I circuiti neurali e i neurotrasmettitori su cui si basa l'impulsività e l'inibizione comportamentale sono stati esaminati nei modelli animali attraverso compiti neuropsicologici dopo la somministrazione di singole dosi di farmaci (Winstanley, 2011).
Bari e colleghi (2011) hanno manipolato i livelli di serotonina centrale (5-HT) nei ratti somministrando diverse dosi di citalopram. In questo studio, i ratti sono stati addestrati ad un compito d'inibizione della risposta al segnale di arresto (Stop Signal Task, SST). Ai ratti sono state somministrate dosi singole di citalopram, atomoxetina, GBR-12909 (un bloccante selettivo dei trasportatori della dopamina, DAT) e guanfacina. I loro risultati hanno suggerito che l'atomoxetina esercita il suo effetto positivo sul tempo di reazione al segnale di arresto (SSRT) attraverso l'azione sulla ricaptazione della noradrenalina; il blocco DAT specifico del GBR-12909 e il blocco del reuptake della serotonina hanno mostrato solo effetti minori sull'SSRT. I risultati sono coerenti con l'ipotesi che i processi di “stop and go” siano modulati da sistemi monoaminergici distinti. Lo stesso gruppo ha anche dimostrato che l'antagonismo del recettore 5-HT 2c è implicato nella riduzione del comportamento impulsivo. Humby e colleghi (2013) hanno dimostrato che l'attività delle cortecce prelimbiche orbitofrontali e dorsali nei ratti è potenziata dall'infusione di atomoxetina durante il compito del segnale di arresto. Inoltre hanno dimostrato che l'infusione di flupentixol, antagonista
33 D1-D2, e di guanfacina, agonista adrenergico α2A, nelle cortecce prelimbiche dorsali modula rispettivamente la trasmissione dopaminergica e noradrenergica alterando le prestazioni al segnale di arresto.
In uno studio precedente Bari e colleghi (2010) hanno studiato il modo in cui le manipolazioni dei livelli di serotonina centrale (5- HT) nei ratti possono interferire con le prestazioni su un compito probabilistico di apprendimento inverso. Il potenziamento della neurotrasmissione 5-HT ha comportato una diminuzione della sensibilità al feedback negativo e una maggiore sensibilità alla ricompensa, mentre la sua riduzione ha avuto l'effetto opposto.
È stato confermato che i farmaci che inibiscono i trasportatori della noradrenalina (metilfenidato, atomoxetina, desipramina) svolgono un ruolo importante nel sostenere l'attenzione ed inibire la risposta. Seu e Jentsch (2009) hanno confrontato gli effetti del trattamento acuto e ripetuto con metilfenidato (MPH) con quelli di un inibitore non stimolante della norepinefrina, desipramina (DMI), nei ratti durante l'attività di apprendimento inverso. Inoltre hanno comparato gli effetti della somministrazione acuta di questi agenti sulle prestazioni in compiti di apprendimento inverso negli animali trattati ripetutamente con MPH. Il trattamento acuto e ripetuto con DMI ha portato un significativo miglioramnto delle prestazioni.
Studi di microdialisi su modelli animali hanno dimostrato che la somministrazione sistemica acuta di atomoxetina aumenta rapidamente la NA nella corteccia prefrontale ma non la 5-HT e che la somministrazione di citalopram aumenta rapidamente la 5-HT della corteccia prefrontale ma non NA (Bymaster et al., 2002).
Alcuni esperimenti comportamentali sono stati condotti somministrando agli animali dosi acute di antipsicotici. Hou e colleghi (2006) hanno rivelato che nei topi le iniezioni acute di aloperidolo e clozapina compromettono alcune funzioni di memoria e di apprendimento spaziale nel test del labirinto acquatico, mentre l'olanzapina migliora la funzione di apprendimento spaziale e non ha avuto alcun effetto sulle funzioni di memoria.
In un altro esperimento, Wolff e Leander (2003) hanno dimostrato che olanzapina e risperidone hanno migliorato nei topi l'accuratezza su un compito ritardato nel test del labirinto radiale indicando un effetto positivo sulla funzione di memoria di consolidamento, mentre clozapina, ziprasidone e aloperidolo non sono riusciti a modificare lo stesso parametro.
