Disegno dello studio

Lo studio è costituito da tre fasi: la fase I consiste in una visita di screening; nella fase II, che costituisce lo studio caso controllo, vengono analizzati e comparati i profili neuropsicologici di bambini e adolescenti con elevati livelli di aggressività e diagnosi di ODD o CD, mentre nella terza fase, che coinvolge esclusivamente il gruppo dei pazienti e non in controlli con sviluppo tipico (typically developing TD), vengono invece studiati gli effetti di una singola somministrazione di farmaci stimolanti e antipsicotici su specifiche funzioni neuropsicologiche considerati rilevanti nell’aggressività.

Nel WP-6 era prevista, durante le visite, anche la misurazione di specifiche variabili autonomiche (frequenza cardiaca, conduttanza cutanea, cortisolo salivare) a riposo e durante la sessione di test), che non è stata inclusa nella descrizione in quanto va oltre lo scopo del nostro studio.

(Fase I). Tutti i soggetti (DC/ DOP e controlli TD) vengono sottoposti ad una valutazione di

screening (Visita -1). Durante questa visita, verrà presentato lo studio al paziente ed ai suoi genitori o tutori legali, che firmeranno e dateranno i documenti del consenso informato. I pazienti saranno sottoposti a valutazioni psichiatriche di screening e saranno verificati tutti i criteri per l’arruolamento.

(Fase II). In questa fase, che si svolge entro quattro settimane dalla Visista-1, i bambini/ adolescenti

DC/ DOP e controlli TD e saranno sottoposti a una valutazione neuropsicologica di base che si articola in tre sessioni suddivise in due giorni consecutivi. La prima sessione sarà somministrata durante il primo dei due giorni e comprende 5 Task con una durata complessiva di circa sessanta minuti. Nella seconda giornata vengono svolte le ultime due sessioni intervallate da una pausa di circa 45 minuti, le due sessioni prevedono l’esecuzione di 8 Task equamente suddivisi, per una durata globale di 50 minuti ciascuna. La pausa tra le due sessioni consentirà al partecipante di rilassarsi e sarà possibile incoraggiarlo a concentrarsi sui task durante la sessione successiva .Inoltre, in generale, al fine di ridurre al minimo l'impatto della fatica durante lo studio, i task della seconda e la terza sessione sono stati somministrati secondo ordini diversi ai diversi partecipanti.

41 Tabella 1. Valutazione Neuropsicologica (Fase 2)

Misure autonomiche

Durante l'esecuzione di tutti i compiti sopra menzionati, i soggetti saranno sottoposti a una misurazione del profilo autonomico attraverso il posizionamento di un orologio in grado di registrare la frequenza cardiaca (FC) e la variabilità della frequenza cardiaca mediante una tecnica di fotopletismografia. La frequenza cardiaca viene registrata per cinque minuti mentre il partecipante è a riposo per fornire la linea di base e quindi continuamente durante l'esecuzione dell'intera batteria neuropsicologica. Lo stesso braccialetto consentirà di registrare l'attività elettro- dermica in termini di conduttanza cutanea (indicata come risposta galvanica della pelle), arousal ed eccitazione.

Ai partecipanti viene chiesto inoltre un campione di attraverso un tampone di cotone da posizionale in bocca per circa 1 minuto per misurare il cortisolo salivare. Verranno raccolti un campione di base e uno di stress prima e dopo la sessione di test; ad esempio, se la sessione di test inizia alle 9:30, i campioni di saliva verranno raccolti nei seguenti punti temporali: 1) alle 9:15 prima della prima sessione; 2) al termine della terza sessione alle 12:00.

Se il partecipante presenta scarsa salivazione, è possibile fornire una gomma da masticare senza zucchero e senza sapore per aiutare la salivazione; in seguito viene chiesto di sciacquarsi la bocca

42 con acqua e quindi attendere circa 1 minuto prima di produrre il campione. Dopo la raccolta, tutti i campioni saranno congelati e conservati a -20 ° C fino al dosaggio. I livelli di cortisolo saranno valutati dal laboratorio centrale dell'Ospedale Universitario di Cagliari.

Parametri vitali, temperatura corporea, altezza e peso

I parametri vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca) vengono registrati prima e dopo 15 minuti dalla fine delle sessioni di test neuropsicologici. La temperatura corporea, l'altezza e il peso vengono registrati come da Programma degli Eventi (Tabella 2).

43 Tabella 2. Disegno dello studio

(Fase III). Parteciperanno a questa fase solo bambini/ adolescenti con DC/ DOP, ma non i controlli TD, i quali verranno arruolati in uno dei due bracci di somministrazione di singola dose di farmaco, cross-over, randomizzati in singolo cieco e controllati con placebo. L'assegnazione ai gruppi di farmaci sarà determinata da una sequenza casuale. Per garantire che i gruppi siano equilibrati tra i siti, la randomizzazione sarà stratificata per età e sesso.

