regolazione dei meccanismi di controllo dell’aggressività, l’attribuzione di un valore emotivo agli altri, l’empatia e il ragionamento morale. Una maggiore comprensione di questi aspetti consentirebbe di identificare nuovi potenziali target per il trattamento farmacologico e non-farmacologico di tali disturbi.

Lo scopo del WP6-MATRICS, è per l’appunto quello di identificare i correlati neuropsicologici, endocrinologici (asse ipotalamo-ipofisario) e neuroautonomici, alla base dei diversi fenotipi clinici dell’aggressività. Inoltre lo studio si propone di indagare modificazioni di specifiche funzioni neuropsicologiche in risposta all’assunzione acuta (singola dose) dei principali farmaci comunemente utilizzati in clinica per il trattamento dei disturbi del comportamento.

La valutazione neuropsicologica è stata effettuata utilizzando due batterie neuropsicologiche innovative: la batteria CANTAB e la batteria EMOTICOM.

La batteria CANTAB è uno strumento originariamente ideato dall’università di Cambridge, ampiamente validato, preciso, affidabile e altamente sensibile in grado di fornire misure oggettive di una ampia gamma di funzioni cognitive correlate ai network neuronali.

La batteria EMOTICOM è uno strumento ancor più recente, ideato dal gruppo di Amy Bland dell’università di Cambridge, si tratta di una batteria standardizzata che comprende task già esistenti, task adattati, task innovativi che consentono di indagare in maniera completa ed esaustiva i principali aspetti del funzionamento neuropsicologico emotivo (processamento emotivo, impulsività, ragionamento sociale, motivazione) in una vasta gamma di disturbi neuropsichiatrici. Lo scopo della presente trattazione è di illustrare alcuni dei risultati preliminari dello studio caso controllo del WP6-MATRICS. Abbiamo analizzato alcune specifiche funzioni neuropsicologiche tra cui funzioni esecutive “fredde” (attenzione sostenuta, set-shifting, memoria di lavoro, analisi visiva, inibizione di una risposta preponderante) e funzioni neuropsicologiche come il riconoscimento di emozioni facciali e l’empatia.

Una prima, fondamentale considerazione nell’interpretazione dei risultati dello studio, riguarda l’elevatissima comorbidità riscontrata nella nostra popolazione clinica con il Disturbo da Deficit d’Attenzione ed Iperattività.

A questo proposito è necessario sottolineare che i pazienti sono stati reclutati presso due centri che si occupano di una grande varietà di disturbi psichiatrici dell’età evolutiva ed in particolare di disturbi del comportamento, ma non si tratta di centri specifici per ADHD.

La comorbidità del nostro campione appare pressoché in linea con quanto osservato nella popolazione clinica di pazienti con CD/ODD, in cui i tassi di comorbidità si collocano tra il 50% e l’80%.

Due ipotesi sono state proposte per spiegare questa elevata comorbidità nella popolazione clinica: il modello correlated risk factors e il modello developmental precursor (Rhee, Willcutt, Hartman, Pennington, & DeFries, 2008). Il primo modello suggerisce la presenza di comuni fattori di rischio sia di tipo genetico (Eaves et al., 2000; Tuvblad, Zheng, Raine, & Baker, 2009) che ambientale (Burt, Krueger, McGue, & Iacono, 2001). Il secondo modello invece suppone che i sintomi dell’ADHD predispongano allo sviluppo dell’ODD. Questo sarebbe sostenuto da un lato dal fatto che i sintomi ADHD determinano un elevato stress sul sistema familiare, alterandone il funzionamento e favorendo un parenting negativo (Barkley, 2006; Beauchaine, Hinshaw, & Pang, 2010; Johnston & Mash, 2001), il quale sembra mediare la relazione tra sintomi ADHD e i problemi

74 di condotta (Kaiser, McBurnett, & Pfiffner, 2011). Al contempo i sintomi ADHD potrebbero favorire lo sviluppo di ODD attraverso le influenze dei pari, in particolare un maggiore rifiuto da parte del gruppo dei pari potrebbe contribuire allo sviluppo di sintomi ODD (MillerJohnson, Coie, Maumary-Gremaud, & Bierman, 2002).