Studi sugli effetti dei farmaci in singola dose sull'uomo.
Come già accennato, a livello di analisi neuropsicologica, è stato riscontrato che i soggetti con CD presentano problematiche legate alle capacità verbali e alle funzioni esecutive che coinvolgono l'attenzione selettiva, la flessibilità cognitiva, la formazione di concetti e le capacità di pianificazione (Blair et al., 2014; Dolan e Lennox, 2013; Fairchild et al., 2019; Johnson et al., 2015; Lynam e Henry, 2000; Teichner e Golden, 2000). Deficit nei processi neurocognitivi dei soggetti con CD includono inoltre l'elaborazione della punizione e della ricompensa.
La compromissione delle funzioni esecutive e i deficit nei meccanismi di ricompensa e punizione sono stati esaminati attraverso specifici compiti neuropsicologici in differenti studi e in diversi disturbi. I compiti neuropsicologici sono risultati utili nel chiarire i possibili processi neurocognitivi alterati, la correlazione con il funzionamento di precise regioni cerebrali e il coinvolgimento di diversi trasmettitori monoaminergici che spiegano i possibili meccanismi di azione dei trattamenti farmacologici.
Studi sui farmaci stimolanti e non-stimolanti
La maggior parte degli studi sui farmaci stimolanti sono stati condotti nella popolazione di soggetti con ADHD.
Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno confrontato gli effetti del metilfenidato (MPH) e del placebo su cinque aspetti del funzionamento cognitivo: memoria esecutiva e non esecutiva, tempo di reazione, variabilità del tempo di reazione e inibizione della risposta nei bambini e adolescenti con ADHD, per testare l'ipotesi che, rispetto al placebo, MPH migliorerebbe significativamente il funzionamento in ciascuno di questi cinque domini (Coghill et al., 2014). In questa recensione sono individuati 36 studi utili per la meta-analisi. La maggior parte degli studi erano studi crossover, in singola dose che studiavano gli effetti acuti dell'MPH. I preparati del MPH a lunga durata d'azione sono stati utilizzati in 3 studi mentre 10 studi non hanno indicato
34 chiaramente quale formulazione è stata utilizzata. Gli schemi di dosaggio del MPH variavano da uno studio all'altro. In generale, i farmaci venivano somministrati al mattino, circa 90 minuti prima della sessione iniziale di test cognitivi. Le dosi individuali di MPH variavano da 18 a 90 mg. I risultati di questa meta-analisi rivelano che il MPH è superiore al placebo in tutti e cinque i domini cognitivi: memoria esecutiva, differenza media standardizzata (SMD) .26, IC al 95%: .39-.13; memoria non esecutiva, SMD .60, IC al 95%: .79-.41; tempo di reazione, SMD .24, IC al 95%: .33- .15; variabilità del tempo di reazione, SMD .62, IC 95%: .90-.34; inibizione della risposta, SMD .41, IC al 95%: .55-.27. Questi dati supportano gli effetti potenzialmente importanti del MPH su vari aspetti della cognizione noti per essere associati all'ADHD e che, dal punto di vista clinico, esiste una dissociazione tra meccanismi cognitivi e sintomi clinici che devono essere considerati per la pianificazione del trattamento.