Ogni soggetto riceverà una singola dose di farmaco ogni settimana per tre settimane consecutive a seconda del gruppo di randomizzazione (A o B). I pazienti randomizzati al gruppo A riceveranno una singola dose di farmaco stimolante, una singola dose di farmaco antipsicotico e una singola dose di placebo, ciascuna in una settimana diversa (Visita 1, 2 e 3), nell’ordine stabilito dall’assegnazione al gruppo specifico A1, A2 o A3. Seguendo la stessa procedura, i pazienti randomizzati al gruppo B riceveranno una singola dose di un farmaco non stimolante, una singola dose di farmaco antipsicotico e una singola dose di placebo, ciascuno in una settimana diversa, nell’ordine stabilito dall’assegnazione al gruppo specifico B1, B2 o B3.

La somministrazione dei farmaci a distanza di una settimana, la randomizzazione secondo il modello Latin Square con l’inserimento del placebo consente di limitare i possibili effetti da accumulo e i possibili effetti apprendimento.

I farmaci dello studio che verranno somministrati in singola dose, sulla base del range di peso del paziente saranno: Farmaco A = MPH; Farmaco B = aripiprazolo; Farmaco C = ATX; Farmaco D = risperidone. Tabella 3

opo la somministrazione di una singola dose di uno dei quattro farmaci selezionati (metilfenidato, atomoxetina, risperidone, aripiprazolo) o del placebo, i pazienti saranno sottoposti a un subset dei

44 task eseguiti durante la valutazione di base (solo i task della seconda e terza sessione, per un tempo totale di attività di circa un'ora e quaranta minuti)

Gruppo A: riceverà una singola dose di farmaco stimolante (Farmaco A), una singola dose di farmaco antipsicotico (Farmaco B) e placebo, ciascuno in una settimana diversa, in base alla loro assegnazione al gruppo A1, A2 o A3.

Gruppo B: riceverà una singola dose di farmaco non stimolante (Farmaco C), una singola dose di farmaco antipsicotici (Farmaco D) e placebo, ciascuno in una settimana diversa, in base alla loro assegnazione al gruppo B1, B2 o B3.

Il metilfenidato a rilascio modificato verrà somministrato alla dose di 15 mg o 20 mg di Medikinet in pazienti il cui peso è rispettivamente <50 kg e ≥ 50 kg. Le dosi scelte sono state utilizzate in studi precedenti con metilfenidato in bambini e adolescenti sulla base del RCP attuale per il metilfenidato. L'atomoxetina verrà somministrata alla dose di 25 mg o 40 mg in pazienti il cui peso è rispettivamente <50 kg e ≥ 50 kg. Le dosi scelte sono state utilizzate in studi precedenti con atomoxetina in bambini e adolescenti sulla base del RCP attuale per atomoxetina.

Il risperidone verrà somministrato alla dose di 0,5 mg o 1 mg in pazienti il cui peso è rispettivamente <50 kg e ≥ 50 kg. Le dosi scelte sono state utilizzate in studi precedenti con risperidone in bambini e adolescenti sulla base del RCP attuale per risperidone.

L'aripiprazolo verrà somministrato alla dose di 2,5 mg o 5 mg in pazienti il cui peso è rispettivamente <50 kg e ≥ 50 kg. Le dosi scelte sono state utilizzate in studi precedenti con aripiprazolo in bambini e adolescenti sulla base del RCP attuale per aripiprazolo.

I pazienti riceveranno una singola dose del farmaco, nel sito della sperimentazione, un'ora e mezza prima dell'inizio della prima sessione di test (ad es. 8:00 se la sessione di test inizia alle 9:30). Il tempo di somministrazione è stato stimato come il momento migliore per valutare il cambiamento delle prestazioni sui vari compiti durante la finestra farmacodinamica per questi farmaci.

Tabella 3. Studio sperimentale di somministrazione farmacologica in singola dose, cross-over, randomizzato, in singolo cieco e controllato con placebo.

In ogni sessione di test, i pazienti non saranno a conoscenza del farmaco o della dose ai quali sono stati assegnati o se stanno assumendo farmaco attivo o placebo. Il design a singolo cieco non influenzerà l'esito dello studio poiché la conduzione dei test è automatizzata con script impostati e i parametri misurati sono oggettivamente determinati dal computer.

Durante le visite, i partecipanti saranno anche sottoposti alla valutazione delle misure autonomiche (frequenza cardiaca e conduttanza cutanea attraverso un apposito braccialetto, cortisolo salivare attraverso due prelievi seriati) a riposo e durante la sessione di valutazione.

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3. PAZIENTI E METODI