Numerosi studi hanno evidenziato che la comorbidità con ADHD conferisce un aumentato rischio per atti di violenza e incarcerazione (Rosler et al., 2004), predice una sintomatologia più severa, una maggiore compromissione funzionale e un peggiore outcome, mediando il rischio per sviluppo di altre condizioni psichiatriche (depressione, uso di sostanze, etc.) (Burke et al., 2002, Hill, 2002). Il profilo cognitivo dei nostri pazienti appare qualitativamente disomogeneo, e sebbene la differenza rispetto ai controlli risulti significativa in tutti gli indici, si osserva una maggiore compromissione relativa negli indici di memoria di lavoro e di velocità di elaborazione, che si collocano ai limiti inferiori della norma. Questo profilo viene frequentemente riscontrato in soggetti con ADHD (Thaler et al, 2013; Calhoun e Mayes, 2005; Fenollar-Cortès et al, 2014) e sembra pertanto riconducibile alla elevata comorbidità riscontrata nella popolazione del gruppo CD/ODD.

Le caratteristiche cliniche del campione, valutate in questa fase di analisi preliminari tramite misure ottenute dai questionari ha evidenziato una elevata percentuale di bambini e adolescenti con tratti calloso-anemozionali (50% considerando ICU-Totale, 57% alla scala di Callosità e 53% alla scala di Anemozionalità).

L’analisi dei profili CBCL ha evidenziato che circa l’83% dei pazienti presenta diversi gradi di disregolazione emotiva (DP nel 41,6 % dei pazienti e DESR in un altro 41,6 %). Il dato emerso alla YSR si discosta per valori leggermente inferiori (DP nel 16% dei pazienti e DESR nel 50%). Il profilo di disregolazione emotiva si riscontra in numerosi disturbi psichiatrici dell’età evolutiva ed in particolare risulta spesso associato all’ADHD. La letteratura è concorde nell’identificare un decorso peggiore per pazienti ADHD che presentano disregolazione emotiva. Questa infatti si associa ad una maggiore compromissione funzionale, ad una maggiore severità e persistenza del disturbo e ad un aumentato rischio di comorbidità con altri disturbi psichiatrici (Pardini e Frick, 2013; Masi et al, 2015a; Masi et al, 2015b).

Altri studi individuano la disregolazione emotiva come un elemento caratteristico e centrale nei soggetti affetti da CD/ODD indipendentemente dalla concomitante presenza di ADHD (Fehlbaum L.V. et al 2018), questi pazienti mostrerebbero inoltre una scarsa consapevolezza delle difficoltà di regolazione emotiva, ciò potrebbe spiegari i valorti liveemtne inferiori di disregolazione emotiva rilevati all’analisi del profilo YSR.

La disregolazione emotiva, mediata dalla componente iperattivo-impulsiva dell’ADHD, sembra quindi essere un terzo fattore che contribuisce allo sviluppo dell’ODD (Barkley, 2015), e potrebbe rappresentare l’anello di congiunzione tra il modello correlated risk factors e il modello developmental precursor.

Per quanto riguarda le performance ai task i risultati preliminari indicano che i soggetti con CD/ODD mostrano una compromissione di alcune funzioni esecutive (EF Executive Functions) come dimostrato dalla performance ai task della batteria CANTAB: DMS per la memoria di lavoro e l’analisi visiva di pattern complessi non verbalizzabili, RVP per l’attenzione sostenuta e la capacità di inibizione.

Questo dato è in linea con la letteratura sia per quanto concerne soggetti con CD/ODD che pazienti con ADHD (McCarthy, J et al 2004; Schoorl et al, 2018) ma necessita di ulteriori chiarimenti in quanto le alterazioni osservate possono essere ricondotte sia al disturbo CD/ODD che alla elevata comorbidità con ADHD.