L'effetto acuto dei farmaci stimolanti sui compiti cognitivi è stato esaminato anche con il modello drift-duffusion (DDM) di Fosco e collaboratori (Fosco et al., 2016) in 29 bambini con ADHD, di età compresa tra 9 e 12 anni, in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con dosi di 0,3 e 0,6 mg / kg di metilfenidato. Il modello drift-diffusion viene utilizzato negli studi di neuropsicologia per comprendere le prestazioni in compiti di scelta binaria, attraverso l'accumulo ed il campionamento delle prove fino al raggiungimento di un criterio; ogni campione fornisce prove di una risposta o dell'altra e sposta quindi il processo di accumulo verso il limite superiore o inferiore che, una volta raggiunto, segnala l'impegno per quella particolare scelta, avviando quindi una risposta. Questo modello decompone una sperimentazione in componenti di risposta ben validati, tra cui il tempo di non decisione (tempo di codifica dello stimolo e di esecuzione della risposta, non correlati al processo decisionale), la separazione dei limiti (compromesso tra precisone e velocità, livello di attenzione della risposta), il tasso di deriva (velocità/efficienza di accumulo delle informazioni) e consente di fare inferenze su quali componenti differiscono in funzione del disturbo e del trattamento. Con questo modello, nell'ambito di un semplice compito di discriminazione a due scelte, Fosco e colleghi hanno trovato che la somminsitrazione in acuto di metilfenidato a lunga durata d'azione (~ 0,3 e 0,6 mg / kg OROS MPH) ha migliorato notevolmente il tasso di deriva e ha aumentato i tempi di non decisione rispetto al placebo. Il metilfenidato ha migliorato significativamente la precisione con una modalità dose-dipendente ed ha ridotto i tempi medi di reazione e la deviazione standard dei tempi di reazione. Non sono state osservate differenze nei parametri dei tempi di reazione tra dosi basse e elevate di MPH. Il metilfenidato sembrava normalizzare completamente il tasso di deriva, in modo tale che i bambini con ADHD in terapia attiva presentassero tassi di deriva comparabili a quelli dei bambini di controllo, suggerendo che il trattamento con stimolanti può esercitare i suoi effetti, almeno in parte, aumentando l'efficienza con cui i bambini accumulano informazioni in una serie di contesti decisionali.
Nei bambini con ADHD appaiono compromesse sia le funzioni esecutive che i processi temporali (Rubia et al., 2009; Noreika et al., 2012), in particolare la discriminazione fine temporale (TD), vale a dire la discriminazione degli intervalli che differiscono nel millisecondo (Noreika et al., 2012; Smith et al., 2002; Rubia et al., 2007). Studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno dimostrato che deficit di TD negli adolescenti con ADHD sono sostenuti da deficit di attivazione fronto-striato-cerebellare: corteccia frontale inferiore destra (IFC), corteccia prefronale dorso- laterale (DLPFC), area motoria supplementare (SMA), corteccia cingolata anteriore (ACC), gangli della base e cervelletto (Rubia et al., 2009; Smith et al., 2008; Hart et al., 2012). Studi di fMRI nei pazienti con ADHD hanno dimostrato che dosi singole di metilfenidato incrementano e normalizzano l'attivazione fronto-striatale durante la cognizione (Rubia et al., 2009; Rubia et al., 2011). Uno studio di fMRI che ha esaminato il ruolo di modulazione del metilfenidato durante il processo TD ha mostrato che una singola dose di MPH ha significativamente incrementato e normalizzato le attivazioni della DLPFC, della corteccia prefrontale ventro-laterale (VLPFC), della ACC e del cervelletto osservate nei pazienti con ADHD (Rubia et al., 2009).
Smith e colleghi (2013), in uno studio incrociato, in doppio-cieco, randomizzato, che includeva venti adolescenti maschi con ADHD, hanno confrontato attraverso analisi fMRI il TD dopo somministrazione in singola dose di metilfenidato, atomoxetina e placebo. Gli effetti della normalizzazione sono stati valutati confrontando l'attivazione cerebrale in ciascuna condizione
35 farmacologica con quella di 20 soggetti di controllo sani della stessa età. Rispetto ai soggetti di controllo, i soggetti con ADHD dopo somministrazione del placebo, mostravano deficit di TD e ridotta attivazione di VLPFC, IFC, SMA e dell'insula. Le differenze di prestazione sono state normalizzate dal metilfenidato. Entrambi i farmaci, ATX e MPH, tuttavia, hanno significativamente migliorato l'attivazione della VLPFC/insula destra e normalizzato la ridotta attivazione nei soggetti con ADHD. Le differenze di attivazione di IFC e SMA rispetto ai controlli, osservate sotto placebo, sono state ridotte sia del metilfenidato che dell'atomoxetina. Questi risultati suggeriscono meccanismi d'azione condivisi su un'area chiave nei processi temporali che è stata dimostrata essere costantemente ipo-attivata nei pazienti con ADHD. Questi effetti condivisi sulle regioni frontali ventro-laterali riflettono probabilmente meccanismi noradrenergici e dopaminergici, dato che nelle regioni frontali, entrambi i farmaci aumentano la concentrazione di norepinefrina (NE) ed in minor misura di dopamina (DA), attraverso l'inibizione della ricaptazione da parte dei trasportatori della NE (NET) (Balcioglu et al., 2009; Berridge et al., 2006; Hannestad et al. 2010; Moron et al., 2002; Yamamoto et al., 1998). Questi effetti di modulazione neurofunzionale nella corteccia VLPFC sono quindi in linea con i meccanismi d'azione catecolinergici relativamente simili di entrambi i farmaci sulle regioni frontali; considerando che l'attivazione cerebrale è più sensibile agli effetti dei farmaci catecolaminergici rispetto a modificazioni del comportamento (Rubia et al., 2009 ; Rubia et al., 2011, Cubillo et al., 2012), gli effetti di up-regulation cerebrale nel trattamento con atomoxetina compaiano prima degli effetti comportamentali (osservati generalmente dopo 6-8 settimane di trattamento). È possibile che il metilfenidato operi all'interno di una più ampia rete di innervazione dopamino-mediata, coinvolgendo la corteccia VLPFC destra nonché lo striato e la SMA, regione cruciale nella discriminazione temporale fine (Wiener et al., 2010), mentre gli effetti dell'atomoxetina sono limitati alla rete neurale delle regioni fronto-corticali, che potrebbero non essere state sufficienti per ottenere benefici in termini di prestazioni.
In un gruppo di adulti sani, una singola dose di atomoxetina ha incrementato l'attivazione della corteccia VLPFC destra e del lobo temporale durante il controllo inibitorio (Chamberlain et al., 2009, Graf et al., 2011). Il confronto degli effetti della somministrazione in singola dose di atomoxetina e metilfenidato durante i compiti di inibizione motoria nei soggetti con ADHD ha confermato che entrambi i farmaci aumentano e normalizzano l'attivazione della corteccia VLPFC sinistra, con effetti specifici del metilfenidato sulla normalizzazione della corteccia VLPFC destra e del cervelletto (Cubillo et al., 2012).
Farr e colleghi (2014) hanno esaminato, attraverso studi di fMRI, gli effetti di una singola dose orale di metilfenidato durante uno stop-signal task in adulti sani rispetto ad un gruppo di controllo che non assumeva il farmaco. Il gruppo che assumeva metilfenidato ha mostrato durante il task attivazioni più elevate nel caudato bilaterale, nella corteccia motoria primaria e nella corteccia parietale inferiore destra, in linea con gli studi che dimostrano che il metilfenidato migliora i processi di elaborazione della salienza promuovendo l'attivazione di specifiche aree cerebrali. Uno studio condotto su individui affetti da gioco d’azzardo patologico ha rivelato che la somministrazione di una singola dose di amfetamina stimolante la dopamina (AMPH) può causare una modulazione nella tendenze al gioco d'azzardo e che la gravità del gioco d'azzardo patologico predice gli effetti soggettivi e motivazionali positivi dell'AMPH, fornendo così prove sperimentali controllate che l'AMPH orale stimola la motivazione al gioco in soggetti predisposti e che l'attivazione neurochimica simile a quella prodotta da uno psicostimolante è una componente importante della dipendenza da gioco (Zack e Poulos, 2004).
Mentre un numero crescente di studi neuro-farmacologici attraverso analisi fRMI sugli effetti del MPH hanno dimostrato un'iperattivazione ed una normalizzazione dell'attività neurale a livello del lobo frontale medio destro ed inferiore dopo somministrazione di MPH (Epstein et al., 2007; Marquand et al., 2012; Vaidya et al., 1998), studi più recenti di fNIRS (spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso) sono stati condotti per valutare la neuromodulazione farmacologica prodotta da MPH. Monden e colleghi (2012), in uno studio randomizzato doppio-cieco, controllato con placebo, hanno trovato che il MPH ha normalizzato le risposte emodinamiche nel giro frontale inferiore
36 (IFG) e medio (MFG) destro durante un'attività d'inibizione motoria (compito go/no-go) in un gruppo di bambini con ADHD, in linea con i risultati di un precedente studio fMRI sui pazienti adulti con ADHD (Morein-Zamir et al., 2014).