Esiste un vasto numero di studi a supporto del deficit delle EF in soggetti con ADHD (Willcutt, Erik G. et al.2005). Una metanalisi di 8 studi (Oosterlaan, Logan, & Sergeant, 1998) ha tuttavia evidenziato che i deficit nelle funzioni esecutive, ed in particolare l’inibizione di una risposta preponderante, non sono specifiche dell’ADHD se comparate al CD, ed inoltre questo deficit appare

75 il dato più consistente in letteratura in relazione ai deficit di EF nei disturbi di condotta (Hobson, C., Scott, S., & Rubia, K. 2011).

In uno studio precedente, Pennington and Ozonoff (1996) avevano supposto che il deficit delle funzioni esecutive osservato in pazienti con ADHD/CD abbia un ruolo cruciale nel determinare la severità e la persistenza dei comportamenti antisociali. Studi successivi confermano questa osservazione evidenziando che adolescenti con ADHD in comorbidità con CD/ODD risultano significativamente più compromessi nella capacità di generare strategie e nel monitoraggio di un comportamento automatico rispetto a TDC e adolescenti con solo CD/ODD (Clark et al, 2000). Altri autori hanno evidenziato che sia pazienti con CD/ODD che CD/ODD+ADHD mostrano una compromissione nelle funzioni esecutive come inibizione motoria, attenzione sostenuta e nei tempi di reazione (Hobson, C.W., Scott, S. and Rubia, K., 2011).

I risultati preliminari evidenziano che il nostro campione clinico non mostra una compromissione significativa delle capacità di set-shifting. Questo appare in contrasto con quanto osservato in alcuni studi che hanno esaminato le funzioni esecutive di bambini e adolescenti con ADHD e con ADHD+CD/ODD (Fried & Biederman, 2015; Shahrokhi H, 2017).

Sebbene studi precedenti abbiano identificato un deficit nella flessibilità cognitiva in pazienti con CD/ODD, la letteratura in merito è discordante. Alcuni autori riportano deficit nelle abilità di set- shifting in pazienti con CD che tuttavia non si mantengono controllando per la comorbidità con ADHD (Olvera et al, 2005), altri riportano questa caratteristica come elemento specifico del funzionamento neurocogntivo dei disturbi della condotta ed altri ancora osservano che i pazienti con ADHD non presentano alterazioni significative in questa specifica funzione (Willcutt EG, Sonuga-Barke E Nigg JT, et al. 2008). Hobson e coll. (2011) hanno evidenziato pazienti con CD/ODD non mostrano una compromissione significativa nelle abilità di flessibilità cognitiva ad un semplice task di set-shifting visuo-spaziale.

Appare utile sottolineare quanto suggerito da Shoorl e coll. (2018), relativamente all’importanza di valutare l’effetto dello stress sulle performance dei pazienti con CD/ODD in quanto questi sembrano mostrare ridotte capacità di adattamento e quindi inferiori prestazioni in compiti di attenzione sostenuta, flessibilità cognitiva e inibizione, in condizioni di stress ma non ad una valutazione basale.

Le analisi effettuate finora dimostrano una correlazione con le misure cliniche di ADHD, scarso rispetto delle regole e di aggressività ma non con i tratti calloso-anemozionali, facendo supporre che un deficit nelle funzioni esecutive sia alla base dei problemi comportamentali dei nostri pazienti in assenza di tratti calloso-anemozionali. Tale dato appare in linea con studi precedenti e assume una notevole importanza in relazione alle opzioni terapeutiche in particolare di tipo farmacologico. I risultati preliminari dello studio indicano una compromissione del riconoscimento delle emozioni facciali nel gruppo dei pazienti, ed in particolare nel riconoscimento della felicità, della tristezza e della paura. Questo dato appare coerente con quanto riportato in letteratura (Dawel et al, 2012; Hubble et al, 2015; Dadds et al, 2008; Marsh et al, 2008; Bowen et al, 2014; Sully et al, 2015), con riferimento anche alla preservata capacità di riconoscimento della rabbia (Dawel et al.,2012; Marshand Blair,2007).