Uno studio randomizzato in doppio-cieco, controllato con placebo, ha esaminato i cambiamenti di segnale dell'ossiemoglobina tramite fNIRS in 16 bambini con ADHD (6-14 anni) durante l'esecuzione di task go/no go, prima e un'ora e mezza dopo la somministrazione in acuto di ATX o placebo (Nagashima et al., 2014). Gli autori hanno inoltre monitorato sedici controlli sani abbinati per genere ed età che non assumevano l'ATX. Questo studio ha dimostrato che l'attivazione a livello del giro frontale inferiore e medio destro indotta da ATX era significativamente maggiore dell'attivazione indotta da placebo durante task go/no-go e che l'attivazione a livello delle stesse regioni si normalizzava dopo la somministrazione di ATX. Le evidenze suggeriscono che il MPH abbia un'azione maggiore sul sistema dopaminergico nelle regioni prefrontali e striatali, mentre l'ATX mostri maggiori effetti sul sistema noradrenergico nelle aree prefrontali e il locus coeruleus (Singh-Curry e Husain, 2009). Pertanto, quelli che appaiono come simili schemi di attivazione indotti da ATX e MPH nella corteccia prefrontale possono riflettere diversi substrati neurali. Sono necessarie ulteriori indagini al fine di chiarire l'esatto meccanismo neurofarmacologico alla base della corretta normalizzazione funzionale a livello della corteccia prefrontale da parte di ATX e MPH.
Chamberlain e colleghi (2006), hanno esaminato gli effetti di una singola dose di atomoxetina (inibitore selettivo della ricaptazione della NA, SNRI) e del citalopram (inibitore selettivo della ricaptazione della 5-HT, SSRI), in uno studio clinico parallelo in doppio cieco, controllato con placebo. Ai partecipanti è stato somministrato un task di stop signal ed apprendimento probabilistico. I risultati hanno mostrato che il gruppo trattato con atomoxetina presentava un tempo di reazione più breve nello stop-signal (SSRT; cioè, inibizione della risposta superiore) rispetto al gruppo trattato con citalopram e al gruppo placebo, dimostrando che l'inibizione della risposta era migliorata con l'inibizione del recupero di NA centrale, non influenzata dall'inibizione del recupero di 5-HT centrale. Per quanto riguarda il compito di apprendimento probabilistico, i soggetti trattati con citalopram hanno mostrato scarsi risultati rispetto agli altri due gruppi, indicando che l'apprendimento probabilistico risultava compromesso dall'inibizione della ricaptazione del 5-HT centrale ma non dall'inibizione della ricaptazione della NA centrale. I risultati di questo studio confermano che l'inibizione della risposta e l'apprendimento probabilistico sono funzioni cognitive separabili e modulate in modo differenziato dai sistemi monoaminici a supporto dell'ipotesi che NA e 5-HT svolgano ruoli distinti durante specifiche funzioni cognitive. Hester e colleghi (2012) hanno condotto uno studio randomizzato incrociato, in doppio cieco, controllato con placebo, esaminando l'effetto del metilfenidato, dell'atomoxetina e del citalopram sulla consapevolezza dell'errore nei partecipanti sani. É stato valutato un compito di consapevolezza dell'errore, tramite un paradigma di inibizione della risposta go/no-go, per valutare l'influenza degli agenti monoaminergici sugli errori di prestazione durante l'acquisizione dei dati fMRI. Una singola dose di metilfenidato, ma non atomoxetina o citalopram, ha migliorato significativamente la capacità dei soggetti sani di rilevare consapevolmente errori di prestazione. Questo effetto comportamentale è risultato associato a un rafforzamento delle differenze di attivazione all'errore nella parte dorsale della corteccia cingolata anteriore e nel lobo parietale inferiore, rispetto a quello di non consapevolezza. Altri studi recenti hanno utilizzato un disegno di studio simile per valutare gli effetti di singole dosi di atomoxetina ( Chamberlain et al., 2007; Hester et al., 2012; Ye et al., 2015,), citalopram (Crokett et al., 2010; Hester et al., 2012; Jepma et al., 2010; Ye et al., 2014), mirtazapina (Rawlings et al., 2010), fluoxetina (Chantiluke et al., 2015), su specifiche funzioni neuropsicologiche evidenziando principalmente che la somministrazione acuta in singola dose di un farmaco può migliorare l'attività di specifiche aree cerebrali, suggerendo una base monoaminergica per la comprensione dei disturbio del comportamento