Si potrebbe supporre che l’elevata comorbidità con l’ADHD giochi un ruolo cruciale nel determinare questo tipo di compromissione, infatti numerosi studi riportano un deficit di riconoscimento delle emozioni facciali anche in soggetti con ADHD (Pelc K et al, 2006; Singh et al, 1998). Studi più recenti hanno trovato che solo pazienti con ADHD+CD presentano un deficit nel riconoscimento delle emozioni suggerendo che tale compromissione sia specifica dei pazienti con CD/ODD. Le difficoltà maggiori osservate in pazienti con CD/ODD e ADHD sembrano essere legate ad un deficit di fissazione della regione degli occhi, evidenziato da studi di Eye-tracking (Juyste et al.,2014; Sylvers et al.,2011).

Nel nostro campione si osserva un deficit nel riconoscimento delle emozioni basato esclusivamente sulla regione degli occhi, questo dato rispecchia la compromissione osservata nel riconoscimento di emozioni facciali, ma si estende a tutte le emozioni presentate (felicità rabbia paura, tristezza).

76 La compromissione nel riconoscimento delle emozioni facciali potrebbe essere quindi sostenuta dai sintomi ADHD, tuttavia la struttura del test, in relazione alla durata di presentazione dello stimolo (inferiore a <250 msec) e la performance peggiore nel FEERT-EYES, consente di escludere che tale deficit possa essere attribuito primariamente ad un fattore attentivo (deficit nei tempi di fissazione dello stimolo) ed appare quindi primariamente imputabile ad una difficoltà specifica nel riconoscimento emotivo tipico dei pazienti con CD/ODD.

Inoltre questo dato appare particolarmente interessante se si considera che diversi studi hanno evidenziato una maggiore capacità di riconoscimento delle emozioni in pazienti con ADHD se veniva loro richiesto di focalizzarsi sulla regione degli occhi. Questo fenomeno sembra essere legato a ad un compenso della corteccia frontale rispetto ad una deficitaria attivazione dell’amigdala (Blair et al, 2018).

Sharp e coll. hanno trovato una correlazione tra una scarsa performance al Eye Test, un test ampiamente utilizzato che prevede il riconoscimento dell’emozione faciale basato sulla regione degli occhi, e i problemi di condotta negli adolescenti suggerendo così che questo tipo di compenso potrebbe non essere ancora comparso in questa popolazione a causa della incompleta maturazione corticale. Inoltre questo evidenzierebbe ridotte capacità di mentalizzazione (Sharp et al , 2013) in questi pazienti.

Le analisi preliminari hanno evidenziato una correlazione tra la compromissione del riconoscimento delle espressioni tristi e maggiori tratti calloso-anemozionali (punteggi più alti al questionario ICU) , tale dato appare in linea con numerosi studi che evidenziano che una ridotta risposta a stimoli di malessere (tristezza, paura) degli altri sono associati a ridotto senso di colpa, ridotta empatia e aumentati livelli di aggressività strumentale.

Ulteriori analisi sono necessarie al fine di chiarire e sottotipizzare il deficit nel riconoscimento delle emozioni, in particolare in relazione all’età d’esordio e alla presenza di tratti calloso anemozionali più o meno elevati (Fairchild et al, 2009). Oltre la descrizione della selettività nella compromissione del riconoscimento delle emozioni facciali in questi pazienti, sono necessarie ulteriori analisi che indaghino quale emozione viene selezionata dai soggetti al posto dell’emozione per cui è stato riscontrato il deficit. Ad esempio si potrebbe ipotizzare le emozioni di tristezza e paura, a causa delle alterazioni dell’empatia associate ad un bias di attribuzione ostile, possano essere scambiate per altre emozioni negative quali la rabbia (Airdrie et al, 2018).

Una minore accuratezza nel riconoscimento delle facce tristi correla con punteggi maggiori alla scala callosità-ICU e al totale ICU, questo dato risulta coerente con gli studi che evidenziano maggiori difficoltà nel riconoscimento delle emozioni tristi in pazienti con maggiori tratti calloso- anemozionali (Luna C. Muñoz, 2009)

Si osserva inoltre una correlazione negativa di grado moderato tra a percentuale di risposte corrette per la rabbia con misure cliniche di disattenzione (CPRS), con di problemi di condotta (Nisonger) e l’autoagressività (MOAS). Nel complesso questi dati sembrano suggerire che il deficit nel riconoscimento della rabbia, nei nostri pazienti con CD/ODD, possa essere attribuito ad una maggiore disattenzione e ad una maggiore disregolazione emotiva in quanto l’autoaggressività misurata alla scala MOAS è stata individuata come una affidabile misura di disregolazione emotiva nei pazienti con ODD (Muratori et al, 2016).

L’analisi dei tempi di reazione ha evidenziato una maggiore rapidità del Gruppo CD/ODD esclusivamente per la rabbia e la paura nel riconoscimento delle emozioni facciale ed esclusivamente della tristezza per quanto concerne il riconoscimento delle emozioni basato sulla regione degli occhi. Una maggiore rapidità sembra quindi associate ad una minore accuratezza nel riconoscimento della paura, tuttavia sono necessarie analisi specifiche atte a valutare la presenza di uno speed-accuracy trade-off al fine di chiarire meglio questo dato.

I risultati preliminari del task Moral Judgement, che fa parte della sezione relativa al ragionamento sociale ed all’empatia, hanno evidenziato che i pazienti CD/ODD mostrano minori livelli di senso

77 di colpa e vergogna quando viene richiesto loro di immedesimarsi nel ruolo di agente, sia in una condizione di danno intenzionale che non intenzionale.

Inoltre i pazienti hanno riportato livelli minori di malessere (in un giudizio complessivo sullo scenario) nel ruolo di agente sia nella condizione di danno intenzionale che non intenzionale, e questo dato si associa a maggiori livelli di aggressività verbale e a maggiori tratti calloso- anemozionali (ICU-Totale).

Minori livelli di vergogna nella condizione di agente si associano ad una misura clinica correlata con tratti calloso-anemozionali (ICU-Indifferenza), la correlazione appare più solida nella condizione di danno intenzionale.

L’analisi delle correlazioni non ha evidenziato risultati significativi per il senso di colpa eccetto che per una debole associazione tra maggiori sentimenti di colpa nella condizione di agente e una maggiore competenza sociale (al questionario Nisonger).

I pazienti inoltre, rispetto ai controlli hanno attribuito un minore livello di fastidio alla vittima, sia in condizione di danno intenzionale che non intenzionale. Un minore livello di fastidio risulta associato con la misura di indifferenza dell’ICU, con uno scarso rispetto delle regole e con maggiori difficoltà attentive.

Nel complesso questi dati suggeriscono una ridotta capacità di empatia nei confronti della vittima, ed ridotti sentimenti colpa o vergogna in risposta al danno provocato ad altri, e supporta l’ampio numero di studi che identificano una compromissione dell’empatia in pazienti CD/ODD (Frick and White 2008; Frick et al. 2014).

Sebbene senso di colpa e vergogna siano entrambe considerate emozioni negative ed emozioni morali, queste presentano una differenza sostanziale in quanto il senso di colpa ha a che vedere con la valutazione morale del comportamento mentre la vergogna riguarda la valutazione globale del sé rispetto a standard morali interni (Tracy & Robins, 2006).

E’ noto che l’empatia influenza il comportamento in diversi modi, ad esempio una persona con bassi livelli di empatia per la vittima può mostrare maggiori livelli di aggressività ed un minore altruismo, in questo e molti altri modi l’empatia riveste un ruolo fondamentale nella socializzazione (Batson, 2011; Lozier et al, 2014), questo rispecchia il dato emerso dai nostro risultati in relazione alla blanda correlazione tra maggiori competenze sociali e maggiori livelli di senso di colpa nel ruolo di agente.

Il nostro dato relativo a minori sentimenti negativi associati al ruolo di agente e correlati a maggiori livelli di aggressività e tratti calloso-anemozionali, è coerente con un vasta letteratura che mostra che bambini che riportano maggiori sentimenti positivi in seguito a atti di vittimizzazione non- provocata mostrano livelli maggiormente elevati di aggressività (Malti, 2007), in particolare aggressività proattiva (tipicamente individuata in soggetti con elevati tratti CU) e che adolescenti che riportano maggiori sentimenti positivi dopo atti di aggressione sono maggiormente inclini a