37 Studi sugli antipsicotici
Altri studi hanno esaminato gli effetti acuti dei farmaci antipsicotici sul funzionamento neuropsicologico. In uno studio pubblicato nel 2007, la somministrazione acuta di aloperidolo ha determinato una modulazione delle tendenze al gioco d'azzardo nei giocatori patologici (Zack e Poulos, 2007): in particolare, l’aumento significativo determinato dall’aloperidolo, degli effetti auto-gratificanti del gioco d'azzardo e la sua correlazione positiva con l'aumento della pressione sanguigna indotta dal gioco d'azzardo nei giocatori patologici (unico effetto osservato nei controlli) ha fornito prove sperimentali dirette sul ruolo del substrato D2 nella modulazione del rinforzo al gioco d'azzardo nei giocatori patologici (Zack e Poulos, 2007).
Uno studio più recente ha valutato gli effetti acuti del naltrexone, antagonista del recettore degli oppioidi, e dell'aloperiodolo, antagonista del recettore D2 della dopamina, sulle distorsioni cognitive nel comportamento del gioco d'azzardo patologico nei giocatori d'azzardo ricreativi reclutati per uno studio in gruppi paralleli; nell'ambito dello stesso studio sono state esaminate anche le risposte psicofisiologiche (attività elettrodermica e frequenza cardiaca) (Porchet et al., 2013). La scarsità di effetti dell'aloperidolo sul comportamento del gioco d'azzardo (è stato dimostrato che aumenta le valutazioni di piacevolezza dopo le vittorie e aumenta le valutazioni di spiacevolezza dopo gli esiti non vincenti) è stata spiegata dagli autori come dovuta a una dose non funzionalmente efficace (ipotesi basata sull'assenza di cambiamento nei livelli di prolattina nei soggetti che assumono aloperidolo).
Alcuni autori hanno studiato gli effetti degli antipsicotici sulle funzioni cognitive note per essere compromesse nella schizofrenia (Barrett et al., 2004; Chung et al., 2012; Kim et al., 2013; Bolstad et al., 2015, Murphy et al ., 2016). Con questo scopo, Murphy e colleghi (2016) hanno eseguito uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli utilizzando dosi singole di aripiprazolo e risperidone, in particolare per analizzare i loro effetti sulle prestazioni di soggetti sani su un'attività di memoria di lavoro mentre sono sottoposti a scansione fMRI. I risultati hanno mostrato, in seguito alla somministrazione di aripiprazolo, un incremento dell'attivazione della corteccia DLPFC associato a migliori capacità di discriminazione e tempi di reazione più rapidi rispetto al gruppo placebo; il risperidone ha invece mostrato un minor coinvolgimento della corteccia DLPFC, effetti sulla discriminabilità simili all'aripiprazolo e minor tendenza all'errore rispetto al placebo. Gli autori hanno concluso che l'aripiprazolo ha un'azione specifica sulla corteccia DLPFC da attribuire alla sua proprietà agonista D2 a livello prefrontale mentre gli effetti dannosi del blocco prefrontale D2 da parte del risperidone potrebbero essere stati prevenuti dalla sua azione serotinergica che provoca il rilascio di dopamina prefrontale.
Chung e colleghi (2012) in uno studio randomizzato, parallelo a 5 bracci, controllato con placebo, in doppio cieco hanno valutato in soggetti sani la funzione cognitiva in risposta a dosi singole di diversi antipsicotici (aloperidolo, risperidone, aripiprazolo e amisulpride). I soggetti sono stati sottoposti a una batteria neurocognitiva computerizzata 1 settimana prima (basale) e circa 4 ore